JPWO2007023729A1 - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

ｐＨに依存しない吸収性を有する徐放性医薬製剤の提供。医薬活性物質として４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２H）−ピリダジノン又はその塩を含有し、ハイドロゲル基剤、有機酸を含有することを特徴とする徐放性製剤。

Description

本発明は、ハイドロゲル層から持続的に薬物を放出するｐＨ非依存型徐放性製剤に関する。

徐放性製剤は、投与回数を低減できかつ血中での薬物濃度をコントロールして、薬効を持続できる有用性の高い製剤である。例えば、イブプロフェン（消失半減期２時間）や、塩酸フェニルプロパノールアミン（消失半減期４時間）等の１日あたり３回服用することが必要な薬物を１日２回服用に変更可能である。また、テオフィリン等の有効濃度と副作用発現の幅が狭い薬物の血中濃度を所定の濃度にコントロールして副作用低減と薬効持続を可能とすることができる。

このような徐放性製剤化の一手法として、水溶性高分子を徐放性基剤として用いたハイドロゲルマトリックス製剤が提唱されている。例えば、特許文献１には、薬物と水溶性高分子物質からなる核を同種の水溶性高分子物質で被覆したハイドロゲルマトリックス製剤が開示されている。また、特許文献２には、薬物とハイドロゲル基剤と腸溶性コーティング基剤を圧縮成形したものが開示されている。ハイドロゲル基剤は、ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子で、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム等が知られている。

一方で、本発明者らは、これまでに、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（以下、化合物Ａと略する）又はその塩の経口製剤化につき種々検討を行った。その結果、（１）水に対する溶解性がｐＨ４．０付近を境にして低下し、腸内ｐＨ付近では極めて難水溶性であるために、経口投与後の溶出性が低いこと、（２）イヌにおける吸収性が、絶食時でバイオアベイラビリティー１０％前後と低い、との知見を得ている。また、本発明者らは、これら溶出性や吸収性の問題点を解決する手段として、製剤中にクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸を含有せしめれば、化合物Ａ又はその塩の即時溶出と吸収性の向上を達成できることを見出している（特許文献３参照）。
特開昭６３−２１５６２０号公報 特開昭６２−１２０３１５号公報 特開平１０−２７３４４０号公報

以上の背景技術に鑑み、本発明は化合物Ａ又はその塩のｐＨ非依存型の徐放性製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、化合物Ａ又はその塩を含む徐放性マトリックス製剤中に、カルボキシビニルポリマー等のハイドロゲル基剤と、化合物の溶解補助剤としてクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸又はマレイン酸等の有機酸を添加することによって、化合物Ａ又はその塩を含む医薬活性物質の製剤からの溶出をｐＨ非依存的に制御できることを見出した。

本発明は、上記の新規な知見に基づくものであり、以下を特徴とする要旨からなる。
１．４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン又はその塩を含有し、ハイドロゲル基剤、有機酸を含有することを特徴とする徐放性製剤。
２．４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの塩が塩酸塩である上記１に記載の徐放性製剤。
３．ハイドロゲル基剤がカルボキシビニルポリマーである上記１又は２に記載の徐放性製剤。
４．カルボキシビニルポリマーの０．２質量％水溶液（２０ｒｐｍ，２５℃）の粘度が４０００〜４００００ＣＰＳである上記３に記載の徐放性製剤。
５．有機酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸及びマレイン酸からなる群から選択される１種又は２種以上の酸である上記１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
６．賦形剤として結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物を使用した上記１〜５のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
７．滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物を使用した上記１〜６のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
８．４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン又はその塩の含量が１〜１０質量％である上記１〜７のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
９．ハイドロゲル基剤の配合量が１〜１５質量％である上記１〜８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
１０．有機酸の配合量が５〜２０質量％である上記１〜９のいずれか１項に記載の徐放性製剤。

本発明の徐放性製剤は、ｐＨ依存性の溶解性を示す薬物をｐＨ依存させることなく溶出させるものである。本発明の製剤を患者に経口投与した際は、その消化管内での消化液の液性によって薬物の溶出速度が変化せず、血中薬物濃度の個体内及び個体間でのばらつきを最小限にすることができる。また、ハイドロゲルマトリックス層を形成させることにより、吸収性を低下させることなく、最高血中濃度時間の延長を可能に優れる効果を奏する。

比較例１の化合物Ａの塩酸塩の溶出試験結果を示す。 ○日局第１液（ｐＨ１．２）；●日局第２液（ｐＨ６．８）＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０ 比較例２の通常製剤の溶出試験結果を示す。 ○日局第１液（ｐＨ１．２）；●日局第２液（ｐＨ６．８）＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０ 比較例３の徐放性製剤（実施例１のクエン酸を配合していない処方）の溶出試験結果を示す。 ○日局第１液（ｐＨ１．２）；●日局第２液（ｐＨ６．８）＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０ 実施例１に記載の本発明の徐放性製剤の溶出試験結果を示す。○日局第１液（ｐＨ１．２）；●日局第２液（ｐＨ６．８）＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０ 実施例１の本発明製剤又は比較例２の通常製剤を経口投与したときの薬物血漿中濃度を示す。 ○比較例２の製剤（通常製剤）；●実施例１の製剤（本発明製剤）

本発明のハイドロゲルマトリックス徐放性製剤は、活性成分である化合物Ａ又はその塩を含有する。化合物Ａの塩としては、化合物Ａの薬効を保持する限り、種々の塩が含まれるが、好ましくは、塩酸塩である。化合物Ａ又はその塩は、その薬効を保持する限り、適宜の置換基を有していてもよい。本発明の徐放性製剤は、化合物Ａ又はその塩に加えて、ハイドロゲル基剤及び有機酸が含まれる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の経口剤とする場合は、更に賦形剤、滑沢剤が適宜含まれる。

化合物Ａ又はその塩の含量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは１〜１０質量％であり、特に好ましくは４〜７質量％である。

本発明に用いられるハイドロゲル基剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、１種又は２種以上を混合して用いることもできる。具体的には、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキサイド、プルラン、及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることができる。特に好ましいものとしては、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。本発明の製剤に用いるハイドロゲル基剤の粘度は、特に限定されることはないが、好ましくは０．２質量％水溶液（２０ｒｐｍ、２５℃）の粘度で好ましくは３０００〜８００００ＣＰＳであり、特に好ましくは４０００〜４００００ＣＰＳの粘度を有する。

ハイドロゲル基剤の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは１〜１５質量％であり、特に好ましくは１〜１０質量％である。

本発明で用いられる有機酸は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、１種又は２種以上を混合して用いることもできる。具体的には、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。好ましい酸として、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸等が挙げられる。特に好ましいものとしてはクエン酸が挙げられる。有機酸の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは５〜２０質量％であり、特に好ましくは５〜１５質量％である。

本発明の徐放性製剤は、経口投与用として使用する場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の種々の剤形で使用することができる。また、本発明の徐放性製剤の投与形態は特に制限はなく、上記の経口剤以外にも坐剤、エアゾール剤等の非経口剤の中から必要に応じて適宜選択することができる。

本発明の徐放性製剤を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の経口剤とする場合には、これら製剤に適宜用いられる賦形剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、１種又は２種以上を混合して用いることもできる。具体的には、結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどのデンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。賦形剤の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは５３〜９３質量％であり、特に好ましくは７０〜８５質量％である。

また、本発明の徐放性製剤を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等の経口剤とする場合には、これら製剤に適宜用いられる滑沢剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されない。具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物が挙げられる。滑沢剤の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは０．１〜２質量％であり、特に好ましくは０．５〜１質量％である。

上記した化合物Ａ又はその塩、ハイドロゲル基剤及び有機酸を含む本発明の徐放性製剤は、種々の既知の方法で調製することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の経口剤については、それぞれ日本薬局方記載の製造方法で調製することができる。例えば顆粒を製する場合、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法等が、また、錠剤を製する場合、顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法、流し込み成形法等が挙げられる。

本発明の徐放性製剤をエアゾール剤とする場合には、分散剤及び噴射剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、１種又は２種以上を混合して用いることもできる。具体的には、分散剤としては、大豆レシチン類、卵黄レシチン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレート等のソルビタン類からなる１種又は２種以上を混合して用いることができる。また、噴射剤としては、液化ガス噴射剤、圧縮ガス噴射剤が用いることができる。液化ガス噴射剤としては、具体的には、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、ＣＦＣ−１１４、ＨＣＦＣ−１２３、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７等のフッ化炭化水素、液化石油、ジメチルエーテル等を用いることができる。圧縮ガスとしては、具体的には、炭酸ガス、亜酸化窒素ガスなどの可溶性ガス、窒素ガス等の不溶性ガス等を用いることができる。

本発明のエアゾール剤は、日本薬局方記載の製造方法で調製することができ、例えば、冷却充てん法、加圧充てん法等を用いることができる。

本発明の徐放性製剤を坐剤とする場合には、基剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、１種又は２種以上を混合して用いることもできる。具体的には、カカオ脂、ラウリン脂、牛脂もしくは半合成品由来のハードファット、ミツロウ、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の常温で固形状である基剤、あるいは常温で液状であるヤシ油、ツバキ油、オリーブ油、パーム核油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリンなどの油脂・油剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、ステアリルアルコール、セタノール等の高級アルコール等の１種又は２種以上を混合して用いることができる。

本発明の坐剤は、日本薬局方記載の製造方法で調製することができ、例えば、溶融法、冷圧法等を用いることができる。坐剤の形状は、坐剤として投与できるものであれば特に問わないが、例えば円すい形、紡すい形、球形、卵形が挙げられる。

以下に本発明の比較及び実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

比較例１
化合物Ａの塩酸塩単体の溶出試験の結果を図１に示す。化合物Ａの塩酸塩は、日局崩壊試験第１液と０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を含有する第２液の間で、溶出速度に大きな差が認められた。更に、日局崩壊試験第２液＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０中においては、６時間後においても溶出率が２０％までにも到達しておらず、腸内ｐＨ付近では難溶解性であることが示されている。従って、図１の結果は、化合物Ａの塩酸塩の溶出が、溶出環境の液体組成、液性に大きく影響されることを示している。

比較例２
表１の処方に基づき、化合物Ａの塩酸塩の通常製剤（錠剤）を調製した。錠剤質量は１５０ｍｇ（化合物Ａの塩酸塩６ｍｇ相当）に調製した。

表１ 処方
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化合物Ａの塩酸塩 ６．０ｇ
結晶セルロース １０８．９ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．５ｇ
クエン酸 １５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｇ
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総量 １５０．０ｇ
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ただし試験条件は、以下のとおりである。
試験液：日本薬局崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ、同第２液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃

通常製剤の溶出試験の結果を図２に示す。通常製剤は、日局崩壊試験第１液と０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を含有する第２液の間で、溶出速度に大きな差が認められた。更に、いずれの試験液においても初期の溶出が著しく速いことが認められた。従って、図２の結果は、通常製剤の溶出が、溶出環境の液体組成、液性に大きく影響され、更に即時溶出型であることを示している。

比較例３
本発明に含まれるクエン酸の役割を明確にすることを目的とし、以下の処方を調製した。本処方は、実施例１のクエン酸を配合していない処方に相当する。

表２ 処方
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化合物Ａの塩酸塩 ６．０ｇ
カルボキシビニルポリマー １５．０ｇ
結晶セルロース １２８．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
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総量 １５０．０ｇ
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上記処方に基づき、化合物Ａの塩酸塩、結晶セルロースを高速攪拌造粒により混合・造粒した。６０℃、１６〜１８時間で送風定温乾燥を行い３０メッシュで篩過を行った。篩過品にカルボキシビニルポリマー及びステアリン酸マグネシウムを更に加えて混合し、打錠した。錠剤質量は１５０ｍｇ（化合物Ａの塩酸塩６ｍｇ相当）に調製した。この錠剤について、前記同様に化合物Ａの塩酸塩の溶出試験を行ったところ図３の結果を得た。
この試験では、即時溶出が抑制されているものの、日局崩壊試験第１液と０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を含有する第２液の間で、溶出速度に大きな差が認められた。従って、図３の結果は、カルボキシビニルポリマーによる徐放効果が達成されているものの、化合物ＡのｐＨ依存的な溶解度のため、溶出環境の液体組成、液性に大きく影響されていることを示している。

実施例１
本発明の徐放性製剤（錠剤）は以下のように調製した。

表３ 処方
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化合物Ａの塩酸塩 ６．０ｇ
カルボキシビニルポリマー １５．０ｇ
結晶セルロース １１３．０ｇ
クエン酸 １５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
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総量 １５０．０ｇ
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上記処方に基づき、化合物Ａの塩酸塩、結晶セルロース及びクエン酸を高速攪拌造粒により混合・造粒した。６０℃、１６〜１８時間で送風定温乾燥を行い３０メッシュで篩過を行った。篩過品にカルボキシビニルポリマー及びステアリン酸マグネシウムを更に加えて混合し、打錠した。錠剤質量は１５０ｍｇ（化合物Ａの塩酸塩６ｍｇ相当）に調製した。この錠剤について、前記同様に化合物Ａの塩酸塩の溶出試験を行ったところ図４の結果を得た。
この実施例では、化合物Ａの塩酸塩の溶出速度は、日局第１液及び第２液で差はみられず、溶出試験の環境組成や液性に影響されないこと、及び即時溶出が抑制されており、６時間まで安定して０次放出が達成されていることを示している。

実施例２
本発明の徐放効果を確認するため、一夜絶食させたビーグル犬３頭に、比較試験での通常製剤及び実施例１の徐放性製剤を化合物Ａの塩酸塩として３０ｍｇになるようにそれぞれ経口投与した。投与後、経時的に前肢静脈から採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿中の化合物Ａを高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を図５に示す。この実施例では、化合物Ａの塩酸塩の徐放性製剤が通常製剤と比較して、吸収性を低下させることなく、最高血中濃度時間を著しく延長させ、徐放効果が認められていることを示す。

本発明の徐放性製剤は、ｐＨ依存性の溶解度を示す薬物をｐＨ依存させることなく溶出させるものである。これにより、薬物の溶出は溶出液性や組成の影響を受けにくくなり、患者に経口投与した際は、その消化管内での消化液の液性によって薬物の溶出速度が変化せず、血中薬物濃度の個体内及び個体間でのばらつきを最小限にすることができる。また、ハイドロゲルマトリックス層を形成させることにより、吸収性を低下させることなく、最高血中濃度時間の延長を可能にしたものである。

なお、２００５年８月２３日に出願された日本特許出願２００５−２４１７７６号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (10)

1. ４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン又はその塩、ハイドロゲル基剤、及び有機酸を含有することを特徴とする徐放性製剤。
2. ４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの塩が塩酸塩である請求項１に記載の徐放性製剤。
3. ハイドロゲル基剤がカルボキシビニルポリマーである請求項１又は２に記載の徐放性製剤。
4. カルボキシビニルポリマーの０．２質量％水溶液（２０ｒｐｍ，２５℃）の粘度が４０００〜４００００ＣＰＳである請求項３に記載の徐放性製剤。
5. 有機酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸及びマレイン酸からなる群から選択される1種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
6. 賦形剤として、結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物を使用した請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
7. 滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物を使用した請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
8. ４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン又はその塩の含量が１〜１０質量％である請求項１〜７のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
9. ハイドロゲル基剤の配合量が１〜１５質量％である請求項１〜８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
10. 有機酸の配合量が５〜２０質量％である請求項１〜９のいずれか１項に記載の徐放性製剤。

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