JP2002068964A - 経口用徐放錠 - Google Patents

経口用徐放錠

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JP2002068964A
JP2002068964A JP2000253368A JP2000253368A JP2002068964A JP 2002068964 A JP2002068964 A JP 2002068964A JP 2000253368 A JP2000253368 A JP 2000253368A JP 2000253368 A JP2000253368 A JP 2000253368A JP 2002068964 A JP2002068964 A JP 2002068964A
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JP2000253368A
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Inventor
Tatsuo Kanai
達夫 金井
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Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤の０次放出を達成でき、１日１回の投与
で十分な効果を達成できる徐放性の錠剤を提供する。 【解決手段】 経口投与用の徐放性錠剤であって、(a)
塩酸ジルチアゼムなどの水溶性薬剤及びカルボキシビニ
ルポリマーを含む水膨潤性ゲル形成剤を含む核錠；及び
(b)該核錠の全体を被覆するように設けられた放出制御
膜を含む錠剤、及びさらに(c)該放出制御膜を被覆する
ように設けられ、該水溶性薬剤を含み、かつ経口投与後
に速やかに溶解して該水溶性薬剤を放出する速溶層が設
けられた上記の錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分の血中濃
度を長時間持続できる経口投与用の徐放性錠剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】製剤的工夫により薬剤放出を制御するこ
とで１日１回経口投与を可能とした徐放性製剤は、患者
のコンプライアンスの向上など医療面で有用性があり、
数多く提案されている。徐放性製剤からの放出は０次放
出が長期にわたり維持されることが望ましく、これを達
成するために多くの徐放化技術が開発されている。徐放
性製剤を徐放機構から分類すると、マトリックス型とマ
ルチプルユニット型に大別される。
【０００３】マトリックス型は高分子やワックスなどの
添加剤のマトリックス内に薬剤が微粒子または分子状に
分散したもので、製造条件は比較的容易に設定できる
が、薬剤の溶解性によっては０次放出型にならない場合
がある。また長時間溶出速度をコントロールする場合や
薬剤を大量に含有させなければならない場合、マトリッ
クス剤を多く添加する必要があり、製剤の大型化を招く
おそれがある。
【０００４】マトリックス型徐放錠で０次放出型の溶出
挙動が得られる技術としては、特許番号第２８６１３８
８が開示されているが、水膨潤性ゲル形成剤を２０％以
上配合する必要があり、錠剤の大型化を招くおそれがあ
る。また放出制御膜の厚みがごく薄くする制限があり、
これらの規定に合った製剤を恒常的に製するのは難し
い。
【０００５】マルチプルユニット型は薬剤自体または薬
剤と添加剤との混合物が高分子フィルムなどで被覆され
たものであり、顆粒剤やカプセル剤として供される場合
が多い。マルチプルユニット型の徐放錠は、フィルムコ
ーティングにより溶出速度をコントロールした顆粒を圧
縮して製される。これらマルチプルユニット型徐放製剤
は０次放出型の溶出挙動が得られやすいが、粒子表面に
放出制御膜を施したり、特に徐放錠の場合は打錠時の圧
縮力により放出制御膜が破壊されるため、圧縮力を制限
する必要があるなど作業設定条件の複雑さ、製造工程の
長さなど問題点も多い。
【０００６】一方、カルボキシビニルポリマーを使用す
る徐放製剤は多数報告されているが、いずれも口腔内付
着型の製剤や消化管内に付着させ長時間放出させる製剤
として提供されたものである。特開昭６２―７７３３５
号公報には、カルボキシビニルポリマーと塩基性薬剤、
又はカルボキシビニルポリマーの塩類と酸性薬剤との組
み合わせからなるゲル形成型徐放性錠剤が開示されてい
る。この錠剤は容易に製造可能であり、水存在下でゲル
層を形成して徐放性の溶出を示すものの、放出制御膜は
施されておらず、必ずしも０次型の放出特性を有するも
のではない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、１日
１回の投与で十分な効果を達成できる徐放性の錠剤を提
供することにある。より具体的には、製剤の小型化を可
能とし、０次放出が得られる徐放性の錠剤を提供するこ
とが本発明の課題である。
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明者らは上記の課題を解決
すべく鋭意努力した結果、徐放性錠剤を製造するにあた
り、水溶性薬剤を含む核錠にカルボキシビニルポリマー
を配合し、放出制御膜とそれを被覆する速溶部とを配置
することにより、理想的な０次型放出特性を有する徐放
性の錠剤を提供することに成功した。本発明は上記の知
見を基にして完成されたものである。
【０００９】すなわち、本発明は、経口投与用の徐放性
錠剤であって、(a)水溶性薬剤及びカルボキシビニルポ
リマーを含む水膨潤性ゲル形成剤を含む核錠；及び(b)
該核錠の全体を被覆するように設けられた放出制御膜を
含む錠剤を提供するものである。また、本発明の好まし
い態様により、上記の経口投与用の徐放性錠剤であっ
て、さらに(c)該放出制御膜を被覆するように設けら
れ、該水溶性薬剤を含み、かつ経口投与後に速やかに溶
解して該水溶性薬剤を放出する速溶層を含む錠剤が提供
される。
【００１０】上記発明のさらに好ましい態様によれば、
水溶性薬剤が塩酸ジルチアゼムである上記錠剤；核錠が
フマル酸を含む上記の錠剤；放出制御膜が水不溶性高分
子及び水溶性高分子を含む上記の錠剤；及びカルボキシ
ビニルポリマーを核錠全重量に対して２〜２０重量％の
割合で含む上記の錠剤が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
【００１２】核錠に配合されるカルボキシビニルポリマ
ーはカルボキシル基を多数有する水不溶性のポリマー
（主としてアクリル酸の共重合体）であり、例えば、カ
ーボポール（ＢＦ ＧｏｏｄＲｉｃｈ社製）、ハイビス
ワコー（和光純薬工業製）などが挙げられる。配合量は
有効成分である薬剤の種類や目的とする溶出速度により
異なるが、通常は核錠の全重量に対して２％〜２０％程
度である。カルボキシビニルポリマーの配合量は、薬剤
の種類に応じて該薬剤の放出が実質的に０次型の放出特
性（０次型の放出特性については、例えば、特許第２８
６１３８８号公報を参照のこと）を達成できるように選
択することが望ましい。
【００１３】核錠に配合する有効成分である薬剤の種類
は特に限定されないが、水溶性の薬剤を選択する必要が
ある。水溶性の薬剤としては、遊離形態又は塩の状態の
いずれかにおいて水に対して5 mg/ml以上の溶解度を有
しているものを利用できる。水に対する溶解度がこれ以
下の薬剤についても、例えば、あらかじめ粉砕処理など
により粉体物性を制御したり、適当な添加剤等を用いて
固溶体とすることで利用できる場合もある。例えば、塩
酸ジルチアゼム、塩酸アンブロキソール、テオフィリン
などの薬剤が好ましく、特に好ましいのは塩酸ジルチア
ゼムである。
【００１４】核錠中には、医薬の製造に通常用いられる
添加剤を使用することができる。例えば、乳糖、トウモ
ロコシデンプン、微結晶セルロースなどの賦形剤や、フ
マル酸、酒石酸などｐＨ調整剤、結合剤、崩壊剤、界面
活性剤など目的に応じて用いることが可能である。例え
ば、塩酸ジルチアゼムを配合する場合には、フマル酸の
添加が望ましい。
【００１５】核錠の調製方法は特に限定されず、例え
ば、一般的に使用される造粒法により調製することが可
能である。例えば、フローコータ（フロイント産業製）
による流動層造粒やマルチプレックス（パウレック
製）、スパイラーフロ（フロイント産業製）による転動
流動層造粒法、ハイスピードミキサー（深江産業製）、
バーチカルグラニュレーター（パウレック製）による攪
拌造粒法などの湿式造粒法、ローラーコンパクター（フ
ロイント産業製）による乾式造粒法、低融点物質を結合
剤とした溶融造粒法などが挙げられる。これら造粒法で
得られた造粒物に対し、カルボキシビニルポリマー、滑
沢剤、その他添加剤を適量配合し圧縮成形し核錠を調製
することができる。またカルボキシビニルポリマーをあ
らかじめ造粒時に配合し、核錠を調製することも可能で
ある。
【００１６】放出制御膜の種類は特に限定されないが、
例えば、水不溶性高分子及び水溶性高分子を適当な配合
比率で混合した膜が好適に用いられる。、水不溶性高分
子及び水溶性高分子を重量比で５：５〜８：２が望まし
い。水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロー
ス、アミノアクリルメタアクリルコポリマー（商品名：
オイドラギットＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（商
品名：オイドラギットＬ）、エチルセルロース水分散液
（商品名：アクアコート）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート（商品名：エーコー
ト）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（商品名：ＨＰ−５５）などが使用可能である。水溶性
高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（商品名：ＴＣ−５）やヒドロキシプロピルセ
ルロース（商品名：日曹ＨＰＣ）、メチルセルロース
（商品名：メトローズ）などセルロース誘導体、ポリビ
ニルピロリドンなど合成高分子系、マクロゴールなどが
挙げられる。
【００１７】放出制御膜は該核錠の全体を被覆するよう
に設けられ、通常は、核錠からの薬剤の溶出にタイムラ
グを与えるためのバリアーとして利用される。放出制御
膜はマルチプルユニット型の徐放性製剤において当業者
に汎用されており、当業者に利用可能な適宜の方法によ
り放出制御膜を核錠の表面全体に被覆することができ
る。例えば、錠剤コーティング機（ハイコーター、アク
アコーター：フロイント産業製、ドリアコーター：パウ
レック製）などを用いて核錠の表面に放出制御膜を形成
することができる。被覆量は目的とする徐放性（ラグタ
イムの長さ）や、溶出速度により適宜決定することがで
きるが、核錠の全重量に対して0.5〜10重量％程度が望
ましい。放出制御膜には目的に応じてグリセリン脂肪酸
エステル（商品名：マイバセット）、クエン酸トリエチ
ル（商品名：シトロフレックス２）、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、酸化チタ
ン、タルク、着色剤などを添加することも可能である。
【００１８】本発明の好ましい錠剤では、速溶層を設け
ることができる。速溶層は、該放出制御膜の全体を被覆
するように設けられ、核錠に含まれる水溶性薬剤と同一
の薬剤を含み、経口投与後に速やかに溶解して該水溶性
薬剤を放出できるように選択される。速溶層には、有効
成分である水溶性薬剤のほか、通常製剤化に用いられる
添加剤を適宜配合することができ、当業者に利用可能な
適宜の方法で放出制御膜の表面全体を被覆するように設
けられる。例えば、放出制御膜の表面に被覆液をスプレ
ーすることにより速溶層を形成することができ、あるい
は速溶層を構成する組成物の粉末を放出制御膜の表面に
圧縮成形して有核錠とすることもできる。
【００１９】速溶層からの有効成分の溶出速度は、核錠
からの有効成分の溶出速度よりも大きくなるように設定
でき、０次型の溶出特性を達成する核錠との組み合わせ
により、長時間の薬剤放出が可能になるように選択され
る。速溶層の表面にさらに適宜のコーティングを施すこ
とも可能であり、種々の目的に応じて適宜のコーティン
グ材を選択することができる。最外層のコーティング層
には、通常の滑沢剤などを配合することも可能である。
【００２０】なお、いかなる特定の理論に拘泥するわけ
ではないが、上記(a)から(c)を含む本発明の好ましい徐
放性錠剤からの薬剤の溶出機構については、以下のよう
に説明できる。経口投与後、速溶層が速やかに溶解し速
溶層から薬剤が溶出し、消化液（胃液又は腸液）が放出
制御膜をゆっくり透過して核錠にいたる。この後、核錠
中の薬剤の一部が溶解し、放出制御膜を拡散して一定速
度で外部の消化液中へ溶出する。これと同時に、カルボ
キシビニルポリマーの膨潤が始まり、核錠がゲル化す
る。核錠中のカルボキシビニルポリマーの膨潤力によ
り、放出制御膜の一部が亀裂し、ゲル化した核錠が露出
され、ゲル内を薬剤が拡散して外部の消化液中に溶出す
る。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 実施例１ [核錠] 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ １６．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット９―４０Ｔ ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１７．５ｍｇ
【００２２】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）塩
酸ジルチアゼム６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入
後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液３２０
ｇを噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ
篩にて篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ １２８ｇ、
フマル酸８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６ｇを秤
量・混合し打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機を用い、
直径７ｍｍ、重量１１５ｍｇの核錠を製造した。
【００２３】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース１２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース４ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤
量し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コ
ーティング液を調製した。核錠９２０ｇを錠剤コーティ
ング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーテ
ィング液を噴霧し、１錠１１７．５ｍｇのコーティング
錠を得た。
【００２４】比較例１ 比較例として、カルボキシビニルポリマーに替えて他の
ゲル形成剤を配合した核錠と、これに放出制御膜を施し
た徐放錠を製した。 ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ メトローズ９０ＳＨ１００ １６．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ
【００２５】比較例２ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ メトローズ９０ＳＨ４０００ １６．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ
【００２６】比較例３ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ メトローズ９０ＳＨ４０００ １６．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット９―４０Ｔ ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１７．５ｍｇ
【００２７】これらの錠剤に関して、日本薬局方、溶出
試験（パドル法）に準じた試験器を使用し、回転数１０
０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍｌ中での溶出試
験を行った結果を図１（１）に示した。実施例１の錠剤
からの溶出は比較例１と比べ明らかに０次放出を示し
た。また比較例２及び３の錠剤では０次放出を示すが、
徐放性の溶出を示す時間が短く、1日1回投与製剤として
は不十分であった。
【００２８】実施例２ 実施例１の核錠に対し、下記の放出制御膜を施した。 ［放出制御膜］ 実施例１の核錠 １１５．０ｍｇ エチルセルロース ３．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ １．０ｍｇ マイバセット９―４０Ｔ ０．４ｍｇ タルク ０．６ｍｇ 合計 １２０．０ｍｇ
【００２９】エチルセルロース２４．０ｇ、ヒドロキシ
プロピルセルロース８．０ｇ、マイバセット３．２ｇ、
タルク４．８ｇを秤量し、エタノール６４０ｇ中に溶解
・分散させ徐放性コーティング液を調製した。実施例１
で製造した核錠９２０ｇを錠剤コーティング機ハイコー
ターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーティング液を噴霧
し、１錠１２０．０ｍｇのコーティング錠を得た。本徐
放錠に関して、日本薬局方、溶出試験（パドル法）に準
じた試験器を使用し、回転数５０ｒｐｍにて、３７℃の
精製水９００ｍｌ中での溶出試験を行った結果を図１
（２）に示した。塩酸ジルチアゼムの溶出は約３時間の
ラグタイムを経過後０次放出を示した。
【００３０】実施例３ ［核錠］ 塩酸アンブロキソール ３７．５ｍｇ コーンスターチ ３０．０ｍｇ ＰＶＰ（Ｋ−３０） ２．０ｍｇ カーボポール９７４Ｐ ２．５ｍｇ タブレトース １７．５ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ０．５ｍｇ 小計 ９０．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース ２．８ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ １．２ｍｇ マイバセット９―４０Ｔ ０．４ｍｇ タルク ０．６ｍｇ 小計 ５．０ｍｇ 合計 ９５．０ｍｇ
【００３１】（核錠の製造：１０００Ｔ相当）塩酸アン
ブロキソール３７．５ｇ、コーンスターチ３０ｇを秤量
し、乳鉢内に入れた後ＰＶＰの５％水溶液を４０ｇ添加
し練合した。練合品を流動層乾燥し、２２メッシュ篩過
後、カーボポール９７４Ｐを２．５ｇ、タブレトース１
７．５ｇ、ステアリン酸Ｍｇ０．５ｇ加えて均一に混合
し打錠用顆粒とした。単発式打錠機を用い、直径６ｍｍ
の杵で１錠重量９０ｍｇとなるよう打錠した。
【００３２】（放出制御膜の製造）塩酸アンブロキソー
ル含有錠９０ｇ、プラセボ錠８１０ｇを混合しハイコー
ターＨＣＴ３０に投入する。エタノール８００ｇに対し
てエチルセルロース２．８ｇ、ＨＰＣ−Ｌ１．２ｇ、マ
イバセット９−４０Ｔ０．４ｇ、タルク０．６ｇを溶解
・分散させコーティング液とした。これを錠剤に対しス
プレーし、１錠９５ｍｇのコーティング錠とした。
【００３３】比較例として、放出制御膜を施さない錠剤
を比較例４として製造した。実施例３で得た徐放錠及び
比較例４得た錠剤に関して、日本薬局方、溶出試験（パ
ドル法）に準じた試験器を使用し、回転数５０ｒｐｍに
て、３７℃の精製水９００ｍｌ中での溶出試験を行った
結果を図１（３）に示した。実施例３で得た錠剤からの
塩酸アンブロキソールの溶出は約１時間のラグタイムを
経過後０次放出を示した。一方、比較例４で得た錠剤は
十分な徐放性を示さなかった。
【００３４】実施例４ ［核錠］ テオフィリン ８５．０ｍｇ ＨＰＣ―Ｌ ３．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ ２０．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 小計 １１０．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ １．０ｍｇ マイバセット９―４０Ｔ ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１２．５ｍｇ
【００３５】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）テ
オフィリン６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入後、
ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液４８０ｇを
噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ篩に
て篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ １６０ｇ、ステ
アリン酸マグネシウム１６ｇを秤量・混合し打錠用顆粒
とし、ロータリー打錠機を用い、直径７ｍｍ、重量１１
０ｍｇの核錠を製造した。
【００３６】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース８ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤量
し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コー
ティング液を調製した。核錠８８０ｇを錠剤コーティン
グ機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーティ
ング液を噴霧し、１錠１１２．５ｍｇのコーティング錠
を得た。
【００３７】本徐放錠に関して、日本薬局方、溶出試験
（パドル法）に準じた試験器を使用し、回転数５０ｒｐ
ｍにて、３７℃の精製水９００ｍｌ中での溶出試験を行
った結果を図２（４）に示した。テオフィリンの溶出は
０次放出を示した。
【００３８】実施例５ 実施例１で得た徐放錠に下記に示した製法により速溶層
をコーティングした。 実施例１の錠剤 １１７．５ｍｇ ＴＣ−５ ２０．０ｍｇ ＰＥＧ６０００ １０．０ｍｇ 塩酸ジルチアゼム １５．０ｍｇ タルク ２．５ｍｇ 合計 １６５．０ｍｇ
【００３９】（速溶層の製造：仕込量７０００Ｔ相当）
ＴＣ−５Ｒ １４０ｇ、ＰＥＧ６０００ ７０ｇ、塩酸ジ
ルチアゼム１０５ｇ、タルク１７．５ｇを秤量し、エタ
ノール・精製水混液（８：２）１７５０ｇ中に溶解・分
散させ速溶層のコーティング液を調製した。徐放コーテ
ィング錠８２２．５ｇを錠剤コーティング機ハイコータ
ーＨＣＴ３０に投入後、速溶層コーティング液を噴霧
し、１錠１６５ｍｇの錠剤を得た。
【００４０】実施例５で得られた徐放錠に関して、日本
薬局方、溶出試験（パドル法）に準じた試験器を使用
し、回転数５０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍｌ
中での溶出試験を行った結果を図２（２）に示した。塩
酸ジルチアゼムは速溶層から速やかに溶出した後、約１
時間のラグタイムを経過し、その後０次放出を示した。
【００４１】実施例６ 実施例３で得た徐放錠に下記に示した製法により速溶層
をコーティングした。 実施例３の錠剤 ９５．０ｍｇ ＴＣ−５ １０．０ｍｇ ＰＥＧ６０００ ５．０ｍｇ 塩酸アンブロキソール ７．５ｍｇ タルク １．５ｍｇ 合計 １１９．０ｍｇ
【００４２】（速溶層の製造：仕込量１００００Ｔ相
当）ＴＣ−５Ｒ １００ｇ、ＰＥＧ６０００ ５０ｇ、塩
酸アンブロキソール７５ｇ、タルク１５ｇを秤量し、エ
タノール・精製水混液（８：２）１２５０ｇ中に溶解・
分散させ速溶層のコーティング液を調製した。徐放コー
ティング錠９００ｇを錠剤コーティング機ハイコーター
ＨＣＴ３０に投入後、速溶層コーティング液を噴霧し、
１錠１１９ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】実施例６で得られた徐放錠に関して、日本
薬局方、溶出試験（パドル法）に準じた試験器を使用
し、回転数１００ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍ
ｌ中での溶出試験を行った結果を図２（３）に示した。
塩酸アンブロキソールの溶出は速溶層から速やかに溶出
した後、その後０次放出を示した。
【００４４】実施例７ 実施例４で得た徐放錠に下記に示した製法により速溶層
をコーティングした。 ［外殻部］ 実施例４の錠剤 １１２．５ｍｇ ＴＣ−５Ｒ ２０．０ｍｇ ＰＥＧ６０００ １０．０ｍｇ テオフィリン １５．０ｍｇ タルク ２．５ｍｇ 合計 １６０．０ｍｇ
【００４５】（速溶層の製造：仕込量７０００Ｔ相当）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１４０ｇ、マクロ
ゴール６０００ ７０ｇ、テオフィリン１０５ｇ、タル
ク１７．５ｇを秤量し、エタノール・精製水混液（８：
２）１７５０ｇ中に溶解・分散させ速溶層のコーティン
グ液を調製した。徐放コーティング錠８２２．５ｇを錠
剤コーティング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、速
溶層コーティング液を噴霧し、１錠１６０ｍｇの錠剤を
得た。
【００４６】実施例７で得た徐放錠に関して、日本薬局
方、溶出試験（パドル法）に準じた試験器を使用し、回
転数５０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍｌ中での
溶出試験を行った結果を図３（７）に示した。テオフィ
リンの溶出は外殻部から速やかに溶出した後、その後０
次放出を示した。
【００４７】実施例８ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ １０．０ｍｇ メトローズ90SH4000 ６．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット9-40T ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１７．５ｍｇ
【００４８】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）塩
酸ジルチアゼム６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入
後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液３２０
ｇを噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ
篩にて篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ８０ｇ、メト
ローズ90SH4000４８ｇ、フマル酸８０ｇ、ステアリン酸
マグネシウム１６ｇを秤量・混合し打錠用顆粒とし、ロ
ータリー打錠機を用い、直径７ｍｍ、重量１１５ｍｇの
核錠を製造した。
【００４９】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース１２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース４ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤
量し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コ
ーティング液を調製した。核錠９２０ｇを錠剤コーティ
ング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーテ
ィング液を噴霧し、１錠１１７．５ｍｇのコーティング
錠を得た。
【００５０】実施例９ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ ５．０ｍｇ メトローズ90SH4000 １１．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １１５．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット9-40T ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１７．５ｍｇ
【００５１】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）塩
酸ジルチアゼム６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入
後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液３２０
ｇを噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ
篩にて篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ４０ｇ、メト
ローズ90SH4000８８ｇ、フマル酸８０ｇ、ステアリン酸
マグネシウム１６ｇを秤量・混合し打錠用顆粒とし、ロ
ータリー打錠機を用い、直径７ｍｍ、重量１１５ｍｇの
核錠を製造した。
【００５２】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース１２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース４ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤
量し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コ
ーティング液を調製した。核錠９２０ｇを錠剤コーティ
ング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーテ
ィング液を噴霧し、１錠１１７．５ｍｇのコーティング
錠を得た。
【００５３】実施例８及び９で製造した錠剤に関して、
日本薬局方、溶出試験（パドル法）に準じた試験器を使
用し、回転数５０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９００ｍ
ｌ中での溶出試験を行った結果を図３（８）に示した。
塩酸ジルチアゼムの溶出は３時間のラグタイムを経過後
０次放出を示した。
【００５４】実施例１０ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ １０．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １０９．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット9-40T ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １１１．５ｍｇ
【００５５】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）塩
酸ジルチアゼム６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入
後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液３２０
ｇを噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ
篩にて篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ８０ｇ、フマ
ル酸８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６ｇを秤量・
混合し打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機を用い、直径
７ｍｍ、重量１０９ｍｇの核錠を製造した。
【００５６】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース１２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース４ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤
量し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コ
ーティング液を調製した。核錠９２０ｇを錠剤コーティ
ング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーテ
ィング液を噴霧し、１錠１１１．５ｍｇのコーティング
錠を得た。
【００５７】実施例１１ ［核錠］ 塩酸ジルチアゼム ８５．０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２．０ｍｇ フマル酸 １０．０ｍｇ カーボポール９７１Ｐ ２４．０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２．０ｍｇ 合計 １２３．０ｍｇ ［放出制御膜］ エチルセルロース １．５ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ０．５ｍｇ マイバセット9-40T ０．２ｍｇ タルク ０．３ｍｇ 小計 ２．５ｍｇ 合計 １２５．５ｍｇ
【００５８】（核錠の製造：仕込量８０００Ｔ相当）塩
酸ジルチアゼム６８０ｇをフローコータＦＬＯ１に投入
後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液３２０
ｇを噴霧しながら造粒物を得た。造粒物を２２メッシュ
篩にて篩過整粒後、カーボポール９７１Ｐ１９２ｇ、フ
マル酸８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６ｇを秤量
・混合し打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機を用い、直
径７ｍｍ、重量１２３ｍｇの核錠を製造した。
【００５９】（放出制御膜の調製：仕込量８０００Ｔ相
当）エチルセルロース１２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース４ｇ、マイバセット１．６ｇタルク２．４ｇを秤
量し、エタノール３２０ｇ中に溶解・分散させ徐放性コ
ーティング液を調製した。核錠９２０ｇを錠剤コーティ
ング機ハイコーターＨＣＴ３０に投入後、徐放性コーテ
ィング液を噴霧し、１錠１２５．５ｍｇのコーティング
錠を得た。
【００６０】実施例１０及び１１で製した錠剤に関し
て、日本薬局方、溶出試験（パドル法）に準じた試験器
を使用し、回転数５０ｒｐｍにて、３７℃の精製水９０
０ｍｌ中での溶出試験を行った結果を図３（９）に示し
た。塩酸ジルチアゼムの溶出は３時間のラグタイムを経
過後０次放出を示した。
【００６１】
【発明の効果】本発明の錠剤は、比較的容易な製造条件
で徐放製剤の放出性に適した０次放出を示す錠剤として
調製可能であり、従来から徐放化が困難とされている水
溶性薬剤を長時間にわたり放出制御することが可能であ
る。また、放出制御膜により適当な長さのラグタイムを
設定することができ、さらに放出速度の高い速溶層を設
けることによって、長時間の薬剤溶出をコントロールし
た１日１回投与用の錠剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明及び比較例の錠剤の溶出曲線を示した
図である。（１）は実施例１及び比較例１〜３の錠剤の
溶出曲線を示した図であり、（２）は実施例２の錠剤の
溶出曲線を示した図であり、（３）は実施例３の錠剤の
溶出曲線を示した図である。
【図２】 本発明の錠剤の溶出曲線を示した図である。
（４）は実施例４の錠剤の溶出曲線を示した図であり、
（５）は実施例５の錠剤の溶出曲線を示した図であり、
（６）は実施例６の錠剤の溶出曲線を示した図である。
【図３】 本発明の錠剤の溶出曲線を示した図である。
（７）は実施例７の錠剤の溶出曲線を示した図であり、
（８）は実施例８及び９の錠剤の溶出曲線を示した図で
あり、（９）は実施例１０及び１１の錠剤の溶出曲線を
示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 経口投与用の徐放性錠剤であって、(a)
    水溶性薬剤及びカルボキシビニルポリマーを含む水膨潤
    性ゲル形成剤を含む核錠；及び(b)該核錠の全体を被覆
    するように設けられた放出制御膜；を含む錠剤。
  2. 【請求項２】 さらに(c)該放出制御膜を被覆するよう
    に設けられ、該水溶性薬剤を含み、かつ経口投与後に速
    やかに溶解して該水溶性薬剤を放出する速溶層が設けら
    れた請求項１に記載の錠剤。
  3. 【請求項３】 水溶性薬剤が塩酸ジルチアゼムである請
    求項１又は２に記載の錠剤。
  4. 【請求項４】 核錠がフマル酸を含む請求項３に記載の
    錠剤。
  5. 【請求項５】 放出制御膜が水不溶性高分子及び水溶性
    高分子を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    錠剤。
  6. 【請求項６】 カルボキシビニルポリマーを核錠全重量
    に対して２〜２０重量％の割合で含む請求項１ないし５
    のいずれか１項に記載の錠剤。
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