JP2017510599A - 安定性が改善されたプレガバリンを含有する薬剤学的組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、胃滞留薬物伝達システム（ＧａｓｔｒｏＲｅｔｅｎｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ；ＧＲＤＤＳ）を用いたプレガバリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む徐放型組成物、前記組成物を含む経口用徐放性製剤およびその製造方法に関する。本発明に係る徐放型組成物およびこれを含む製剤は、安定性の劣る構造を有するプレガバリンの外面に糖類またはその誘導体および可塑剤を含むコーティング部を導入することによって、安定性を確保すると同時に、賦形剤との適合性を改善し、放出速度を効果的に制御して服用便宜性を増大させることで投与対象の順応度を高めた胃滞留薬物伝達システムを提供するため、従来プレガバリンの特性のために容易に達成できなかった神経症性痛み、てんかん、繊維筋肉痛など多様な精神障害に対する改善された治療または予防効果を奏することができる。

Description

本発明は、安定性が確保された胃滞留薬物伝達システム（Ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いたプレガバリンとその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物、その製造方法および前記組成物を用いた徐放性経口用製剤に関する。

プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）は（Ｓ）−３−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｅ；（３Ｓ−３−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−Ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）で、分子式はＣ_８Ｈ_１７ＮＯ_２、分子量は１５９．２３で知られた化合物およびその誘導体をいい、化学的構造がγ−アミノ酪酸（ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）と類似しているが、ＧＡＢＡ受容体には結合しない。プレガバリンは、中枢神経系内のシナプス前膜にあるカルシウムチャネルのアルファ−２−デルタサブユニットに選択的に結合し、これによって神経細胞末端のカルシウムイオン流入が減少し、グルタメートとノルアドレナリンを含む様々な興奮性神経伝達物質の分泌が減少することによって、神経細胞の機能を正常水準に回復させることが知られている。したがって、プレガバリンは、神経症性痛み、てんかん、繊維筋肉痛などのような多様な精神障害を治療するのに有用な薬物として開発され、経口用速放性（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ）カプセル剤品（商品名リリカカプセル、ファイザー）として市販されている。

プレガバリンは、主に胃腸管上部で急速に吸収されて１．５時間内に最高血中濃度に達し、投与後２４〜４８時間ぶりに血中濃度が定常状態（ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ）に至る。また、半減期は正常人の場合、約６時間である。したがって、プレガバリンの治療用量の適正水準は１５０〜６００ｍｇ／ｄａｙで１日２回または３回投薬が推奨されており、７５ｍｇから始めて徐々に増量するとよい。現在、プレガバリンは、徐放性（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）剤形でない速放性（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ）剤形としてのみ利用可能な状態である。

しかし、プレガバリンの臨床的な服用方法である１日２回または１日３回の投薬方法は患者にとって大きな不便をもたらし、特に長期間薬物を服用しなければならない患者または多量の薬物を共に服用しなければならない患者の服薬順応度（Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を大きく低下させる。また、プレガバリンは、薬物の反応を見ながら漸進的に薬物投与量を増量することが一般的であるので、患者の服薬順応度の減少に応じて投薬を欠如する場合、投与量で予測される治療効果と全く異なる様相を呈し、ややもすると不必要に投与量が増加し得る点で大きな危険をもたらすことがある。

したがって、胃で長時間滞留可能な胃滞留薬物伝達システム（Ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を適用した徐放性プレガバリン製剤で１日１回投与を達成することによって、高齢患者および多数の薬物治療を受ける患者に対する服薬順応度を改善し、最大血液水準（Ｃ_ｍａｘ）を減少させて望まない用量関連の効果を予防し、最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を増加させて薬物の効能を増加させられると期待される。

しかし、プレガバリンの徐放性剤形を提供するためには、解決すべき多くの課題が存在する。まず、プレガバリンは、胃腸管で均一に吸収されず、一般的な徐放化技術を適用させることが難しい。プレガバリンは、胃腸管上部でＬ−アミノ酸輸送系（Ｌ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）により大多数の薬物が吸収されるが、肝湾曲部（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｌｅｘｕｒｅ）を外れると吸収が難しく、一般的な経口用徐放化技術を利用する場合、プレガバリンの平均吸収時間帯の６時間後に放出された薬物は肝湾曲部を外れて通過してしまうので、臨床的に有効でなくなる。小腸上部に吸収窓を有するプレガバリンの吸収部位の欠点を克服し、持続的な放出を確保するためには、胃滞留薬物伝達システムを用いた製剤の開発が必要である。

胃滞留薬物伝達システムは、浮遊システム（Ｆｌｏａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）、膨張システム（Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）、吸着システム（Ｂｉｏ−ａｄｈｅｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）、沈降システム（Ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ）などの技術が広く知られている。浮遊システムは、気泡発生剤を通して製剤の密度が低くなることにより、胃液内で浮遊する性質を利用して薬物を長時間胃腸内滞留させることができる。膨張システムは、膨潤性ポリマーを用いて製剤を膨潤させて、胃でのサイズ排除により幽門を通過できないようにして薬物を胃腸内に長時間滞留させるシステムである。吸着システムは、粘着性ポリマーを用いて胃壁に薬物を吸着させて、長期間胃腸内部に薬物を滞留させるシステムである。しかし、吸着システムの場合、人ごとの粘液の量、粘稠度および代謝回転の差から一貫性を有しにくく、胃の粘膜に付着した薬物が胃液などの分泌によって予想できない短時間で落ちる問題が発生することもある。沈降システムは、剤形の密度を高めて胃液内で前庭部に位置することによって胃腸内に滞留させるシステムである。しかし、実際に高い比重により胃液の下部に留まらせることは現実的に制約が多い。前記多様なシステムの中で実現可能な技術としては、浮遊システム、膨張システムが適切な技術として適用可能である。

多様な技術の適用において、そのシステムに適した賦形剤の選択は必須であるが、プレガバリンはγ−アミノ酸の一種で、正常な貯蔵条件下でも分子内環化が起きてＰＲＧ−ラクタム（ＰＲＧ−Ｌａｃｔａｍ；Ｓ−（＋）−４−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）を形成することができる。徐放性製剤化においては多様な賦形剤の使用が避けられないので、ある賦形剤がＰＲＧ−ラクタムのような望まない類縁物質の形成を誘発し得るかを予測することは実質的に難しいことである。

現在、プレガバリンの徐放性放出パターンのための多様な特許が存在する。例えば、韓国特許公開第２００８−００５９４２７号は、プレガバリンを胃に留まらせるために、放出制御を目的として使用するポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンとの混合物をマトリックスとし、架橋結合されたポリビニルピロリドンを膨潤剤として食後または就寝前に投与時、最小９ｍｍ以上に膨潤する剤形を提供している。韓国特許公開第２０１１−００４６３６０号は、プレガバリンの胃滞留システムを用いた徐放化製剤であって、ポリエチレンオキシドおよびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いてマトリックスの膨潤性および浮遊性を向上させ、薬物の放出を制御可能な製剤を提供している。韓国特許公開第２０１１−０１２３１７８号は、プレガバリンに膨潤性高分子およびガス発生物質を含む膨潤および浮遊性胃滞留性組成物を提供している。韓国特許公開第２０１３−００２３１２７号は、プレガバリンに膨潤剤、マトリックス形成剤、および気体発生剤のうちの１つ以上をさらに含む胃滞留性組成物を提供している。

前記特許をはじめとする大部分の従来の技術は、プレガバリンをより長時間胃に滞留させるために剤形の浮遊力と膨張力を高められる特定の賦形剤を選択的に使用する技術的特徴を有している。しかし、本発明者らは、従来の技術において、プレガバリンに直接賦形剤を添加する場合、類縁物質が著しく増加することを観察した。言い換えると、構造が不安定なプレガバリンの特性上安定性が確保されていない状態で膨潤剤や制御放出剤などの賦形剤を用いる場合、安定性を確保できない問題が発生する。

そこで、本発明者らは、プレガバリンと賦形剤との適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を改善した、剤形安定性に優れた組成物を提供する。賦形剤との適合性とは、プレガバリンとそれぞれの賦形剤との相互適合性を意味するもので、賦形剤による物理的、化学的影響だけでなく、服用便宜性など賦形剤がプレガバリンに及ぼす影響をいう。本発明により剤形安定性が確保された組成物は、薬物の放出剤御を目的とする各種賦形剤との適合性が増大し、終局にはプレガバリンが胃で長時間滞留できる１日１回投薬が可能な剤形であると同時に、薬学的組成においてその安定性を確保して提供される。

本発明は、プレガバリンと賦形剤の相互間の適合性を改善した、剤形安定性に優れた組成物を提供するもので、終局には１日１回投薬が可能な徐放性剤形を提供することを目的とする。

このために、本発明は、プレガバリン含有薬物部の外面にコーティング部を形成させた後徐放性賦形剤を含む薬物放出調節部と混合して製剤化した、安定性が改善された徐放性薬学組成物を提供することを目的とする。

また、本発明は、前記安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法を提供することを目的とする。

さらに、本発明は、前記徐放性薬学組成物を含む、安定性が改善された徐放性薬学製剤を提供することを目的とする。

本発明に係る徐放型組成物およびこれを含む製剤は、安定性の劣る構造を有するプレガバリンの外面に糖類またはその誘導体および可塑剤を含むコーティング部を導入することによって、安定性を確保すると同時に、賦形剤との適合性を改善し、放出速度を効果的に制御して服用便宜性を増大（１日１回剤形）させることで投与対象の順応度を高められるため、従来プレガバリンの特性のために容易に達成できなかった神経症性痛み、てんかん、繊維筋肉痛など多様な精神障害に対する改善された治療または予防効果を奏することができる。

製造例１−３で製造した、薬剤学的組成物中の主成分が含まれているコーティング部の粒子別（８０Ｍｅｓｈ ＯＮ、１００Ｍｅｓｈ ＯＮ、２００Ｍｅｓｈ ＯＮ、２００Ｍｅｓｈ Ｐａｓｓ）ＳＥＭ写真である。 実施例２−２の製造方法で確保された錠剤を、実験例１の溶出方法により確保した溶出結果である。

本発明者らは、プレガバリンの徐放型製剤に関する多様な従来の技術を再現して検討した結果、プレガバリンが各種賦形剤との適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）が良くなくて、直接的に多様な賦形剤を添加すると安定性が低下することを確認し、類縁物質の発生が増加することを観察した。したがって、プレガバリンの徐放型剤形を提供するためには、主成分のプレガバリンの安定性を確保することが優先的に解決すべき課題であり、プレガバリンの安定性を確保して賦形剤との適合性を改善することによって、終局に胃腸管上部で長時間滞留できる１日１回投薬が可能な剤形を達成できることを確認して、本発明を完成するに至った。

本発明の徐放性薬学組成物は、活性成分を含む薬物部の外面にコーティング部を形成させた後、徐放性賦形剤を含む薬物放出調節部と混合して製剤化したものである。

好ましい態様として、本発明は、
（ａ）プレガバリン、その薬学的に許容される複合体、その塩、その溶媒和物、およびその水和物からなる群より選択される１種または２種以上の活性成分を含む薬物部；
（ｂ）前記薬物部の外面に形成されるコーティング部；および
（ｃ）薬学的に許容される徐放性賦形剤を含む薬物放出調節部を含む、安定性が改善された徐放性薬学組成物に関する。

本発明において、薬物部（ａ）をなす活性成分のプレガバリンは、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（（Ｓ）−３−（ａｍｉｎｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）で知られた化合物およびその誘導体をいう。また、本発明において、プレガバリンは、遊離形態、または薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、水和物、および多形体をはじめとする任意の薬学的に許容される形態である。前記用語「薬学的に許容される」は、医薬学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを誘発せず、所望の用途に効果的に使用可能な物質を意味する。本発明において、用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機酸、有機酸、または塩基から誘導された塩を含む。好適な酸の例としては、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。好適な塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウムなどを含むことができる。

プレガバリンは、従来知られた多様な有機合成法によって化学的に製造したり、その他の商業的経路などを通して容易に入手することができ、化学的合成法としては、例えば、米国特許第５，５６３，１７５号、米国特許第６，０４６，３５３号、米国特許第５，８４０，９５６号、米国特許第５，６３７，７６７号、米国特許第５，６２９，４４７号、および米国特許第５，６１６，７９３号などを参照することができるが、これらに制限されるわけではない。

本発明の組成物に含まれるプレガバリンの含有量は、薬理効果が十分に発揮され、副作用を発生しない１日投与量および溶媒との溶解度を考慮して決定することができ、全体組成物対比、約５重量％〜８０重量％、好ましくは約１０重量％〜６０重量％の含有量で含まれる。通常のプレガバリンの含有量は、約５０ｍｇ〜９００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ〜６００ｍｇ含まれる。前記プレガバリンの含有量が５０ｍｇ未満であれば、プレガバリンの濃度が少なくて十分な薬理効果を発揮できず、９００ｍｇを超えると、プレガバリンの濃度が高くて徐放性を調節しにくいことがある。

本発明において、プレガバリン含有コーティング部（ａ）は、プレガバリンの安定性を確保するために、糖類またはその誘導体を含む膜形成物質（コーティング剤）でコーティングされて被膜化された粒子として提供されることを特徴とする。本発明において、用語「粒子」は顆粒を含む。また、前記コーティング部は、薬物の安定性を改善させて多様な賦形剤との適合性を増大させるだけでなく、薬物放出調節層と共に薬物の放出を多層に調節する役割も果たすことができる。

前記薬物部の外面に形成されるコーティング部（ｂ）は、コーティング剤として糖類またはその誘導体を含むことができる。

プレガバリンの場合、先に説明したように、胃腸管上部で主に吸収される固有の薬物吸収特性のために多様な賦形剤の使用が避けられないにもかかわらず、様々な賦形剤との多様な相互作用によって類縁物質が形成されるなどプレガバリン自体の安定性が低下して、結局、賦形剤との適合性が低いという特性を持っているが、本発明では、前記のようにコーティング剤として、特に糖類またはその誘導体を含むコーティング剤を薬物部の外面上に被膜させてコーティング部を形成させることでプレガバリンと賦形剤との相互作用を効果的に遮断する。

好ましくは、前記糖類またはその誘導体は、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、マンニトール、スクラロースからなる群より選択される１種以上であり、より好ましくは、ショ糖またはマンニトールである。

より好ましくは、前記コーティング部は、可塑剤を追加的に含むことができるが、このような可塑剤を含む場合、可塑剤特有の優れた柔軟性と粘着力によってコーティング剤に含まれる糖類またはその誘導体がコーティング物質として機能を適切に行うように加工性を高め、被膜後形成されたコーティングの向上した物性を確保するのにより有用となるようにその物理的性質を変更補完して、糖類またはその誘導体を被膜する場合に発生し得る被膜のクラックや柔軟性の低下問題を効果的に防止することができる。また、予測できないプレガバリン原料分子の間で安定化剤の役割を効率的に果たすことができて、低い賦形剤適合性および安定性を示すプレガバリンを効果的に安定化することができる。前記可塑剤としては、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、プロピレングリコール、ジアセチン（Ｄｉａｃｅｔｉｎ）、トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、トリエチルシトレート（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ Ｃｉｔｒａｔｅ）、ジエチルフタレート（Ｄｉｅｔｈｙｌ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）、ジブチルフタレート（Ｄｉｂｕｔｙｌ Ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ジブチルセバケート（Ｄｉｂｕｔｙｌ Ｓｅｂａｃａｔｅ）、ひまし油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、アセチル化されたモノグリセリド（Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ Ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、およびタルク（Ｔａｌｃ）を含む群より選択された１種以上であることが好ましい。

好ましい可塑剤のうち、特に、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、優れた柔軟性と粘着力を有する水溶性高分子で、分子構造が線状であり、柔軟なポリエチレングリコールとポリビニルアルコールとの共重合体であるため、プレガバリン原料の間で安定化剤の役割を効率的に果たすことができ、被膜時に加工性と柔軟性を付加する。特に、プレガバリン原料の間に均等に位置して賦形剤との適合性の問題を低減し、打錠時に緩衝の役割と潤滑剤の役割を果たすことによって、賦形剤との相互作用および打錠時に発生する摩擦、熱、圧力などによる変性由来類縁物質の発生を低減することができる。商業的に入手可能なポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体の例としては、コリコートＩＲ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲＲ、ＢＡＳＦ）などがある。

前記薬物部の外部に形成されるコーティング部のコーティング剤として使用される糖類またはその誘導体は、コーティング部の総重量に対して、乾燥重量基準で４０重量％〜９８重量％、好ましくは５０重量％〜９５重量％含まれ、前記可塑剤は、２重量％〜６０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％含まれる。コーティング部の糖類またはその誘導体が５０重量％未満であれば、十分なコーティング膜を形成することができず、９５重量％以上であれば、糖類またはその誘導体のコーティング部の形成時に柔軟性や加工性が低下して適切なコーティング膜を形成できなくなる。さらに、可塑剤が２重量％未満であれば、コーティング剤に適切な柔軟性や加工性を与えず、形成されたコーティング部にクラックなどが発生することがあり、６０重量％以上であれば、コーティング剤が過度に柔軟になって適切にコーティング膜を形成できなくなる。

前記コーティング部を形成するためには、活性成分を流動させながらコーティング剤を噴射して被膜化された薬物粒子を得ることができ、好ましくは、コーティング剤を顆粒化して流動層上で活性成分の外面にパウダーコーティングすることによって、被膜化された薬物粒子を得ることができる。前記粒子も、顆粒を含む。

前記薬物部の外部に形成される糖類またはその誘導体および可塑剤を含むコーティング剤の含有量は、活性成分１００重量部を基準として１０〜１００重量部であることが好ましい。コーティング部は、活性成分１００重量部を基準として１０重量部未満であれば、活性成分の安定性が低下し、１００重量部を超えると、製剤の大きさが大きくなり、経口服用性の低下をもたらすことがある。

また、本発明の徐放性薬学組成物は、薬学的に許容される徐放性賦形剤を含む薬物放出調節部（ｃ）を含む。

前記徐放性賦形剤は、マトリックス形成剤を含むが、このようなマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ローカストビーンガム（Ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、グアガム（Ｇｕａｒ ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、アカシアゴム（Ａｃａｃｉａ ｇｕｍ）、トラガカントゴム（Ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｇｕｍ）、アルギン酸（Ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アガー（Ａｇａｒ）、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリメタクリレート（Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ；Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレート共重合体（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ−ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテート共重合体（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ−ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ベントナイト（Ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ）、ヘクトライト（Ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、カラギーナン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、セラトニア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、セトステアリルアルコール（Ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌａｌｃｏｈｏｌ）、キトサン（Ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ヒドロキシプロピルデンプン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｓｔａｒｃｈ）、マグネシウムアルミニウムシリケート（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、ポリデキストロース（Ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ）、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ ｖｉｎｙｌ ｅｔｈｅｒ／ｍａｌｅｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））、ポリエチレングリコールアルギネート（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｌｇｉｎａｔｅ）、およびサポナイト（Ｓａｐｏｎｉｔｅ）などを含む群より選択された１種以上、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボマー、およびポロキサマーを含む群より選択された１種以上の膨潤剤を含む。

また、マトリックス形成剤には、前記膨潤剤と共に、気体発生剤を含むことができる。気体発生剤の例として、炭酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）または重炭酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）が挙げられるが、当業界で使用されるものであれば制限なく使用できる。好ましくは、重炭酸ナトリウムである。

好ましくは、徐放性賦形剤は、前記マトリックス形成剤のほか、活性成分の徐放形態の薬物放出を向上させるために、追加的に薬学的に許容可能なその他の添加剤をさらに含むことができる。前記添加剤としては、例えば、結合剤、滑沢剤、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤、顔料、湿潤剤、充填剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤などが挙げられるが、これらに制限されず、薬学的に許容可能なものであればいずれも使用できる。

薬品を製造するために、一般に、製薬組成物の成分は、練合、製粒、乾燥、整粒、噴霧コーティング、混合、滑沢、打錠、充填、コーティングなどの工程を経る。通常、経口投与単位の剤形は、圧縮成形（錠剤）、充填（カプセル）、混合（細粒、乾燥シロップ）で得られる。製品均質性の確保および工程上の流れ性を確保するために、成分は工程中に合わされて管理される。一例として、活性成分は、例えば、製粒、流動層または押出顆粒化によって１つ以上の成分と顆粒化された後に、残りの成分と混合される。同じく、活性成分は１つ以上のマトリックス形成剤を構成する成分と先に製粒され、その他の賦形剤、例えば、膨潤剤、ゲル化剤、希釈剤、潤滑剤などが後続的に１回以上のブレンディング作業で混合される。最終薬品を製造するために、圧縮された投与型は、研磨、コーティングなどのような追加の加工工程を経るとよい。練合、製粒、乾燥、整粒、噴霧コーティング、混合、滑沢、打錠、充填、コーティングなどの議論、および薬品を製造するための技術の説明のために、文献［Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ（ｅｄ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｔｗｅｎｔｙ−ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３）］；文献［Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１−３（２ｄ ｅｄ．，１９９０）］；および文献［Ｄｉｌｉｐ Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．（Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０）］；文献［Ｙｉｈｏｎｇ Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ），Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（２００９）を参照する。

このような薬品の製造方法に基づいて、本発明では、薬物放出調節部に含まれる徐放性賦形剤は、前記膨潤剤および気体発生剤などを混合してマトリックス形成剤を製造し、これに追加的に薬学的に許容可能なその他の添加剤を追加する方法により製造される。この時、前記膨潤剤、気体発生剤および薬学的に許容可能なその他の添加剤を単純混合して製造する方法により徐放性賦形剤を製造することもできるが、プレガバリンの優れた安定性確保のためには、薬学的に許容可能なその他の添加剤、または前記その他の添加剤および気体発生剤を顆粒化した後、前記製造された顆粒と膨潤剤を後混合して徐放性賦形剤を製造することが好ましい。つまり、前記顆粒には膨潤剤が含まれないことが好ましいが、仮に膨潤剤が顆粒に含まれると、以降、本発明に係る徐放性組成物の製剤化のための打錠などのような製剤成形工程で製剤がうまく形成されない。

薬物放出調節部は、全体組成物対比、約１０重量％〜約５０重量％、好ましくは約１５重量％〜約４０重量％の含有量で含まれる。薬物放出調節部の含有量が１５重量％未満であれば、十分な徐放効果を奏することができず、４０重量％を超える場合、製剤で活性成分が十分に放出されず、所望の薬理効果を奏することができない。

本発明のプレガバリン含有徐放性薬学組成物は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の構成以外にも、製剤の製造、圧縮性、外観および嗜好などを向上させるための目的で、薬学的に許容される各種賦形剤を追加的に含むことができる。

例えば、安定化剤、界面活性剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢剤、着香剤、香味剤、顔料、コーティング剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、静電防止剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、増粘剤、発泡剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防水剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤などを必要に応じて添加することができる。

好ましくは、本発明の徐放性薬学組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤などを追加的に含むことができる。前記希釈剤は、乳糖類、セルロース類、微結晶セルロース類、デンプン類などを含むことができ、具体的には、乳糖類には、乳糖一水和物、乳糖無水物、噴霧乾燥乳糖一水和物などがあり、微結晶セルロースには、微結晶セルロース、シリケート化微結晶セルロースなどがあり、デンプン類には、とうもろこしデンプン、前糊化デンプンなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。

前記結合剤としては、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリビニルピロリドンビニルアセテート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ゼラチン、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。前記崩壊剤としては、デンプン、セルロース、架橋重合体、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、インターナショナルスペシャルティプロドクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、米国）製造のポリプラスドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）ＸＬ；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製造のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロースなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルベヘネートなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。また、本発明は、薬剤学的に許容可能な少量のフィルムコーティングを含むことができる。前記フィルムコーティングは、水溶性フィルム層形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）；バスフ、ドイツ））、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）；カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、米国）、およびこれらの混合物を使用することができるが、これに制限されない。

本発明の徐放性組成物を含めて製剤化された徐放型製剤は、経口用製剤であればいかなる形態の製剤であれ特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤またはペレット形態に製剤化され、神経症性痛み、てんかん、繊維筋肉痛など多様な精神障害の治療のために使用される。

本発明の徐放型製剤投与の特定の形式および投与量は、患者の特性、特に年齢、体重、生活方式、症状の程度、および場合に応じて主治医によって選択される。好ましくは、本発明の徐放型製剤は、血漿内活性成分の濃度を一定に維持し、投薬回数を減らして投与対象が順応可能となるように１日１回投薬に適した形態で提供される。

本発明の徐放性薬学組成物は、本発明の特有の構成により所望の薬物吸収位置でプレガバリンが徐放形態で長時間溶出して人体に吸収可能なため、経口投薬後少なくとも１２時間、好ましくは１８時間、より好ましくは２４時間持続することを特徴とする。本発明の具体的な実験例によれば、本発明の徐放型製剤は、プレガバリンの効果的な１日１回服用のために、徐々に溶出して約２４時間後に１００％の溶出率を示すことが分かる。また、本発明の徐放性薬学組成物は、長期保存条件（２５℃、６０％相対湿度）および加速条件（４０℃、７５％相対湿度）、苛酷条件（６０℃、気密容器）下でも溶出率に大きな変化なく安定性を維持することを特徴とする。したがって、本発明の組成物は、服用便宜性と剤形安定性の側面で優れた効果を有する。

もう一つの態様として、本発明は、前記プレガバリンまたはその塩を含有する徐放性薬学組成物の製造方法に関する。

好ましくは、本発明の製造方法は、
（ａ）プレガバリン、その薬学的に許容される複合体、その塩、その溶媒和物、およびその水和物からなる群より選択される１種または２種以上の活性成分を流動させながらコーティング剤を噴射して被膜化された薬物粒子を製造する段階と、
（ｂ）前記被膜化された薬物粒子に薬学的に許容される徐放性賦形剤を添加および混合する段階とを含む。

前記製造方法において、薬物コーティング部を形成させる段階は、コーティング剤を、薬物部上に薬剤学分野で知られた通常の方法によりコーティングすることにより行うことができる。好ましくは、コーティング剤を、活性成分を流動させながらコーティング剤を噴射して被膜化された薬物粒子を得ることができ、より好ましくは、コーティング剤を顆粒化して流動層上で活性成分の外面に被膜化することによって、安定化された薬物粒子を得ることができる。

また、前記のように製造された徐放性薬学組成物は、通常の製剤化方法、例えば、通常の錠剤またはカプセル剤の製造方法により最終剤形に製造することができる。

以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明が下記の実施例によって限定されるわけではない。
製造例１−１：活性成分を含むコーティング部の製造（１）
活性成分（プレガバリン）を含むコーティング部を製造するために、まず、マンニトール５６ｍｇとコリコートＩＲ２４ｍｇを水に完全に溶解してコーティング剤を製造した。前記コーティング剤をプレガバリン３００ｍｇにパウダーコーティングすることによって、安定性を確保したプレガバリンコーティング部を製造した。この時、プレガバリンのパウダーコーティングのために流動層コ−ティング機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ２ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ、ドイツ）を用い、前記流動層コ−ティング機は、供給温度６５℃、製品温度３０℃、噴霧速度１．３４ｍＬ／ｍｉｎ、噴射ノズル圧力１．５ｂａｒ、噴射ノズル直径０．８ｍｍの条件で稼働した。前記流動層コ−ティング機の稼働条件を表１に示した。
製造例１−２：活性成分を含むコーティング部の製造（２）
前記表１の条件で流動層コーティング機内でプレガバリン３００ｇを流動させた後、主成分が含まれているコーティング部の総重量対比、１４．７重量％のショ糖５６ｇをコリコートＩＲ２４ｇと共に錠剤水１，１７６ｇに完全に溶解したコーティング剤を噴射することによって、主成分が含まれているコーティング部を製造する。使用された成分の含有量および以降形成されたコーティング部内での重量％は前記表２の通りである。
製造例１−３：活性成分を含むコーティング部の製造（３）
前記表１の条件で流動層コーティング機内でプレガバリン３００ｇを流動させた後、主成分が含まれているコーティング部の重量対比、１４．７重量％のマンニトール５６ｇを、コリコートＩＲ２４ｇと共に錠剤水１，１７６ｇに完全に溶解したコーティング剤を噴射することによって、主成分が含まれているコーティング部を製造する。使用された成分の含有量および以降形成されたコーティング部内での重量％は前記表３の通りである。
製造例１−４：活性成分を含むコーティング部の製造（４）
前記表１の条件で流動層コーティング機内でプレガバリン３００ｇを流動させた後、主成分が含まれているコーティング部の重量対比、１４．７重量％のマンニトール５６ｇをコリコートＩＲ２４ｇと共に錠剤水１，１７６ｇに完全に溶解したコーティング剤を噴射することによって、主成分が含まれているコーティング部を製造する。使用された成分の含有量および以降形成されたコーティング部内での重量％は前記表４の通りである。
実施例１−１〜１−４：プレガバリンを含有する徐放型組成物の製造（１）
下記表５に記載の組成により、活性成分としてプレガバリンを含有する徐放性組成物を製造した。具体的には、まず、活性成分を含むコーティング部の製造のために前記製造例１−１に記載の方法により製造し、各成分の重量％を下記表５により異ならせた。
さらに、このように製造された活性成分を含むコーティング部に、下記表５の混合部の構成成分と共に、Ｖ−Ｍｉｘｅｒ（ダサンファーマテック社のＶ−ｍｉｘｅｒ１２０Ｌ）にて２０ｒｐｍで１０分間混合した。得られた混合物にマグネシウムステアレートを追加して、Ｖ−Ｍｉｘｅｒ（ダサンファーマテック社のＶ−ｍｉｘｅｒ１２０Ｌ）にて２０ｒｐｍで５分間後混合して、最終混合物を製造した。錠剤の成形は、打錠機（Ｋｉｋｕｓｕｉ社のＨｅｒｃｕｌｅｓ２）を用いて硬度１０〜１５Ｋｐに成形して、本発明に係る裸錠を製造した。
実施例２−１〜２−３：プレガバリンを含有する徐放型組成物の製造（２）
下記表６に記載の組成により構成成分の組成を異ならせる以外に、実施例１−１〜１−４による方法と同様の方法でプレガバリンを含有する徐放型組成物を含む裸錠を製造した。別途に、Ｏｐａｄｒｙ ８５Ｆ１８４２２ Ｗｈｉｔｅ３０ｍｇを水３５１ｍｇに溶解した後、製皮剤として裸錠に通常のフィルムコーティング方法によってコーティングする。表７に、プレガバリンに流動層コーティングを通して被膜化してコーティング部を形成させる前後の粒子分布度を示した。
実験例１：溶出率評価
大韓薬典第１０改正溶出試験法によって溶出試験した。溶出液としては０．０６Ｎ−ＨＣＬ塩酸塩緩衝液を使用し、溶出法はパドル法を用い、溶出液は９００ｍＬ、撹拌速度は５０ｒｐｍ、溶出温度は３７±０．５℃、シンカーを用いる条件下で行った。
０、１．０、２．０、４．０、６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１６．０、１８．０、２０．０、２４．０時間に試料５ｍｌを取った。実施例１−１〜１−３の場合、０、０．５、１．０、４．０、６．０、１２．０、２４．０時間に試料５ｍｌを取り、実施例１−４の場合、０、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、１０．０、１２．０時間に試料５ｍｌを取り、実施例２−１〜２−３の場合０、１．０、２．０、４．０、６．０、１０．０時間に試料５ｍｌを取った。分析条件は、前記溶出試験から得られた液を０．４５μｍメンブレンフィルターで初期の３ｍＬは捨てて、次の２ｍＬを得て、このろ液をＨＰＬＣを用いて定量した。分析波長は２１０ｎｍ、移動相は５ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ１−ｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ入りの混合溶液（０．０４Ｍリン酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４）緩衝溶液：アセトニトリル：メタノール＝８４：５：１１）であり、流速はプレガバリン維持時間が約５分となるように調整（１．５ｍｉｎ／ｍＬ）した。カラムは、内径約４．６ｍｍ、長さ約２５０ｍｍのステレンス鋼管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリルシリカゲルを使用した。
図２の溶出グラフも、実施例２−２のサンプルを８錠用いて、前記溶出試験法および分析法により試験評価したものである。実施例２−２の場合、０、１．０、２．０、４．０、６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１６．０、１８．０、２０．０、２４．０時間のサンプル試料を通して溶出率を検討した。
実験例２：膨張率評価
胃滞留性剤形に適した膨潤性高分子を選定するために、活性成分のプレガバリンと共に複合膨潤性高分子を含有する錠剤の膨張率（Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｒａｔｅ）を確認した。具体的には、下記表１０に示された同一比率のコリドンＳＲおよびプラスドンＸＬ、ポリオックス、ＨＥＣ、ＨＰＭＣを添加して、主成分を含有する錠剤の複合膨潤性錠剤の膨張率を確認した。
実験の結果、表１２に示しているように、比較例３−１の製剤は、韓国特許公開第２００８−００５９４２７号（ファイザー）に記載の製造方法で胃門を通過しない適正な大きさを示す。比較例３−１と比較して、実施例３−２〜実施例３−４の膨張率を表１１で写真から確認し、表１２で長短軸および厚さを確認して具体的な大きさを確認した。溶出液としては０．０６Ｎ−ＨＣＬ緩衝液を９００ｍＬ使用し、溶出法はパドル法を用い、撹拌速度は５０ｒｐｍ、溶出温度は３７±０．５℃で４時間経過、８時間経過した錠剤の写真および錠剤の大きさをバーニアキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社のＤｉｇｉｍａｔｉｃ ＣＤ−１５）を用いて測定した。
実験例３：プレガバリンを含有する錠剤の浮遊能評価
本発明に係る安定性が確保されたプレガバリンの浮遊時間を評価するために、３７℃に加温した０．０６Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ１．２（ＫＰ）でそれぞれ９００ｍＬずつとし、溶出試験器で試験を進行させた後、錠剤が溶出液の表面に浮遊されるまでにかかる時間を測定した。その結果を下記表１３に示した。下記表１３から確認されているように、本発明に係る製剤は、いずれも３分〜７分内に溶出液の表面に浮遊されたことを確認した。
実験例４；糖類コーティング部を含むか否かによるプレガバリンの安定性評価
プレガバリンと賦形剤を単純混合した場合とプレガバリンの外面に糖類でコーティングしたコーティング部を形成させた場合のプレガバリンと賦形剤との間の適合性およびプレガバリンの安定性を評価するために、次のような試験を実施した。
（１）プレガバリンに直接賦形剤を単純混合した場合の安定性
プレガバリン１ｇと表１４に記載のそれぞれの賦形剤を１ｇずつ室温で混合して、粉末状態でガラスバイアルで気密化し、前記バイアルを苛酷条件（６０℃）で２週間貯蔵した後、ＨＰＬＣを通してラクトン類縁物質（ＰＲＧ−Ｌａｃｔａｍ）を主ピークに対比して％に換算して示した。分析波長は２１０ｎｍ、移動相はＡの５ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ１−ｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ入りの混合溶液（０．０４Ｍリン酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４）緩衝溶液：アセトニトリル：メタノール＝８４：５：１１）と移動相Ｂのアセトニトリルの維持時間は最初の６分間移動相Ａが１００％維持され、６〜４５分間移動相Ａは１００→７０％、移動相Ｂは０→３０％を維持し、次に４５〜５０分間は移動相Ａ７０％、移動相Ｂ３０％を維持させ、Ｐｏｓｔ ｔｉｍｅを１０分間設定した。流速はプレガバリン維持時間が約８分となるように調整（０．９ｍＬ／ｍｉｎ）した。カラムは、内径約４．６ｍｍ、長さ約２５０ｍｍのステレンス鋼管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリルシリカゲルを使用した。その結果を下記表１４に示した。
（２）プレガバリンにショ糖コーティング後、賦形剤を添加した場合
プレガバリンに糖類としてショ糖をコーティングし、賦形剤を添加した場合のプレガバリンの安定性を確認するために、プレガバリン３００ｇを製造例１−１に記載のコーティング部の製造条件と同様の方法に、製造例１−２のコーティング部の製造により製造した。以降、下記表１５に記載のそれぞれの賦形剤を、前記製造されたショ糖−コーティングプレガバリンと重量対比１：１物理的混合した後、前記実験例４（１）と同様の方法によって苛酷条件で２週間貯蔵した後、その試験結果を下記表１５に示した。
（３）プレガバリンにマンニトールコーティング後、賦形剤を添加した場合
プレガバリンに糖類としてマンニトールをコーティングし、賦形剤を添加した場合のプレガバリンの安定性を確認するために、プレガバリン３００ｇを製造例１−１に記載のコーティング部の製造条件と同様の方法に、製造例１−３のコーティング部の製造により製造した。以降、下記表１６に記載のそれぞれの賦形剤を、前記製造されたマンニトール−コーティングプレガバリンと重量対比１：１物理的混合した後、前記実験例４（１）と同様の方法により苛酷条件で２週間貯蔵した後、その試験結果を下記表１６に示した。
（４）プレガバリンにスクラロースコーティング後、賦形剤を添加した場合
プレガバリンに糖類としてスクラロースをコーティングし、賦形剤を添加した場合のプレガバリンの安定性を確認するために、プレガバリン３００ｇを製造例１−１に記載のコーティング部の製造条件と同様の方法に、製造例１−４のコーティング部の製造により製造した。以降、下記表１７に記載のそれぞれの賦形剤を、前記製造されたスクラロース−コーティングプレガバリンと重量対比１：１物理的混合した後、前記実験例４（１）と同様の方法により苛酷条件で２週間貯蔵した後、その試験結果を下記表１７に示した。
前記表１７から確認できるように、プレガバリンの外面にスクラロースをコーティングした後、賦形剤を混合する場合、これらを単純混合したものに比べて、プレガバリンの安定性が著しく増加することを確認した。

Claims (18)

1. （ａ）プレガバリン、その薬学的に許容される複合体、その塩、その溶媒和物、およびその水和物からなる群より選択される１種または２種以上の活性成分を含む薬物部；
   （ｂ）前記薬物部の外面に形成されるコーティング部；および
   （ｃ）薬学的に許容される徐放性賦形剤を含む薬物放出調節部を含む、安定性が改善された徐放性薬学組成物。
2. 前記コーティング部は、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、マンニトール、およびスクラロースからなる群より選択される１種以上の糖類を含む、請求項１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
3. 前記コーティング部は、可塑剤を追加的に含む、請求項２に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
4. 前記コーティング部の総重量に対して、前記糖類は乾燥重量基準で４０重量％〜９８重量％、前記可塑剤は２重量％〜６０重量％含む、請求項３に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
5. 前記薬物放出調節部は、マトリックス形成剤を含む、請求項１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
6. 前記マトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド、カルボマー、およびポロキサマーからなる群より選択される１種以上の膨潤剤を含む、請求項５に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
7. 前記マトリックス形成剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の気体発生剤をさらに含む、請求項６に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
8. 前記マトリックス形成剤は、全体組成物の重量対比、１０重量％〜５０重量％含まれる、請求項５に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
9. 前記活性成分は、全体組成物の重量対比、５重量％〜８０重量％含む、請求項１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
10. 前記可塑剤は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフト共重合体、プロピレングリコール、ジアセチン（Ｄｉａｃｅｔｉｎ）、トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、およびトリエチルシトレート（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ Ｃｉｔｒａｔｅ）からなる群より選択される１種以上である、請求項３に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物。
11. （ａ）プレガバリン、その薬学的に許容される複合体、その塩、その溶媒和物、およびその水和物からなる群より選択される１種または２種以上の活性成分を流動させながらコーティング剤を噴射して、被膜化されたコーティング部を有する薬物粒子を製造する段階と、
    （ｂ）前記被膜化された薬物粒子に、薬学的に許容される徐放性賦形剤を添加および混合する段階とを含む、請求項１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
12. 前記コーティング剤は、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、マンニトール、およびスクラロースからなる群より選択される１種以上の糖類を含む、請求項１１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
13. 前記コーティング剤は、可塑剤を追加的に含む、請求項１２に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
14. 前記徐放性賦形剤は、マトリックス形成剤を含む、請求項１１に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
15. 前記マトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド、カルボマー、およびポロキサマーからなる群より選択される１種以上の膨潤剤を含む、請求項１４に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
16. 前記マトリックス形成剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の気体発生剤をさらに含む、請求項１５に記載の安定性が改善された徐放性薬学組成物の製造方法。
17. 請求項１に記載の徐放性薬学組成物を含み、錠剤またはカプセル剤である、安定性が改善された徐放性薬学製剤。
18. 前記製剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤および製皮剤を含む群より選択される１種以上の添加剤をさらに含む、請求項１７に記載の安定性が改善された徐放性薬学製剤。