JP2021024841A - プレガバリン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】プレガバリンの溶出性を改善する技術を提供すること。【解決手段】下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有し、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部である、医薬組成物。（Ａ）プレガバリン又はその塩（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上【選択図】なし

Description

本発明は、プレガバリン含有医薬組成物に関する。

プレガバリン（化学名：(3S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic acid）は、下記式で表される化合物であり、神経障害性疼痛や線維筋痛症に伴う疼痛、癲癇等の治療薬として使用されている。プレガバリンを医薬組成物としたものとして、例えば、プレガバリンに加えて、部分アルファー化デンプンを、プレガバリン１００質量部に対して１５質量部以上という高い含有割合で用いたものが知られている（特許文献１）。

国際公開２０１０／１１５６１２号パンフレット

ところで、プレガバリンを必要とする患者は、疼痛等の緩和が早急に開始されることを求めることが多い。そのため、プレガバリン含有製剤には、製剤中のプレガバリンが速やかに溶出することが望まれる。特に、服薬コンプライアンスを向上させるために、プレガバリン量（ｍｇ）を変えずに製剤を小型化した場合などには、製剤全質量に対するプレガバリンの含有量が大きくなるが、このような場合には、プレガバリンの溶出性を満足させるに足りる量の崩壊剤を含有せしめることが難しくなるという問題がある。
本発明の課題は、プレガバリンの溶出性を改善する技術を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討した結果、プレガバリン又はその塩とともに、アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上を、プレガバリン又はその塩１００質量部に対して３〜１４質量部という割合で組み合わせた場合に、プレガバリンの溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜５＞を提供するものである。
＜１＞ 下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有し、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部である、医薬組成物。
（Ａ）プレガバリン又はその塩
（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上
＜２＞ カプセル剤である、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞ 成分（Ａ）の含有量が、カプセル内容物全質量に対して７０質量％以上である、＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞ 更に、（Ｃ）マンニトール、エリスリトール、リン酸水素カルシウム水和物及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上の賦形剤を含有する、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５＞ （Ａ）プレガバリン又はその塩を含有する医薬組成物中のプレガバリン又はその塩の溶出性を改善する方法であって、前記医薬組成物に、（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上を、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部となるように含有せしめる、方法。

本発明によれば、プレガバリンの溶出性を改善することができる。

本発明の医薬組成物は、下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有し、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部の医薬組成物である。
（Ａ）プレガバリン又はその塩
（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上

（成分（Ａ））
プレガバリン又はその塩としては、プレガバリン、プレガバリンの無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等）、プレガバリンの有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、プレガバリンの金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、プレガバリンの有機アミン塩、プレガバリンのアンモニウム塩が挙げられる。
プレガバリン又はその塩は、公知の方法により製造でき、市販品を用いることもできる。

プレガバリン又はその塩の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、保存安定性等の観点から、本発明の医薬組成物全質量に対して、好ましくは４０〜８５質量％、より好ましくは４５〜８０質量％、更に好ましくは５０〜７５質量％、特に好ましくは５５〜７０質量％である。成分（Ａ）がこのような高含量の場合でも、本発明の医薬組成物は、プレガバリンが速やかに溶出しやすいものである。

（成分（Ｂ））
成分（Ｂ）のアルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上としては、プレガバリンの溶出性等の観点から、部分アルファー化デンプンが好ましい。

また、成分（Ｂ）としては、日本薬局方の一般試験法に記載の「乾燥減量試験法」に準じて１ｇを１０５℃で３時間乾燥したときの乾燥減量値が、１３質量％以下のものが好ましい。この乾燥減量値は、より好ましくは２〜１０質量％、特に好ましくは４〜８質量％である。
また、成分（Ｂ）としては、日本薬局方の一般試験法に記載の「強熱残分試験法」に準じて２ｇについて測定した強熱残分の値が、０．５質量％以下のものが好ましい。この強熱残分の値は、より好ましくは０．０１〜０．４質量％である。

成分（Ｂ）のアルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上は、公知の方法により製造でき、市販品を用いることもできる。
成分（Ｂ）は、例えば、ドラムドライヤー等を使用してデンプンのスラリーをアルファー化（糊化）することで製造でき、更に粒子径、粒度分布の調整を行ってもよい。
成分（Ｂ）の市販品としては、例えば、ＬＹＣＡＴＡＢ Ｃ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、ＰＣＳ（旭化成製）、スターチ１５００（日本カラコン製）等が挙げられる。

成分（Ｂ）のアルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、保存安定性等の観点から、本発明の医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．１〜２５質量％、より好ましくは０．５〜２０質量％、更に好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは２〜１０質量％である。

また、本発明においては、成分（Ｂ）の含有割合は、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部である。成分（Ｂ）の含有割合を、このような範囲とすることにより、プレガバリンの溶出性を改善でき、また、優れた保存安定性も得られる。例えば、本発明の医薬組成物がカプセル剤の場合には、高湿条件下等で保存したときもカプセル皮膜の軟化や割れが発生しにくいものとなる。
成分（Ｂ）の含有割合は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、保存安定性等の観点から、成分（Ａ）１００質量部に対して、好ましくは５〜１４質量部、より好ましくは６〜１４質量部である。

（成分（Ｃ））
本発明の医薬組成物としては、プレガバリンの溶出性、保形性、保存安定性等の観点から、成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、更に（Ｃ）賦形剤（但し、成分（Ｂ）を除く）を含有するものが好ましい。

成分（Ｃ）の賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の成分（Ｂ）以外のデンプン系賦形剤；マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール等の糖アルコール系賦形剤の他、リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、乳糖水和物、無水乳糖、果糖、白糖、ブドウ糖、結晶セルロース、粉末セルロース等が挙げられる。これらのうち１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの中でも、賦形剤としては、プレガバリンの溶出性、配合安定性、保存安定性等の観点から、成分（Ｂ）以外のデンプン系賦形剤、糖アルコール系賦形剤、リン酸水素カルシウム水和物が好ましく、マンニトール、エリスリトール、リン酸水素カルシウム水和物、トウモロコシデンプンがより好ましく、マンニトール、エリスリトールが更に好ましく、マンニトールが特に好ましい。

成分（Ｃ）の賦形剤の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性等の観点から、本発明の医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％、更に好ましくは３〜１２．５質量％、特に好ましくは５〜１０質量％である。

また、本発明においては、成分（Ｃ）の含有割合は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性等の観点から、成分（Ａ）１００質量部に対して、好ましくは２．５〜２２．５質量部、より好ましくは５〜２０質量部、特に好ましくは７．５〜１７．５質量部である。

（成分（Ｄ））
また、本発明の医薬組成物としては、プレガバリンの溶出性、製造容易性、保存安定性等の観点から、成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、更に（Ｄ）滑沢剤及び流動化剤から選ばれる１種以上を含有するものが好ましい。なお、（Ｃ）賦形剤と（Ｄ）滑沢剤及び流動化剤から選ばれる１種以上とを組み合わせて含有せしめてもよい。

成分（Ｄ）としては、例えば、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、フマル酸ステアリルナトリウム、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール等）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これらのうち１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの中でも、成分（Ｄ）としては、プレガバリンの溶出性、配合安定性、保存安定性、製造容易性等の観点から、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、セタノール、ステアリルアルコールが好ましく、タルクが特に好ましい。

成分（Ｄ）の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性、製造容易性等の観点から、本発明の医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜７．５質量％、特に好ましくは１〜５質量％である。

また、本発明においては、成分（Ｄ）の含有割合は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性、製造容易性等の観点から、成分（Ａ）１００質量部に対して、好ましくは０．１〜１２．５質量部、より好ましくは０．５〜１０質量部、特に好ましくは１〜７．５質量部である。

本発明の医薬組成物は、成分（Ｂ）〜（Ｄ）以外の医薬品添加物を含んでいてもよい。このような医薬品添加物としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。これらのうち１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。さらに必要に応じて着色剤、甘味剤、香料等を使用することができる。

本発明の医薬組成物としては、経口用医薬組成物が好ましい。
本発明の医薬組成物の剤形は、固形製剤が好ましい。より具体的には、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤を含む）、錠剤（ＯＤ錠、舌下錠、チュアブル錠等を含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。また、これらは、公知の方法にしたがって、糖衣やフィルムコーティング等で被覆されていてもよい。
これらの中でも、本発明の医薬組成物の剤形としては、服用しやすさ、保存安定性、製造容易性等の観点から、カプセル剤が好ましく、硬カプセル剤がより好ましい。本発明の医薬組成物は、剤形がカプセル剤の場合であっても、プレガバリンが速やかに溶出しやすく且つ保存安定性に優れるものである。

上記カプセル剤の具体的な態様としては、以下のカプセル剤αが挙げられる。
＜α＞ カプセル内容物がカプセルに充填されており、前記カプセル内容物が、前記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有し、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部である、カプセル剤。

カプセル内容物の形状としては、固形状が好ましい。例えば、粉末状、粒状（顆粒状、細粒状を含む）等が挙げられる。なお、カプセル内容物は、造粒物でも非造粒物でもよい。

上記カプセル内容物は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有するものであるが、必要に応じて、上記の（Ｃ）賦形剤（但し、成分（Ｂ）を除く）、（Ｄ）滑沢剤及び流動化剤から選ばれる１種以上、並びに成分（Ｂ）〜（Ｄ）以外の医薬品添加物から選ばれる１種以上を含んでいてもよい。
プレガバリン又はその塩の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、保存安定性等の観点から、カプセル内容物全質量に対して、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは７１〜９５質量％、更に好ましくは７２〜９０質量％、特に好ましくは７３〜８５質量％である。成分（Ａ）がこのような高含量の場合でも、本発明の医薬組成物は、プレガバリンが速やかに溶出しやすいものである。
成分（Ｂ）のアルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、保存安定性等の観点から、カプセル内容物全質量に対して、好ましくは１．５〜２０質量％、より好ましくは２．５〜１７．５質量％、更に好ましくは３．５〜１５質量％、特に好ましくは４．５〜１２．５質量％である。
成分（Ｃ）の賦形剤の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性等の観点から、カプセル内容物全質量に対して、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２．５〜１７．５質量％、更に好ましくは４．５〜１５質量％、特に好ましくは６．５〜１４質量％である。
成分（Ｄ）の含有量は、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ、配合安定性、保存安定性、製造容易性等の観点から、カプセル内容物全質量に対して、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜７．５質量％、特に好ましくは１〜５質量％である。
成分（Ｂ）〜（Ｄ）以外の医薬品添加物の含有量は、カプセル内容物全質量に対して、好ましくは０〜５質量％、より好ましくは０〜１質量％、特に好ましくは０質量％である。
なお、カプセル内容物中の成分（Ａ）１００質量部に対する成分（Ｂ）、成分（Ｃ）、成分（Ｄ）それぞれの含有割合は、本発明の医薬組成物中の成分（Ａ）１００質量部に対する成分（Ｂ）、成分（Ｃ）、成分（Ｄ）それぞれの含有割合と同様の範囲が好ましい。

また、上記内容物が充填されるカプセルとしては、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール共重合体から選ばれる１種以上の基剤を皮膜中に含むものが好ましい。これら基剤の中でも、ゼラチン、ヒプロメロース、プルランが好ましく、ゼラチン、ヒプロメロースがより好ましく、ゼラチンが特に好ましい。
上記基剤の含有量は、カプセル皮膜全質量に対して、通常５０〜９９．９質量％である。
また、カプセル皮膜は、上記基剤の他に、可塑剤、ゲル化剤、ゲル化助剤、着色剤（酸化チタン、三二酸化鉄等）、防腐剤、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等を含んでいてもよい。
また、カプセルボディの容量は、通常０．１〜１．２ｍＬであるが、プレガバリンの溶出性、服用しやすさ等の観点から、０．１５〜０．５ｍＬが好ましく、０．１７〜０．４３ｍＬがより好ましく、０．２４〜０．３３ｍＬが特に好ましい。カプセルボディの容量がこのような範囲の小型カプセルの場合でも、本発明の医薬組成物は、プレガバリンが速やかに溶出しやすいものである。

本発明の医薬組成物は、剤形に応じて公知の方法により製造できるが、（Ａ）プレガバリン又はその塩と、（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上とを、医薬組成物中の成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程（以下、工程Ａとも称する）を含む方法によって製造することが好ましい。
工程Ａは、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）並びに必要に応じて他の成分（成分（Ｃ）や成分（Ｄ）、成分（Ｂ）〜（Ｄ）以外の医薬品添加物等）を混合すればよく、その配合の順番の先後は問わない。また、得られた混合物を必要に応じて練合、造粒してもよい。
また、工程Ａで得られた組成物を、常法に従ってカプセルに充填することでカプセル剤を得ることができ、常法に従って打錠することで錠剤を得ることができる。

本発明の医薬組成物の服用量は、プレガバリン又はその塩を１日あたりに２５〜６００ｍｇ服用できる量が好ましい。また、服用回数は、１日あたりに１〜３回が好ましい。

そして、本発明の医薬組成物は、プレガバリン又はその塩の溶出が速やかなため、経口投与したときに神経障害性疼痛や線維筋痛症に伴う疼痛、癲癇等の治療効果が速やかに得られることが期待できる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

〔実施例１ 硬カプセル剤〕
プレガバリン１５０質量部、Ｄ−マンニトール（三菱商事ライフサイエンス株式会社製マンニットＳ、以下同じ。）１４質量部及び部分アルファー化デンプン（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製ＬＹＣＡＴＡＢ Ｃ、以下同じ。）１０質量部を混合機に投入し、撹拌した。この混合物にタルク（松村産業株式会社製クラウンタルク、以下同じ。）６質量部を加え、再度撹拌した。この混合物を３号ゼラチンカプセル（約４９ｍｇ（容量：約０．２７〜０．２８ｍＬ））に充填することで、実施例１の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔実施例２ 硬カプセル剤〕
Ｄ−マンニトールの使用量を２４質量部に、部分アルファー化デンプンの使用量を２０質量部にそれぞれ変更するとともに、３号ゼラチンカプセルを２号ゼラチンカプセル（約６３ｍｇ（容量：約０．３７ｍＬ））に変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔実施例３ 硬カプセル剤〕
プレガバリン７５質量部、Ｄ−マンニトール１２質量部及び部分アルファー化デンプン１０質量部をビニール袋に投入し、袋内で混合した。この混合物にタルク３質量部を加え、再度混合した。この混合物を４号ゼラチンカプセル（約４０ｍｇ（容量：約０．２０〜０．２１ｍＬ））に充填することで、実施例３の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔比較例１ 硬カプセル剤〕
プレガバリン１５０質量部及びＤ−マンニトール２４質量部をビニール袋に投入し、袋内で混合した。この混合物にタルク６質量部を加え、再度混合した。この混合物を３号ゼラチンカプセル（約４９ｍｇ（容量：約０．２７〜０．２８ｍＬ））に充填することで、比較例１の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔比較例２〜３ 硬カプセル剤〕
Ｄ−マンニトールを、乳糖水和物（フロイント産業株式会社製ダイラクトーズＳ、以下同じ。）又はトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社製日食局方コーンスターチ、以下同じ。）に変更した以外は、比較例１と同様にして、比較例２〜３の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔比較例４ 硬カプセル剤〕
Ｄ−マンニトール２４質量部を、乳糖水和物１４質量部及びトウモロコシデンプン１０質量部に変更した以外は、比較例１と同様にして、比較例４の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔比較例５ 硬カプセル剤〕
Ｄ−マンニトールを使わずに調製した以外は、比較例１と同様にして、比較例５の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔比較例６ 硬カプセル剤〕
プレガバリン７５質量部、Ｄ−マンニトール１２質量部及びトウモロコシデンプン造粒物（日本コーンスターチ株式会社製顆粒コンス）１０質量部をビニール袋に投入し、袋内で混合した。この混合物にタルク３質量部を加え、再度混合した。この混合物を４号ゼラチンカプセル（約４０ｍｇ（容量：約０．２０〜０．２１ｍＬ））に充填することで、比較例６の硬カプセル剤を得た。得られた硬カプセル剤の内容物の組成を表１に示す。

〔試験例１ プレガバリン溶出性〕
実施例、比較例の各硬カプセル剤について、溶出試験装置（ＮＴＲ−６４００ＡＴ、富山産業社製）を使用して、日本薬局方のパドル法（恒温槽中３７℃、パドル回転数：５０ｒｐｍ、溶出液：水９００ｍＬ）に準じて、パドル回転開始から５分間経過後の水中におけるプレガバリンの溶出率を測定した。
プレガバリンの溶出率（質量％）は、プレガバリン初期含有量と、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により以下の条件で測定したプレガバリン溶出量とから算出した。結果を表２に示す（なお、表２中の値は、ｎ＝１２（実施例１、２）又はｎ＝６（実施例３、比較例１〜６）の平均値である）。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、アンモニア試液を加えてｐＨ６．３に調整した。この液９００ｍＬに、メタノール１００ｍＬを加えたものを移動相とした。
流量：プレガバリンの保持時間が約１０分になるように調整した。

表２に示すとおり、（Ａ）プレガバリン又はその塩とともに、（Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上を、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部の割合で使用した場合に、良好な溶出性が得られた。

Claims (4)

1. 下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有し、成分（Ｂ）の含有割合が、成分（Ａ）１００質量部に対して３〜１４質量部である、医薬組成物。
   （Ａ）プレガバリン又はその塩
   （Ｂ）アルファー化デンプン及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種以上
2. カプセル剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 成分（Ａ）の含有量が、カプセル内容物全質量に対して７０質量％以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 更に、（Ｃ）マンニトール、エリスリトール、リン酸水素カルシウム水和物及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上の賦形剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。