JP2001526213A - 経口医薬パルス放出剤形 - Google Patents

経口医薬パルス放出剤形

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Abstract

(57)【要約】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コーティングを施した医薬剤形。この剤形は、少なくとも２つの連続的なパルスにおいてパルス遅延放出される少なくとも２部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤から構成される。この剤形は、パルス遅延放出型Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の少なくとも１分画と、即時放出型Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を有する。その部分は時間的に０.５〜１２時間までの間隔、好ましくは０.５〜８時間まで、さらに好ましくは０.５〜４時間までの間隔で放出される。この剤形は１日１回の投与を意図している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤、すなわちＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤か らなる新規な経口医薬剤形に関する。この新規な剤形は、小腸および／または大
腸におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の２もしくはそれ以上の別個の放出パ ルスの不連続パターンを提供する腸溶性コーティング処方である。パルスは０. ５〜１２時間まで時間的に分離され、それらは好ましくは０.５〜６時間まで、 さらに好ましくは０.５〜４時間まで分離される。さらに本発明はこのような遅 延放出パルスの医薬処方の製造方法およびそれらの医薬における使用に関する。
【０００２】
【背景技術】
酸不安定性のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤はまた、胃プロトンポンプ阻害剤 とも命名され、たとえばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール
、ラベプラゾール、およびレミノプラゾールの一般名で知られている。これらの
化合物の一部は、EP−A1−0005129、EP−A1−124495、WO 94／27988、EP−A1−1
74726、EP−A1−166287およびGB 2163747に開示されている。
【０００３】 これらの医薬物質は、酸分泌経路の最終工程において胃酸分泌を抑制し、その
結果、刺激に無関係に基底および刺激胃酸分泌を低下させることにより、ヒトを
含めた哺乳動物の胃酸分泌を阻害するために有用である。もっと一般的な意味で
は、それらは哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患、たとえば逆流性食道炎
、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍およびゾリンジャー・エリソン症候
群の予防および処置に使用される。さらに、それらは胃酸阻止作用が望ましい他
の胃腸障害の処置に、たとえばＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良の患
者および症候性胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ）の患者の処置に使用される。それら
はまた、集中治療状態にある患者、急性の上部胃腸管出血のある患者、手術前後
に、胃酸の吸引を防止するためならびにストレス潰瘍の予防および処置のために
使用される。さらに、それらは乾癬の処置ならびにヘリコバクター感染およびこ
れらの関連疾患の処置に有用である。
【０００４】 胃酸分泌の治療的制御はすべてのこれらの疾患において基本的なものであるが
、至適な臨床効果に必要な酸阻止の程度および期間は完全には分かっていない。
【０００５】 WO 97／48380（1997年12月24日、すなわち本出願の優先日以後に公告）には、
２〜１２時間に及ぶ血漿レベルを与える（数種の手段による）投与基準によりプ
ロトンポンプの大分画の阻害を生じさせることが提案されている。すなわち長時
間に及ぶ血漿レベルはより有効な酸分泌の阻害を生じ、その結果、ＧＯＲＤにお
ける改善された効果、胃潰瘍のより急速な治癒およびH. pyroliの改善された撲 滅を達成することができるものと思われる。本発明は薬剤を２回またはそれ以上
の別個のパルスとして放出することによりこのような長時間にわたる血漿レベル
を達成する医薬剤形を提供するものである。
【０００６】 オメプラゾールまたは他の任意のプロトンポンプ阻害剤の医薬剤形は、腸溶性
コーティング層により酸性の胃酸との接触から保護するのが最も好ましい。US 4
,786,505およびUS 4,853,230には、このような腸溶性コーティングを施された製
剤が記載されている。これらの製剤は、薬剤のアルカリ塩からなるコアまたは薬
剤とともにアルカリ反応性化合物からなるコアを有し、コアは水溶性または水中
で迅速に崩壊する分離層、ついで腸溶性コーティング層でコーティングされる。
WO 96／01623およびWO 96／01624には、オメプラゾールおよび他のプロトンポン
プ阻害剤の錠剤化剤形において、腸溶性コーティング層を施したペレットが多重
単位の錠剤化剤形に圧縮された剤形が記載されている。これらの錠剤化剤形にお
いては、腸溶性コーティング層が圧縮力に耐えられることが必須である。この出
願人によってこれまで記載されたは製剤にいずれでも、時間的に分離した２また
はそれ以上のパルスすなわち長時間に及ぶ血漿像を生じるプロトンポンプ阻害剤
のパルス放出の意味での解決は与えられていない。
【０００７】 投与された薬剤の遅延放出を目標とした従来技術には、様々な技術および医薬
製剤が記載されている。このような医薬製剤では、たとえば異なる潜時を与える
製剤、浸透圧差に基づく構成、緩徐に腐食／溶解する層、時間が調節された爆発
システムまたはそれらの組合わせが提供されている。以下にこれらの原理の一部
について説明する。
【０００８】 Gazzanigaら（Proceed. 12th Pharm. Int. Tech. Conf., 1993, 1, 400-8）は
ケトプロフェンまたはベラパミールの遅延放出製剤を得るために、ＨＰＭＣ層を
スプレーコーティングまたはプレスコーティングした錠剤を記載している。ＨＰ
ＭＣ層はまた不溶性の充填剤を含有してもよい。Gazzanigaらは遅延放出を得る ためＨＰＭＣによりプレスコーティングし、それにEudragit L 30 Dを適用して なる外層腸溶性コーティングを有するアンチピリン含有プレスコーティング錠も
記載している（Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23,
571-2）。
【０００９】 EP−A1−0629398には、放出の開始を調節するフィルムによって囲まれ、さら に腸溶性コーティング層で覆われたコア中に薬剤と有機酸を含有する剤形が記載
されている。この剤形は、コアが有機酸からなるので、酸性での分解に感受性の
物質には適当ではない。
【００１０】 浸透圧システムはFox（Colon-Targeted Osmotic System for Oral deliveryof
Peptides and Proteins. In Oral Delivery of Proteins, Peptides and other
Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, Wakef
ield, MA, USA. Sept. 1991）によって記載されている。ＯＲＯＳ−ＣＴ、結腸 放出システムは潜時ののちに遅延長時間放出を得るために用いられる。この剤形
は小腸で溶解する腸溶性コーティングを有し、薬剤放出は所望の潜時ののちに開
始され、放出は数時間維持された。
【００１１】 EP 0384642およびEP 0384646（ならびに同じくPharm. J. July 27th, 1991, p
p 137-9）は腸溶性コーティングシステムおよび非腸溶性コーティングシステム の両者のPULSINCAPTM剤形を紹介した。このシステムは水不溶性本体と水溶性キ ャップから構成されたカプセルからなる。薬剤処方はカプセル本体の内部に包含
され、ハイドロゲルプラグによってこの領域内にシールされた。
【００１２】 Conteら（Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol 15, pp 25
83-96）はイブプロフェンに適当な二重パルスシステムを与える三層錠を記載し ている。第一の層は迅速放出製剤を含有し、第二の用量からなる層とは膨潤性の
ポリマー障壁層によって分離された。第二の用量はエチルセルロースの非浸透性
フィルムによって被覆された。この構成は酸性メジウム中で薬剤を放出する。
【００１３】 腸溶性コーティングを施された徐放性のペレットの一分画と、遅延パルス放出
膜でコーティングされたペレットの他の分画の混合物からなり、後者の分画は腸
溶性コーティングされていないジルチアゼムの剤形がUS 5,567,441に記載されて
いる。このような剤形はオメプラゾール等のような酸性に感受性の薬剤には適当
ではない。
【００１４】 プロトンポンプ阻害剤からなる制御放出処方を提案した２つの新しい公開特許
出願がある。すなわち、WO 97／02020には、パントプラゾールを抗菌性物質と組
合わせるための剤形が提案されている。パントプラゾールの用量の少なくとも一
部は時間とともにパントプラゾールが連続的に放出する徐放型になっている。こ
の製剤には層として無傷のまま残る１つの中間層があり、パントプラゾールの血
漿レベルが可能な限り持続するようにパントプラゾールの用量が連続的に放出さ
れる。WO 97／02021には、可逆性プロトンポンプ阻害剤を抗菌性物質と組合わせ
たきわめて類似した剤形が論じられている。
【００１５】
【発明の開示】
オメプラゾールおよび類似の物質の治療効果は剤形の１日１回投与により長時
間続く血漿像を与えることによって改善される。本発明は時間的に離れた個々の
パルスによって薬剤を放出できる医薬剤形、すなわち、不連続放出パターンを有
する剤形により、このような長時間続く血漿像を得るものである。本発明は酸不
安定性のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤たとえばオメプラゾールまたは他の任意 のプロトンポンプ阻害剤からなるこのような剤形を提供する。特異的な問題はＨ + ,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤に適当な医薬剤形は、胃酸抵抗性に関して、米国薬 局方（第２３版）に特定されている腸溶性コーティングされた品目のある種の要
求を満たさなければならない点である。
【００１６】 本発明の一態様によれば、プロトンポンプ阻害剤の長時間持続する血漿像は、
時間的に０.５時間から１２時間まで、好ましくは０.５時間から８時間まで、さ
らに好ましくは０.５時間から４時間までの間隔で分離した２またはそれ以上の 個別のパルスとしてプロトンポンプ阻害剤を小腸もしくは大腸（胃ではない）で
放出する剤形の１日１回投与によって提供される。
【００１７】 本発明の他の態様によれば、剤形の１日１回投与によるプロトンポンプ阻害剤
の不連続的放出パターンは、剤形の一部は遅延放出パルスとして与え、剤形の他
の部分はプロトンポンプ阻害剤を即時に放出する。剤形は物質の放出の少なくと
も２つの連続的なパルスを提供し、パルスは０.５時間から１２時間まで、好ま しくは０.５時間から８時間まで、さらに好ましくは０.５時間から４時間までの
間隔で分離していなければならない。
【００１８】 本発明のパルス放出製剤によれば、特定の時間間隔内における２個またはそれ
以上の単位用量の連続的服用からなる投与基準に比較して、患者のコンプライア
ンスに改善を示す。
【００１９】活性物質 本発明による新規な医薬処方にとって重要性のある化合物は、一般式Ｉ
【化５】 （式中、Ｈｅｔ1は
【化６】 であり、 Ｈｅｔ2は
【化７】 であり、 Ｘは
【化８】 であり、 ベンゾイミダゾール残基中のＮはＲ6〜Ｒ9によって置換された環内炭素原子の
１個が任意に置換のない窒素原子に交換されていてもよいことを意味し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同種または異種であり、水素、アルキル、任意にフッ素 で置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニ
ルアルコキシから選択され、 Ｒ4およびＲ5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアリールアルキ
ルから選択され、 Ｒ6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシで あり、 Ｒ6〜Ｒ9は同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル
およびトリフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ6〜Ｒ9の隣接基はさら
に置換されていてもよい環構造を形成し、 Ｒ10は水素であるか、またはＲ3とともにアルキレン鎖を形成し、 Ｒ11およびＲ12は同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルから
選択される）の化合物、そのアルカリ塩、その単一なエナンチオマーの１種また
はエナンチオマーの１種のアルカリ塩である。
【００２０】 式Iのとくに興味がある化合物の例は次の通りである。
【化９】
【００２１】 本発明のパルス放出製剤への使用に適した化合物は、中性型またはアルカリ塩
型、たとえばＭｇ2+、Ｃａ2+、Ｎa+またはＫ+塩、好ましくはＭｇ2+塩として使 用される。化合物はまた、その単一なエナンチオマーまたは単一なエナンチオマ
ーのアルカリ塩の型でも使用することができる。
【００２２】 本発明の経口医薬製剤にとくに好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラ
ゾールのマグネシウム塩またはオメプラゾールの (−)−エナンチオマーのマグ ネシウム塩である。オメプラゾールおよび関連化合物ならびにそれらの製造につ
いてはEP 5129、EP 124 495、WO 95／01977、WO 94／27988に記載されている。 これらの記載は引用によりその全体が本明細書に導入される。
【００２３】 上記化合物は酸性および中性メジウム中で分解／変換を受けやすい。一般的に
分解は酸性反応化合物によって触媒され、活性化合物はアルカリ性反応化合物に
よって安定化される。オメプラゾールならびに従来技術に記載された他のプロト
ン阻害剤からなる腸溶性コーティングで被覆された製剤には多くのものがある。
たとえばUS 4,853,230、WO 95／01783およびWO 96／01623を参照されたい。とく
に後者には、オメプラゾールおよび類似の化合物からなる腸溶性コーティングで
被覆されたペレットの製剤の別の製造方法が記載されている。
【００２４】 本発明の剤形では、用量の少なくとも一部が薬剤の遅延放出型パルスとして、
製剤の他の部分が迅速または即時放出型として提供される。薬剤の即時およびパ
ルス遅延放出は様々な原理によって、たとえば、 ・単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤 ・多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤 ・単回または多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤を、任意に、即時放出
性を有するペレットまたは錠剤と組み合わせた２またはそれ以上の分画 によって達成される。
【００２５】 以下に記載の原理のいずれかによって調製される多重用量の被覆されたペレッ
トまたは単回または多重用量の被覆されたペレットの２もしくはそれ以上の異な
る製剤はカプセルに充填し、または錠剤の賦形剤とともに多重単位錠に圧縮する
。別法として多重用量の被覆された錠剤を調製してもよい。
【００２６】 単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤 本発明の一態様として、薬剤の単回遅延放出パルスを与えるペレットまたは錠
剤が調製される。単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤は以下の部分からな
るように構築することができる。すなわち、 ・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料、コア材料は薬剤と水膨潤
性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化
合物を含まず、その上に以下の順序の層 ・周囲を取り囲む潜時調節層、そして最後に ・潜時調節層を被覆するように配置される腸溶性コーティング層 で被覆される。
【００２７】 本発明の別の態様によれば、被覆されたペレットまたは錠剤は以下の部分から
なるように構築することも可能である。すなわち ・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料、コア材料は薬剤と場合に
より医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物を含まず、その
上に以下の順序の層 ・水膨潤性物質からなる周囲の被覆層、その上に ・周囲の潜時調節層、そして最後に ・潜時調節層を被覆するように配置される腸溶性コーティング層 で被覆される。
【００２８】 多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤 本発明の他の態様により、薬剤の２またはそれ以上の遅延放出パルスを与える
多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤が調製される。これらのペレットまた
は錠剤は以下の部分からなるように構築することができる。すなわち、 −シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料（Ｉ）、コア材料は、薬剤
とともに水膨潤性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コ
ア材料は酸性化合物を含まず、その上に以下の順序の層 ・周囲に潜時調節層（II）、そして ・薬剤とともに、場合により水膨潤性物質および／または医薬的に許容される
賦形剤からなり、酸性化合物は含まない層（III）、および ・水溶性または水で迅速に崩壊する任意の分離層（IV） で被覆され、この場合、層IIとIIIおよび任意層IVは繰り返し施されてもよく（ この順番で）、各セットの層（II＋III）は薬剤のさらに付加的な単回パルスを 与える。この剤形は最後に外面の腸溶性コーティング層（Ｖ）で被覆される。
【００２９】 すなわち、３回のパルス遅延放出ペレットまたは錠剤は以下の順序の層、Ｉ＋
II＋III＋II＋III＋任意層IVおよび指定された外側の腸溶性コーティング層（Ｖ
）を有するように構築できる。
【００３０】 本発明の別の態様によれば、多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤は以下
の部分によっても構築することができる。すなわち、 ・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料（Ｉ）、コア材料は、薬剤
とともに場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物
を含まず、その上に以下の順序の層 ・周囲に、水膨潤性物質からなる層（II）、 ・周囲に潜時調節層（III）、そして ・薬剤とともに、場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、酸性化合物
は含まない層（IV）、および ・水溶性または水で迅速に崩壊する任意の分離層（Ｖ） で被覆され、この場合、層II、III、IVおよび任意層Ｖは繰り返し施されてもよ く（この順番で）、各セットの層（II＋III＋IV）は薬剤のさらに付加的な単回 パルスを与える。この剤形は外側の腸溶性コーティング層（VI）で被覆される。
【００３１】 すなわち、３回のパルス放出ペレットまたは錠剤は以下の順序の層、Ｉ＋II＋
III＋IV＋II＋III＋IV＋任意層Ｖ、および指定された外側の腸溶性コーティング
層（VI）を有するように構築できる。
【００３２】 活性薬剤からなるコア材料は、シードたとえば砂糖スフェア上に薬剤を層にす
るコーティング、または薬剤と医薬的に許容される賦形剤からなる混合物の押し
出し／球状成型のいずれかによって調製することができる。また、コア材料は、
錠剤技術を用いて、すなわち薬剤顆粒を任意に医薬的に許容される賦形剤ととも
に錠剤コアに圧縮することによっても製造することが可能である。
【００３３】 薬剤がシード／スフェア上に被覆によって沈着された２種類のペレット、すな
わち単回または多重用量ペレットについては、コア材料中の薬剤含有層の下部の
水膨潤性物質からなる任意の層をもたせることも可能である。
【００３４】 調製されたコア材料はその後の処理に使用される。ペレットまたは錠剤のため
のコア材料を調製する様々な技術を以下に記載する。
【００３５】コア材料 個々のペレットまたは錠剤のためのコア材料は、様々な原理によって構築する
ことができる。水膨潤性物質および／または医薬的に許容される賦形剤と任意に
混合した活性物質で覆ったシード／スフェアは、その後の処理のためのコア材料
として使用することができる。コア材料は、活性物質自体がわずかに酸性である
場合を除いて酸性化合物を含まない。酸感受性Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の 周囲の微小環境は、水がコア材料混合物に吸収された場合または水がその混合物
に少量添加された場合、好ましくはｐＨ７.０未満、さらに好ましくはｐＨ８.０
未満であってはならない。
【００３６】 シード／スフェアは、水不溶性であり、様々な酸化物、セルロース、有機ポリ
マーおよび他の物質、単独または混合物からなるか、水溶性であり、様々な無機
塩、糖および他の物質、単独または混合物からなることができる。さらに、シー
ド／スフェアは、結晶、凝集物、コンパクト等の形態の活性物質から構成されて
もよい。シードのサイズは約０.１〜２mmの間で変動する。活性物質で覆われた シードは、たとえば顆粒を用いて粉末もしくは溶液／懸濁液コーティングまたは
スプレーコーティング／被覆装置を用いる、いずれかによって製造することがで
きる。
【００３７】 シードを被覆する前に、好ましい処理および操作性、ならびに最終混合物中に
おける活性物質の適当な濃度を得るため、活性物質にさらに他の成分を混合する
ことができる。
【００３８】 このような成分は結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ添加物もし
くは他の医薬的に許容される成分、その単独または混合物とすることができる。
結合剤は、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの
ようなセルロース類、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、糖類、デンプン類なら
びに他の医薬的に許容される付着性物質である。適当な界面活性剤は医薬的に許
容される非イオン界面活性剤たとえばポリソルベート８０、またはイオン界面活
性剤たとえばラウリル硫酸ナトリウムの群中に見いだされる。
【００３９】 浸透圧物質はコア材料中に任意に配置される。このような浸透圧物質は水溶性
であり、錠剤中に浸透圧を与える。浸透圧物質の例には、硫酸マグネシウム、食
塩、塩化リチウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウ
ム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、コハク酸マグ
ネシウム、スクロースまたはそれらの混合物がある。
【００４０】 別法として、上に定義した成分と任意に混合した活性物質をコア材料に製剤化
することができる。上記コア材料は、異なる処理装置を用いる押し出し／球状成
型、粒状化または圧縮によって製造される。押し出し／球状成型過程には、コア
材料中に微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースの導入が
好ましい。製剤化されたコア物質のサイズは約０.１〜４mmであり、ペレット製 剤については０.１〜２mmが好ましく、錠剤製剤については２〜１０mm、好まし くは３〜７mmである。
【００４１】 適当なアルカリ添加物はそれらに限定されるものではないが、リン酸、炭酸、
クエン酸、または他の適当な弱無機もしくは有機酸のナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩のような物質、水酸化アルミニウ
ム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、制酸剤として通常用いられる物質たとえば水酸
化アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム、酸化マグネシウムもしくは複
合化合物、たとえばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2(Ｏ Ｈ)16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ)、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏもしくは類似化
合物、有機ｐＨ緩衝物質たとえばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性ア
ミノ酸たとえばアルギニン、ならびにそれらの塩または他の類似の医薬的に許容
されるｐＨ緩衝物質から選択される。
【００４２】 別法として、ペレット製剤の上述のコア材料はスプレー乾燥または凝結技術を
用いて製造することができる。
【００４３】膨潤層 適用される膨潤層は１または２以上の水膨潤性物質、適当な結合剤および場合
により医薬的に許容される賦形剤（単数または複数）からなる。適当な膨潤性物
質、結合剤、ならびに医薬的に許容される賦形剤は以下に記載する。膨潤層は水
性溶液たとえば腸液に暴露されると拡大する。
【００４４】 別法として、コア材料に適用される付加的な薬剤を含有する層は、混合された
薬剤膨潤層としてもよい。
【００４５】水膨潤性物質 本発明の剤形に適当な水膨潤性物質は、それらが水性溶液たとえば腸液に暴露
された場合に拡大される化合物である。
【００４６】 １種またはそれ以上の水膨潤性物質を、活性物質および場合により医薬的に許
容される賦形剤（単数または複数）とともにコア材料中に加えることができる。
別法として、１種またはそれ以上の水膨潤性物質はコア材料上に適用される膨潤
層中に包含される。さらに別法として、膨潤性物質は、被覆されたシードまたは
スフェアがコア材料として用いられる場合には、薬剤含有層の下方に適合させた
任意の膨潤層中に存在させることもできる。
【００４７】 膨潤層またはコア材料中における水膨潤性物質（単数または複数）の量および
技術の選択は、水性溶液たとえば腸液と接触したコア材料または膨潤層が拡大し
て周囲の潜時制御膜が破裂するような量と技術にする。水膨潤性物質は、薬剤分
画の溶解速度が増大するように、多重被覆ペレットまたは錠剤の薬剤含有層に包
含される。
【００４８】 水膨潤性物質として使用できる適当な物質には、たとえば、低置換ヒドロキシ
プロピルセルロース、たとえばＬ−ＨＰＣ；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
−ＸＬ）、たとえば Kollidon（登録商標）ＣＬおよびPolyplasdone（登録商標 ）ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、たとえば Ac-di-sol（登
録商標）、Primellose（登録商標）；デンプングリコレートナトリウム、たとえ
ばPrimojel（登録商標）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、たとえばNy
mcel ZSB 10（登録商標）；カルボキシメチルデンプンナトリウム、たとえばExp
lotab（登録商標）；イオン交換樹脂、たとえばDowex（登録商標）またはAmberl
ite（登録商標）；微結晶セルロース、たとえばAvicel（登録商標）；デンプン 類および予めゼラチン化したデンプン、たとえばStarch 1500（登録商標）、Sep
istab ST 200（登録商標）；ならびにホルマリン−カゼインたとえばPlas−Vita
（登録商標）がある。これらの物質の１種またはその組み合わせもしくは混合物
が酸性化合物の使用は適当でないことを考慮して使用される。
【００４９】潜時調節層 潜時調節層は、水性溶液たとえば腸液に半透過性である水抵抗性ポリマーから
なる半透過性の膜である。適当なポリマーは、セルロースアセテート、エチルセ
ルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロー
スアセテートプロピオネート、アクリル酸コポリマーたとえばEudragit（登録商
標）ＲＳまたはＲＬである。ポリマーは所望により孔部形成物質たとえば水溶性
物質たとえばスクロース、塩、または水溶性ポリマーたとえばポリエチレングリ
コールであってもよい。また、医薬的に許容される賦形剤たとえば充填剤および
膜強化剤たとえばタルク、エアロジルまたはケイ酸ナトリウムアルミニウムを加
えてもよい。
【００５０】 本発明の剤形には少なくとも１つの潜時調節層が存在する。内部コア物質に最
も近く存在する潜時調節層は、摂取後所望の時間で破壊される半透過性膜の形態
に構築される。
【００５１】 所望の潜時はその層の組成および厚さによって調整される。このような破壊性
半透過性膜すなわち潜時調節層を形成する物質の量は通常、膨潤性物質または膨
潤層を包含するコア材料の重量に基づいて０.５〜２５％の範囲である。このよ うな潜時調節層すなわち破壊性半透過性膜の量は好ましくは２〜２０重量％であ
る。
【００５２】 好ましい破壊性半透過性膜すなわち潜時調節層は、エチルセルロースとタルク
の混合物から構成される。この混合物は、好ましくは１０〜８０％w／wのタルク
を含有する。
【００５３】 所望により、付加的な潜時調節層を、破壊性半透過性膜として構築することが
できる。
【００５４】腸溶性コーティング層（単数または複数）および分離層（単数または複数） 被覆したペレットまたは錠剤に腸溶性コーティング層を適用する前にそれらは
所望により、任意にアルカリ化合物たとえばｐＨ緩衝化合物を包含する医薬的に
許容される賦形剤からなる１またはそれ以上の分離層で被覆することができる。
この分離層は被覆したペレットまたは錠剤の成分を外側の腸溶性コーティング層
から分離する。
【００５５】 分離層、ならびに他の種類の層たとえば膨潤および潜時調節層は、適当な装置
たとえばコーティングパン、コーティング造粒機、遠心分離造粒機または流動床
装置（Wurster型を含む）でのコーティングまたは被覆過程により、コーティン グ過程に水および／または有機溶媒を用いて適用することができる。別法として
層（単数または複数）は粉末コーティングまたはプレスコーティング技術を使用
して適用することもできる。
【００５６】 任意の分離層に適当な物質としては、医薬的に許容される化合物たとえば糖、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム等を単独でまたは混合して使用される。付加物たとえば可塑剤、着
色剤、色素、充填剤、粘着防止剤、帯電防止剤、たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、酸化チタン、タルク、ｐＨ緩衝物質および他の添加物が分離層に包含され
てもよい。
【００５７】 任意の分離層を被覆したペレットまたは錠剤に適用する場合は、それは様々な
厚さに構築することができる。任意の分離層の最大の厚さは通常、操作条件のみ
によって制限される。分離層は分散障壁としても有効で、ｐＨ緩衝域として作用
できる。至適な分離層は活性物質の化学的安定性および／または剤形の物理学的
性質を改善する。
【００５８】 最後に、被覆されたペレットまたは錠剤は、適当なコーティング技術を用いて
１またはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆される。腸溶性コーティング層
の材料は水または適当な有機溶媒のいずれかに分散または溶解する。腸溶性コー
ティング層のポリマーとしては、以下の１種または２種以上を別個にまたは混合
して使用できる。すなわち、たとえばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフ
タレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、シェラックまたは他の適当な腸溶性コーティング層ポリマー（単数また
は複数）の溶液または分散液を使用できる。
【００５９】 腸溶性コーティング層には、分散剤、着色剤、色素、付加的ポリマーたとえば
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤
を添加することもできる。フィルム厚を増大するため、および酸性胃液の酸不安
定性材料中への分散を低くさせるため、他の化合物を加えてもよい。腸溶性コー
ティング層（単数または複数）は、少なくとも厚さ約１０μm、好ましくは２０ μm以上に構築する。適用される腸溶性コーティング層（単数または複数）の最 大厚は処理条件のみによって制限される。
【００６０】 適用される任意のポリマー含有層とくに腸溶性コーティング層は、所望の機械
的性質を得るために、医薬的に許容される可塑剤を含有してもよい。このような
可塑剤には、それらに限定されるものではないが、たとえばトリアセチン、クエ
ン酸エステル、フタル酸エステル、セバチン酸ジブチル、セチルアルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベートまたは他の
可塑剤がある。可塑剤の量は、各処方ごとに、選択されたポリマー（単数または
複数）、選択された可塑剤（単数または複数）および上記ポリマー（単数または
複数）の適用量に関連して至適化されるのが好ましい。
【００６１】最終剤形 任意に錠剤賦形剤と混合して調製された被覆ペレットをカプセル中に充填する
か、または多重単位錠剤化剤形に圧縮する。別法として、剤形は多重被覆錠とす
る。調製された錠剤は、錠剤の平滑な表面を得るためまたパッキングおよび輸送
時の安定性をさらに増大させるため、場合によってフィルム形成剤で被覆しても
よい。このような錠剤コーティング層には、さらに粘着防止剤、着色剤および色
素のような添加物または錠剤の良好な外観を得るための他の添加物を加えること
もできる。
【００６２】 本発明の剤形は経口投与に適当である。その用量は処置すべき疾患の本質およ
び重篤度に依存する。用量はまた年齢、体重および個々の患者の反応によっても
変動する。小児および肝臓疾患のある患者ならびに長期間処置下にある患者では
一般に平均よりも若干低い用量から始めるのが有利である。他の状態の処置には
平均より高用量が用いられることもある。
【００６３】 プロトンポンプ阻害剤の剤形は好ましくは、たとえば１日１〜５００mgが投与
される。適当な用量はたとえば約５〜１００mg、さらに好ましくは１０〜８０mg である。この剤形は、他の適当な薬剤、たとえば抗菌化合物（単数または複数 ）、ＮＳＡＩＤ（単数または複数）、運動刺激剤および／または制酸剤とともに
投与することができる。
【００６４】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を制限
するものではない。実施例１ Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス単回用量遅延放出型被覆ペ
レット(ペレット中の有効成分含量約４４mg／ｇ）コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造 以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。 Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩 １００ｇ ＨＰＭＣ、６cps １５ｇ ポリソルベート ８０ ２ｇ 精製水 ３２３ｇ ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を
加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン−パレイユ）に流動床中でス
プレーした。得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００６５】膨潤層の適用 水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分により調製した。 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １６２ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ） ７４ｇ タルク ３５４ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ３１００ｇ ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性
物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７３ｇの上記からのコア材料にWurste
r装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００６６】潜時調節層（半透過性膜）の適用 被覆懸濁液を以下の成分により調製した。 エチルセルロース、１０cps １０ｇ タルク ２３ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） １０００ｇ エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクを添加し
た。この懸濁液を１５０ｇの上記からの膨潤層被覆ペレット（篩過により得られ
た０.６１〜０.７１mm）上にWurster 装着流動床中でスプレーした。得られたペ
レットの重量は１７６ｇであった。
【００６７】 ペレット（活性物質約１０mgに相当）を米国薬局法溶出装置Ｎo.２（パドル）
を用い、１００rpm、３７℃、リン酸緩衝液ｐＨ６.８で操作して分析した。活性
物質の溶出は、０.５cmのフロースルーコンパクトセルを用いて緩衝液中２９２n
mの吸収を記録して追跡した。２９２nmで測定した溶出像を図１に示す。
【００６８】実施例２ Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス単回用量遅延放出型被覆ペ
レット(ペレット中の有効成分含量約４３mg／ｇ）コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造 以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩 １００ｇ ＨＰＭＣ，６cps １５ｇ ポリソルベート ８０ ２ｇ 精製水 ３２３ｇ ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を
加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン−パレイユ）に流動床中でス
プレーした。得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００６９】膨潤層の適用 水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分より調製した。 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １６２ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ） ７４ｇ タルク ３５４ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ３１００ｇ ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性
物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７５ｇの上記からのペレットにＷurst
er装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００７０】潜時調節層（半透過性膜）の適用 上記で得られた膨潤層被覆ペレット１００ｇを以下の懸濁液による潜時調節層
を得るためにコーティングした。 エチルセルロース，１０cps ８ｇ タルク ９ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ６２０ｇ エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついで他の化合物を添
加して懸濁液を調製した。この懸濁液のペレット上へのスプレーはWurster装着 流動床中で行った。得られたペレットの重量は１１６ｇであった。 ペレットは実施例１に記載のようにして分析した。溶出像は図２に示す。
【００７１】実施例３ 単回用量被覆ペレット、すなわち、腸溶性コーティングを施したＳ−オメプラゾ
ールマグネシウム塩のパルス単回用量遅延放出型ペレット(ペレット中、有効成 分含量約３７mg／ｇ）腸溶性コーティング層の適用 実施例１からのペレットを以下のコーティング分散液により流動床中で腸溶性
コーティングを施した。 Ｅudragit L 30 D-55（30％w／w 分散液） ７３.３ｇ トリエチルクエン酸（ＴＥＣ） ６.６ｇ グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ） ０.３ｇ ポリソルベート ８０ ０.０３ｇ 精製水 ４０.４ｇ ポリソルベート８０およびグリセロールモノステアレートを水中に分散し均一
なコーティング分散液を調製した。トリエチルクエン酸をEudragit分散液に溶解
し、ついで２つの分散液を混合してコーティング分散液を得た。
【００７２】 コーティング分散液を実施例１からのペレット１２０ｇ上にWurster装着流動 床中で適用した。被覆したペレットの重量は１４０ｇであった。
【００７３】 ペレット（活性物質約１０mgに相当）を米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル ）を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、ペレットを０.１Ｍ ＨＣｌに２時間浸漬し（ｐＨ１.２）、ついでリン酸緩衝液成分を加えてｐＨ６.
８にした。溶出像は実施例１の記載と同様にして記録し、図３に示す。ペレット
は酸抵抗性について調べた。０.１Ｍ ＨＣｌに２時間暴露したのち、活性物質の
９６％が安定に維持された。
【００７４】実施例４ 腸溶性コーティングを施した、オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス
単回用量遅延放出型ペレット(ペレット中有効成分含量約３５mg／ｇ）コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造 以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。 オメプラゾール Ｍｇ塩 １００ｇ ＨＰＭＣ，６cps １５ｇ ポリソルベート ８０ ２ｇ 精製水 ３２３ｇ ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を
加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン-パレイユ）に流動床中でス プレーした。被覆後得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００７５】膨潤層の適用 水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分より調製した。 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １６２ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ） ７４ｇ タルク ３５４ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ３１００ｇ ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性
物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７５ｇの上記からのコア材料にＷurst
er装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００７６】潜時調節層（半透過性膜）の適用 上記で得られた１２０ｇの膨潤層で被覆したペレット（篩過により得られた０
.６１mm〜０.７１mmの分画）を以下の懸濁液により被覆した。 エチルセルロース，１０cps ８ｇ タルク １８ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ８１０ｇ エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解して懸濁液を調製し、つい
でタルクを添加した。この懸濁液をペレット上にWurster装着流動床中でスプレ ーした。得られたペレットの重量は１３７ｇであった。
【００７７】腸溶性コーティング層の適用 上記前工程からのペレット１２０ｇを以下の腸溶性コーティング溶液によって
コーティングした。 ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５） ３３ｇ セタノール ２.４ｇ アセトン ３５３ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） １５１ｇ ＨＰＭＣＰおよびセタノールを撹拌しながら溶媒の混合物に溶解してコーティ
ング溶液を調製した。コーティング溶液をWurster装着流動床中で適用した。被 覆されたペレットの重量は１４９ｇであった。
【００７８】 被覆されたペレットを０.１Ｍ ＨＣｌ中の酸抵抗性について調べた。酸抵抗性
は９７％であった。
【００７９】実施例５ 単回用量被覆錠、すなわちＳ−オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コ
ーティングを施したパルス単回用量遅延放出錠(錠剤中有効成分約１６mg／ｇ）顆粒 均一な錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩 ２２９ｇ 微結晶セルロースAvicel PH 101 １５１ｇ 微結晶セルロースAvicel PH 102 sp.粗大グレード ４００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２５６ｇ ＰＶＰ−ＸＬ ３０２ｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） ３０ｇ 精製水 １０６０ｇ ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。 上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで
混合を続けながら約６００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。 集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００８０】錠剤コアの製造 粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分の錠剤滑沢剤、食塩 、および付加量の膨潤性物質と混合した。 錠剤コア用顆粒 ４００ｇ 食塩（０.３mmの篩を通す） ８０ｇ フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標） ８ｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ） ２０ｇ 混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。 混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mm
の錠剤に圧縮した。
【００８１】潜時調節層（半透過性膜）の適用 前工程で得られた錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流 動床中で被覆した。 ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v） ２９１重量部 エチルセルロースＮ−１０ １１重量部 タルク、微粉化 ７重量部 計 ３０９重量部 ２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで
続けた。
【００８２】腸溶性コーティング層の適用 前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティ
ング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＨＰ−５５−登録商標） １６重量部 セタノール １重量部 アセトン １５１重量部 エタノール（９５％w／v） ６５重量部 計 ２３３重量部 １００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１４８mgになるまで
続けた。 各錠剤を、静置バスケットを装着した米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル） を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、錠剤を０.１Ｍ ＨＣｌ
に２時間前以て暴露し（ｐＨ１.２）、ついで溶出メジウムをリン酸塩緩衝液ｐ Ｈ６.８に変更した。 溶出像は実施例１の記載と同様にして記録して得、図４に示す。
【００８３】実施例６ 多重用量被覆錠、すなわち腸溶性コーティングを施した２回パルス多重放出錠( 錠剤中有効成分約２×１５mg）顆粒 錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩 ２２９ｇ 微結晶セルロースAvicel PH 101 １５１ｇ 微結晶セルロースＡvicel PH 102 sp.粗大グレード ４００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２５６ｇ ＰＶＰ−ＸＬ ３０２ｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） ３０ｇ 精製水 １０６０ｇ ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。 上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで
混合を続けながら約６００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。 集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００８４】錠剤コアの製造 粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分により錠剤滑沢剤、 食塩、および付加量の膨潤性物質と混合した。 均一な錠剤コア用顆粒 ４００ 食塩（０.３mmの篩を通す） ８０ フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標） ８ 架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ） ２０ 混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。 混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mm
の錠剤に圧縮した。
【００８５】潜時調節層（半透過性膜）の適用 前工程からの錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流動床 コーティング装置中で被覆した。 ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v） ２９１重量部 エチルセルロースＮ−１０ １１重量部 タルク、微粉化 ７重量部 計 ３０９重量部 ２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで
続けた。
【００８６】薬剤からなる層の適用 前工程で得られた錠剤を上と同じ装置において以下の成分のコーティング懸濁
液で被覆した。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩 ２０重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps １３重量部 エタノール９９％ １２８重量部 精製水 １２８重量部 計 ２８９重量部 錠剤９９ｇを処理し、コーティングを平均錠剤重量が１６２mgになるまで続け
た。
【００８７】腸溶性コーティング層の適用 前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティ
ング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＨＰ−５５） １６重量部 セタノール １重量部 アセトン １５３重量部 エタノール(９５％w／v） ６５重量部 計 ２３５重量部 １１９ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１７３mgになるまで
続けた。 各錠剤を、静置バスケットを装着した米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル） を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、錠剤を０.１Ｍ ＨＣｌ に２時間前以て暴露し、ついで溶出メジウムをリン酸塩緩衝液ｐＨ６.８に変更 した。 溶出像は実施例１の記載と同様にして記録して得、図５に示す。錠剤の酸抵抗
性を調べ、結果は９８％であった。
【００８８】実施例７ 腸溶性コーティングペレットの形態のオメプラゾールを、遅延放出型の腸溶性コ
ーティング錠と混合してなる（２×２０）mg多重用量カプセル製剤懸濁層 オメプラゾールマグネシウム ５kg 糖スフェアコア（直径０.２５〜０.３５５mm） １０kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.８kg 精製水 ２０kg分離層 薬剤含有コア（上記から） １４.６kg ヒドロキシプロピルセルロース １.５kg タルク ２.５kg ステアリン酸マグネシウム ０.２kg 精製水 ２９kg腸溶性コーティング ペレット（上記から） ９kg メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液） １５kg トリエチルクエン酸 １.４kg モノ-およびジグリセライド（ＮＦ） ０.２kg ポリソルベート ８０ ０.０２kg 精製水 ９kgオーバーコーティング 腸溶性コーティングを施したペレット ９kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２kg Ｍｇ−ステアレート ０.００５kg 精製水 ３.６kg
【００８９】 懸濁液のコーティングは流動床装置で実施した。マグネシウムオメプラゾール
を不活性な糖スフェアコア上に溶解した結合剤含有水懸濁液からスプレーした。
【００９０】 調製したコア材料を、流動床装置中、タルクおよびマグネシウムステアレート
を含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液でサブコーティングした。メタク
リル酸コポリマー、モノ− およびジグリセライド、トリエチルクエン酸および ポリソルベートから構成される腸溶性コーティングを流動床装置中サブコートし
たペレット上にスプレーした。腸溶性コーティングを施したペレットに同種の装
置でヒドロキシプロピルメチルセルロース／Ｍｇ−ステアレート懸濁液をコーテ
ィングした。オーバーコートされたペレットを０.７１mmの篩を通して分類した 。 生成物を分析したところ、２０９mg／ｇのＭｇ−オメプラゾールを含有するこ
とが見いだされた。
【００９１】単回用量被覆錠 、すなわち、オメプラゾールのマグネシウム塩からなる腸溶性コ
ーティング遅延放出錠（錠剤中活性物質含量約１６mg）顆粒 錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した（重量部）。 オメプラゾールＭｇ塩 ２２９ｇ 微結晶セルロースAvicel PH 101 １４５ｇ 微結晶セルロースAvicel PH 102 sp.粗大グレード ４００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ２５１ｇ ＰＶＰ−ＸＬ ３０２ｇ ヒドロキシメチルセルロース６cps １１ｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） ３０ｇ 精製水 ９６０ｇ ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。 上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで
混合を続けながら約５００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。 集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００９２】錠剤コアの製造 粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分により錠剤滑沢剤、 食塩、および付加量の膨潤性物質と混合した。 錠剤コア用顆粒 ４００ｇ 食塩（０.３mmの篩を通す） ８０ｇ フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標） ８ｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ） ２０ｇ 混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。 混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mm
の錠剤に圧縮した。
【００９３】潜時調節層（半透過性膜）の適用 前工程からの錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流動床 コーティング装置中で被覆した。 ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v） ２９１重量部 エチルセルロースＮ−１０ １１重量部 タルク、微粉化 ７重量部 計 ３０９重量部 ２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで
続けた。
【００９４】腸溶性コーティング層の適用 前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティ
ング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート（ＨＰ−５５-登録商標） １６重量部 セタノール １重量部 アセトン １５１重量部 エタノール（９５％w／v） ６５重量部 計 ２３３重量部 １００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１４８mgになるまで
続けた。
【００９５】カプセルの充填 上記のように調製されたペレット０.１０ｇと上記のように得られた被覆錠の １つをサイズ１号の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００９６】 本発明の実際の最良の様式は実施例６に掲げた説明による。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図２】 実施例２で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図３】 実施例３で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図４】 実施例５で調製した単回用量の被覆錠の溶出像である。
【図５】 実施例６で調製した多重用量の被覆錠の溶出像である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｄ 495/04 １０３ 495/04 １０３ // Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 413/14 413/14 (Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:68 213:68 235:28） 235:28） (Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 221:04 221:04 (Ｃ０７Ｄ 413/14 (Ｃ０７Ｄ 413/14 263:30） 263:30） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC26 CC52 DD12 DD17 DD26 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD06 EE13 FF04 HH11 JJ01 JJ05 LL01 4C076 AA44 AA45 AA51 BB05 CC16 DD08 DD27 EE16 EE32 EE33 FF06 FF22 FF25 FF27 FF28 4C086 AA01 BC39 BC69 CB05 CB27 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA35 MA36 MA37 MA52 NA10 NA11 NA12 ZA66 ZA68 ZC20 ZC41

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出は０.５時間から１２時
    間までの間隔で少なくとも２回の連続的なパルスの形態に時間的に分離されてい
    て、剤形の少なくとも一つの分画はパルス遅延放出とし、他の分画は即時放出さ
    れ、Ｈ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤は式Ｉ 【化１】 （式中、Ｈｅｔ1は 【化２】 であり、 Ｈｅｔ2は 【化３】 であり、 Ｘは 【化４】 であり、 ベンゾイミダゾール残基中のＮはＲ6〜Ｒ9によって置換された環内炭素原子の
    １個が場合により置換基のない窒素原子に交換されていてもよいことを意味し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同種または異種であり、水素、アルキル、場合によりフ ッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキ
    ルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアル
    コキシから選択され、 Ｒ4およびＲ5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアリールアルキ
    ルから選択され、 Ｒ6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシで あり、 Ｒ6〜Ｒ9は同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
    ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル
    およびトリフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ6〜Ｒ9の隣接基はさら
    に置換されていてもよい環構造を形成し、 Ｒ10は水素であるか、またはＲ3とともにアルキレン鎖を形成し、 Ｒ11およびＲ12は同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルから
    選択される）を有する化合物、化合物Iのアルカリ塩、化合物Ｉの単一なエナン チオマーまたは化合物Ｉの単一なエナンチオマーのアルカリ塩であることを特徴
    とするＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の不連続的放出を与える腸溶性コーティン グを施した医薬剤形。
  2. 【請求項２】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、オメプラゾール、オメプ ラゾールのアルカリ塩、オメプラゾールの（−）−エナンチオマーまたはオメプ
    ラゾールの（−）−エナンチオマーのアルカリ塩であることを特徴とする請求項
    １記載の剤形。
  3. 【請求項３】 アルカリ塩はマグネシウム塩であることを特徴とする請求項
    ２記載の剤形。
  4. 【請求項４】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ランソプラゾール、その アルカリ塩、その単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ塩であることを特徴
    とする請求項１記載の剤形。
  5. 【請求項５】 ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質お よび場合により医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料、 ｂ) コア材料を覆う以下の順序の層 b1) 潜時調節層 b2) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる少なくとも１層の 付加層、および b3) 腸溶性コーティング層 からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
  6. 【請求項６】 ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、および場合によ り医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料、 ｂ) コア材料を覆う以下の順序の層 b1) 水膨潤性物質からなる膨潤層 b2) 潜時調節層 b3) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる少なくとも１層の 付加層、および b4) 腸溶性コーティング層 からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
  7. 【請求項７】 ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の少なくと
    も２集団からなり、 ａ) 第一の集団は、一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質およ び場合により医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料を有し、コア材料は潜
    時調節層および腸溶性コーティング層によって覆われ、 ｂ) ペレットまたは錠剤の第二の集団は第二部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻 害剤および場合により医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料を有し、第二
    のコア材料は腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とする請求
    項１〜４のいずれかに記載の剤形。
  8. 【請求項８】 ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の少なくと
    も２集団からなり、 ａ) 第一の集団は、一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および場合により医 薬的に許容される賦形剤からなるコア材料を有し、コア材料は、水膨潤性物質か
    らなる膨潤層、潜時調節層および腸溶性コーティング層によって覆われ、 ｂ) ペレットまたは錠剤の第二の集団は第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ 阻害剤および場合により医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料を有し、第
    二のコア材料は腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とする請
    求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
  9. 【請求項９】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる１また は２以上の付加層を第一の集団ａ）の腸溶性コーティング層の下に施すことを特
    徴とする請求項７および８のいずれかに記載の剤形。
  10. 【請求項１０】 ２つの部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は０.５時間か
    ら４時間までの間隔で時間的に分離された２つの別個のパルスとして放出される
    ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の剤形。
  11. 【請求項１１】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤はさらにアルカリ付加物の 混合物からなることを特徴とする請求項５〜１０のいずれかに記載の剤形。
  12. 【請求項１２】 水膨潤性物質は低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架
    橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびデ
    ンプングリコレートナトリウムからなる群より選択されることを特徴とする請求
    項５〜１０のいずれかに記載の剤形。
  13. 【請求項１３】 潜時調節層はたとえば腸液のような水溶液に対して半透過
    性の水抵抗性の膜からなることを特徴とする請求項５〜１０のいずれかに記載の
    剤形。
  14. 【請求項１４】 潜時調節層は撹乱された半透過性膜であることを特徴とす
    る請求項１３記載の剤形。
  15. 【請求項１５】 潜時調節層の重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含する
    コア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成することを特徴とする請求項 １３記載の剤形。
  16. 【請求項１６】 ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の２また
    は３個以上の集団はカプセル中に充填されることを特徴とする請求項７〜１０の
    いずれかに記載の剤形。
  17. 【請求項１７】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の異なる放出パターンを有 するペレット２または３種以上の集団を医薬的に許容される賦形剤とともに混合
    し、多重単位錠剤化剤形に圧縮することを特徴とする請求項７〜１０のいずれか
    に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 腸溶性コーティング層の下に分離層を設けることを特徴と
    する請求項５〜１０のいずれかに記載の剤形。
  19. 【請求項１９】 コア材料はＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤で覆ったシード からなることを特徴とする請求項５〜１０のいずれかに記載の剤形。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜６のいずれかに定義した剤形のための被覆され
    たペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰ アーゼ阻害剤、水膨潤性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤からな
    るコア材料から構成され、コア材料は、潜時調節層および腸溶性コーティング層
    によって覆われ、場合によりＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からな る少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とする
    ペレットまたは錠剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜６のいずれかに定義した剤形のための被覆され
    たペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰ アーゼ阻害剤および場合により医薬的に許容される賦形剤からなるコア材料から
    構成され、コア材料は水膨潤性物質からなる膨潤層、潜時調節層、および腸溶性
    コーティング層によって覆われ、場合によりＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付 加的部分からなる少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すこ
    とを特徴とするペレットまたは錠剤。
  22. 【請求項２２】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コーティン グ剤形であって、剤形中の阻害剤化合物は少なくとも２つの別個のパルスでＨ+ Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出を与えるように少なくとも２つの部分に存在す る剤形の製造方法において、 ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質および場合により医 薬的に許容される賦形剤からなるコア材料を成型し、 ｂ) コア物質は以下の層 b1) 潜時調節層、 b2) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる層、および b3) 腸溶性コーティング層 によって被覆する工程からなることを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コーティン グ剤形であって、剤形中の阻害剤化合物は少なくとも２つの別個のパルスでＨ+,
    Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出を与えるように少なくとも２つの部分で存在す る剤形の製造方法において、 ａ) 一部のＨ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤および場合により医薬的に許容される
    賦形剤からなるコア材料を成型し、 ｂ) コア材料は以下の層 b1) 水膨潤性物質からなる膨潤層、 b2) 潜時調節層、 b3) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる層、および b4) 腸溶性コーティング層 によって被覆する工程からなることを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる付加層を、腸溶性 コーティング層を施す前に、施すことを特徴とする請求項２２または２３のいず
    れかに記載の剤形製造方法。
  25. 【請求項２５】 医薬として使用される請求項１〜１９のいずれかに記載さ
    れた腸溶性コーティング医薬剤形。
  26. 【請求項２６】 胃酸分泌阻害が改良された医薬の製造における請求項１〜
    １９のいずれかに定義された腸溶性コーティング医薬剤形の使用。
  27. 【請求項２７】 過剰の酸分泌に関連する胃腸障害の処置において治療効果
    が改良された医薬の製造における請求項１〜１９のいずれかに定義された経口医
    薬剤形の使用。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜１９のいずれかに定義された経口医薬剤形をそ
    れを必要とする患者に投与することからなる胃酸分泌の阻害を改良する方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜１９のいずれかに定義された経口医薬剤形をそ
    れを必要とする患者に投与することからなる過剰の酸分泌に関連する胃腸障害の
    処置において治療効果を改良する方法。
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