SK284545B6 - Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním - Google Patents

Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním Download PDF

Info

Publication number
SK284545B6
SK284545B6 SK808-2000A SK8082000A SK284545B6 SK 284545 B6 SK284545 B6 SK 284545B6 SK 8082000 A SK8082000 A SK 8082000A SK 284545 B6 SK284545 B6 SK 284545B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dosage form
layer
core material
atpase inhibitor
enteric coating
Prior art date
Application number
SK808-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8082000A3 (en
Inventor
Per Johan Lundberg
Brita Sj�Blom
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK8082000A3 publication Critical patent/SK8082000A3/sk
Publication of SK284545B6 publication Critical patent/SK284545B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Enterická poťahovaná farmaceutická dávková forma obsahuje najmenej dva podiely inhibítora H+; K+-ATPázy, ktorý sa uvoľňuje v najmenej dvoch po sebe nasledujúcich pulzoch. Dávková forma má najmenej jednu frakciu s pulzačným oneskoreným uvoľňovaním a ďalšiu frakciu s okamžitým uvoľňovaním inhibítora H+; K+-ATPázy. Podiely sa uvoľňujú v časovom intervale od 0,5 a až do 12 hodín, výhodne v intervale od 0,5 a až do 8 hodín a predovšetkým výhodne v intervale od 0,5 a až do 4 hodín. Dávková forma je určená na podávanie jedenkrát denne.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka nových orálnych farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy, t. j. inhibítor H+;K+-ATPázy. Novými dávkovými formami sú entericky poťahované prípravky, ktoré poskytujú diskontinuálny model dvoch alebo viacerých nespojitých pulzov uvoľňovania inhibítora H+;K+-ATPázy v tenkom a/alebo hrubom čreve. Pulzy sú časovo oddelené o od 0,5 a až do 12 hodín, výhodne sú oddelené o od 0,5 a až do 6 hodín, a predovšetkým výhodne o od 0,5 a až do 4 hodín. Okrem toho sa predložený vynález týka prípravy takýchto pulzačne spomalených farmaceutických prípravkov a ich použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Inhibítormi H+;K+-ATPázy, nestálymi v kyslom prostredí, nazývanými tiež ako inhibítory žalúdočnej protónovej pumpy, sú napríklad zlúčeniny známe pod všeobecným názvami omeprazol, lansoprazol, pantopazol, rabeprazol a leminoprazol. Niektoré z týchto zlúčenín sú opísané v EP-Al-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-AÍ-166287 a GB 2163747.
Tieto farmaceutické látky sú využiteľné na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov, vrátane človeka, regulovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny vo finálnom kroku cesty sekrécie kyseliny a teda znižujú základnú a stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny bez ohľadu na podnety. Vo všeobecnejšom význame, môžu sa použiť na prevenciu a liečenie ochorení súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a človeka, vrátane napríklad reflux ezofagitis, gastritídy, duodenitídy, žalúdočného vredu, dvanástnikového vredu a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, kde sa požaduje inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad pri pacientoch s NSAID terapiou, pri pacientoch snevredovou dyspepsiou a pri pacientoch symptomatickým gastro-ezofágovým refluxným ochorením (GORD). Môžu sa tiež použiť pri pacientoch pri situáciách intenzívnej starostlivosti, pri pacientoch s akútnym krvácaním v hornej časti gastrointestinálneho traktu, pre- a postoperačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu liečenia stresovej ulcerácíe. Ďalej sa môžu použiť pri liečení psoriázy, ako aj pri liečení infekcii Helicobacter a s nimi súvisiacich ochorení.
Terapeutická regulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny je základom pri všetkých týchto ochoreniach, ale stupeň a trvanie inhibície kyseliny požadované pre optimálny klinický účinok nie je celkom vysvetlený.
Prihlasovateľ dokumentu WO 97/48380 (publikovaný 24. decembra 1997, t. j. po dátume priority predloženej prihlášky) uvádza, že režim podávania, ktorý poskytuje hladiny v krvnej plazme v rozpätí od 2 do 12 hodín (s použitím niekoľkých prostriedkov) bude mať za následok inhibíciu väčšej frakcie protónovej pumpy. Teda, predĺžené hladiny v krvnej plazme by mohli mať za následok účinnejšiu inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny prejavujúcu sa zlepšenou účinnosťou GORD, rýchlejším hojením žalúdočných vredov a zlepšeným vyhubením H. pylori. Predložený vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, vplyvom ktorých sa dosiahnu takéto predĺžené hladiny v plazme uvoľňovanim liečiva v dvoch alebo viacerých oddelených pulzoch.
Farmaceutická dávková forma omeprazolu alebo iného inhibítora protónovej pumpy je najlepšie chránená proti kontaktu s kyslou žalúdočnou šťavou prostredníctvom enterickej poťahovej vrstvy. V amerických patentoch US 4 786 505 a US 4 853 230 sú opísané takéto enterické poťahové prípravky. Tieto prípravky majú jadro obsahujúce alkalickú soľ liečiva alebo jadro obsahujúce liečivo spolu s alkalický reagujúcou zlúčeninou, jadro je potiahnuté vo vode rozpustnou alebo rýchle sa rozpadajúcou separačnou vrstvou a potom s enterickou poťahovou vrstvou. Dokumenty WO 96/01623 a WO 96/01624 opisujú tabletkové dávkové formy omeprazolu a iných inhibítorov protónovej pumpy, pri ktorých sa pelety potiahnuté enterickou vrstvou lisujú do multijednotkovej tabletkovej dávkovej formy. Pri týchto tabletkových prípravkoch je základom to, že enterická poťahová vrstva dokáže odolávať tlakovým silám. Žiaden z týchto prihlasovateľom uvedených prípravkov neposkytuje rozpúšťanie dvoch alebo viacerých pulzov oddelených v čase, t. j. v zmysle pulzačného uvoľňovania inhibítora protónovej pumpy, ktorého dôsledkom je predĺžený profil v krvnej plazme.
V doterajšom stave techniky sú opísané rozličné technológie a farmaceutické prípravky, ktoré sú zamerané na spomalenie uvoľňovania podávaného liečiva. Takýmito farmaceutickými prípravkami sú napríklad prípravky poskytujúce rozličné časy oneskorenia, prípravky zhotovené na báze osmotických rozdielov, pomalé erodujúce/rozpúšťajúce vrstvy, časovo regulované pracovné systémy alebo akékoľvek ich kombinácie. V nasledujúcom budú opísané niektoré z týchto princípov.
Gazzaniga a kol. (Proceed. 12th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993,1,400 - 408) opísali tablety, ktoré sa poťahujú postrekom alebo tlakovým poťahovaním s HPMC vrstvami za získania prípravkov ketoprofenu alebo verapamilu s oneskoreným uvoľňovaním. HPMC vrstva môže tiež obsahovať nerozpustný filter. Gazzaniga a kol. opísali tiež tlakovo poťahované tablety obsahujúce antipyrín s HPMC vrstvami za získania oneskoreného uvoľňovania, s vonkajším enterickým poťahom obsahujúcim na ňom aplikovaný Eudragit L30D. (Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996,23,571 - 572).
Dokument EP-A1-0629398 opisuje dávkovú formu obsahujúcu liečivo a organickú kyselinu v jadre obklopenom filmom, ktorý reguluje začiatok uvoľňovania a ďalej potiahnuté enterickou poťahovou vrstvou. Táto dávková forma nie je vhodná pre látky, ktoré sú citlivé na kyslú degradáciu, pretože jadro obsahuje organickú kyselinu.
Osmotické systémy opísal Fox („Colon-Targeted Osmotic Systém for Oral Delivery of Peptides and Proteins”, v Oral Delivery of proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, Wakefield, Ma, USA, september 1991). Uvoľňovací systém hrubého čreva, OROS-CT, sa používa, aby sa dosiahlo spomalené predĺžené uvoľňovanie po čase oneskorenia. Dávková forma mala enterický poťah, ktorý sa rozpustí v tenkom čreve, uvoľňovanie liečiva sa začalo po požadovanom čase oneskorenia a uvoľňovanie sa udržiavalo počas niekoľkých hodín.
Dokumenty EP 0384642 a EP 0384646 (ako aj Pharm. J., July 27ft, 1991, str. 137 - 139) uviedli PULSINCAP™ dávkovú formu tak pre enterický poťahový systém, ako i pre ne-enterický poťahový systém. Systém obsahuje tobolku pozostávajúcu z telesa nerozpustného vo vode a vo vode rozpustného viečka/klobúčika. Liekový prípravok je obsiahnutý vnútri telesa tobolky a hermeticky uzatvorený vnútri tejto zóny pomocou hydrogélovej zátky.
Conte a kol. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol. 15, str. 2583 - 2596) opísali trojvrstvové tabletky poskytujúce zdvojnásobený pulzačný systém
SK 284545 Β6 vhodný pre ibuprofen. Prvá vrstva obsahovala rýchle sa uvoľňujúci prípravok a bola oddelená od vrstvy obsahujúcej druhú dávku napučiavania schopnej polymémej bariérovej vrstvy. Druhá dávka sa potiahla nepriepustným filmom etylcelulózy. Táto zostava uvoľňuje liečivo v kyslom médiu.
Dávková forma diltiazemu bola opísaná v americkom patente US 5 567 441, pričom obsahovala zmes jednej frakcie entericky poťahovaných peliet s pomalým uvoľňovaním a ďalšiu frakciu peliet potiahnutých membránou s oneskoreným pulzačným uvoľňovaním, pričom posledne uvedená frakcia peliet nebola entericky poťahovaná. Takáto dávková forma nebude vhodná pre liečivá citlivé na kyslé prostredie, ako je omeprazol alebo podobné liečivá.
Jestvujú dve novopublikované patentové prihlášky, ktoré navrhujú prípravky s regulovaným uvoľňovaním obsahujúce inhibítor protónovej pumpy, napríklad v dokumente WO 97/02020 je navrhnutá dávková forma pre pantoprazol v kombinácii s antibakteriálnou látkou. Najmenej časť dávky pantoprazolu by mala byť vo forme s pomalým uvoľňovaním pri kontinuálnom časovom uvoľňovaní pantoprazolu. Prípravok má jednu medzivrstvu, ktorá ako vrstva zostáva intaktná a uvoľňuje dávku pantoprazolu kontinuálne tak, aby hladina pantoprazolu vplazme pretrvávala čo možno najdlhšie. Svetový patent WO 97/02021 opisuje veľmi podobnú dávkovú formu reverzibilného inhibítora protónovej pumpy v kombinácii s antibakteriálnou látkou.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1 až 5 znázorňujú grafy, ktoré zobrazujú rozpúšťadlové profily niektorých z farmaceutických prípravkov podľa vynálezu pripravených v príkladoch. Grafy znázorňujú uvoľňované množstvá látky vzhľadom na čas. Množstvo uvoľňovanej látky sa stanoví pomocou zaznamenávania absorbancie pri vlnovej dĺžke 292 nm v roztoku pufra. Obrázok 1 znázorňuje rozpúšťadlový profil pre viacvrstvové pelety s jednoduchou dávkou pripravené v príklade 1.
Obrázok 2 znázorňuje rozpúšťadlový profil pre viacvrstvové pelety s jednoduchou dávkou pripravené v príklade 2.
Obrázok 3 znázorňuje rozpúšťadlový profil pre viacvrstvové pelety s jednoduchou dávkou pripravené v príklade 3.
Obrázok 4 znázorňuje rozpúšťadlový profil pre viacvrstvové tabletky s jednoduchou dávkou pripravené v príklade 5. Obrázok 5 znázorňuje rozpúšťadlový profil pre viacvrstvové tabletky s viacnásobnou dávkou pripravené v príklade 6.
Podstata vynálezu
Terapeutický účinok omeprazolu a podobných látok sa môže zlepšiť zabezpečením predĺženého profilu vplazme prostredníctvom denného podávania dávkovej formy. Predložený vynález obsahuje takýto predĺžený profil v plazme prostredníctvom farmaceutickej dávkovej formy schopnej uvoľňovania liečiva v nespojitých pulzoch časovo oddelených, t. j. dávkovej formy s diskontinuálnym modelom uvoľňovania. Predložený vynález poskytuje také dávkové formy obsahujúce inhibítor H+;K+-ATPázy citlivý na kyselinu, ako je omeprazol, alebo niektorý iný inhibítor protónovej pumpy. Špecifickým problémom je to, že farmaceutické dávkové formy vhodné ako inhibítor H+;K+-ATPázy musia spĺňať určité požiadavky s ohľadom na re zistenciu proti žalúdočnej kyseline pre entericky poťahované prípravky špecifikované v US Pharmacopeia (Vydanie 23) (Americký zoznam liečiv, vydanie 23).
Predložený vynález sa ďalej týka predĺženého profilu inhibítora protónovej pumpy v plazme podávaním dávkovej formy jedenkrát denne, ktorá, v tenkom a/alebo hrubom čreve (ale nie v žalúdku), uvoľňuje inhibítor protónovej pumpy v dvoch alebo viacerých nespojitých pulzoch časovo oddelených v rozsahu od 0,5 až do 12 hodín, výhodne časovo oddelených v rozsahu od 0,5 až do 8 hodín a predovšetkým výhodne časovo oddelených v rozsahu od 0,5 až do 4 hodín.
Predložený vynález sa ďalej týka diskontinuálneho modelu uvoľňovania inhibítora protónovej pumpy vplazme podávaním dávkovej formy jedenkrát denne, pričom časť dávkovej formy poskytne pulzačne spomalené uvoľňovanie a ďalšie časti dávkovej formy okamžite uvoľnia inhibítor protónovej pumpy. Dávková forma poskytuje najmenej dva po sebe nasledujúce pulzy na uvoľnenie látky, pulzy by mali byť časovo oddelené v intervale od 0,5 až do 12 hodín, výhodne v intervale od 0,5 až do 8 hodín a predovšetkým výhodne v intervale od 0,5 až do 4 hodín.
Predložené prípravky s pulzačným uvoľňovaním majú zlepšené vyhovenie pre pacienta lepšie, ako je režim podávania obsahujúci po sebe nasledujúce podávanie dvoch alebo viacerých dávkových jednotiek v rozmedzí špecifikovaných časových intervalov.
Podrobný opis vynálezu
Účinná látka
Zlúčeniny, ktoré sú zaujímavé pre nové farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu, sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ich alkalickými soľami, jedným z ich jednoduchých enantiomérov alebo alkalickými soľami jedného z enantiomérov
O
II
Heť—X—S—Het2 v ktorom
Het’ znamená
Het2 predstavuje
kde
N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka v kruhu substituovaný s R6 až R9 sa môže prípadne zameniť za atóm dusíka bez substituenta;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, alkylovej skupiny, alkoxylovej skupiny, prípadne substituovaných substituentom zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxylovú skupinu, dialkylaminoskupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, halogén, fenyl a fenylalkoxylovú skupinu;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z vodíka, alkylovej skupiny a arylalkylovej skupiny;
R6' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu;
R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, halogén, halogénalkoxylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolinylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový kruh spolu s R3; a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, halogénu alebo alkylovej skupiny.
Príkladmi predovšetkým zaujímavých zlúčenín vzorca (I) sú
H
Zlúčeniny vhodné na použitie ako prípravky s pulzačným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad soli Mg24-, Ca2+, Na+ alebo K+, výhodne vo forme Mg24 solí. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť vo forme jedného z jeho jednoduchých enantiomérov alebo alkalickej soli jednoduchého enantioméru.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami na orálne farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú omeprazol, horečnatá soľ omeprazolu alebo horečnatá soľ (-)-enantioméru omeprazolu. Omeprazol a príbuzné látky, ako aj ich príprava, sú opísané v EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977, ktoré sú týmto ako celok začlenené vo forme odkazov.
Uvedené zlúčeniny sú citlivé na degradáciu/transformáciu v kyslom a neutrálnom prostredí. Vo všeobecnosti, degradácia je katalyzovaná kyslo reagujúcimi zlúčeninami a účinné zlúčeniny sa stabilizujú so zásadito reagujúcimi zlúčeninami. Jestvujú rozličné entericky poťahované vrstvené prípravky obsahujúce omeprazol, ako aj ďalšie inhibítory protónovej pumpy, opísané v doterajšom stave techniky, pozri napríklad US-A 4 853 230, WO 95/01783 a WO 96/01623. Predovšetkým posledne uvedený dokument opisuje alternatívne výrobné postupy na prípravu entericky poťahovaných vrstvených peliet obsahujúcich omeprazol a podobné zlúčeniny.
Dávkové formy podľa vynálezu poskytujú najmenej časť dávky s pulzačným spomaleným uvoľňovaním liečiva a ďalšiu časť prípravku s rýchlym alebo okamžitým uvoľňovaním. Okamžité a pulzačné spomalené uvoľňovanie liečiva sa môže dosiahnuť podľa rozličných zásad, ako je
- pomocou vrstvených peliet alebo tabliet s jednoduchou dávkou,
- pomocou vrstvených peliet alebo tabliet s viacnásobnou dávkou, alebo
- pomocou dvoch alebo viacerých frakcií vrstvených peliet alebo tabliet s jednoduchou alebo viacnásobnou dávkou v
SK 284545 Β6 kombinácii s peletami alebo tabletami, ktoré poskytujú okamžité uvoľňovanie.
Vrstvené pelety s viacnásobnou dávkou alebo dve alebo viac rozličných populácií vrstvených peliet s jednoduchou alebo viacnásobnou dávkou pripravených podľa ktorejkoľvek z opísaných zásad, sa naplnia do toboliek alebo spolu s pomocnými látkami pre tabletky lisujú do viacnásobných jednotkových tabliet. Alternatívne sa môžu pripraviť vrstvené tabletky s viacnásobnou dávkou.
Vrstvené pelety alebo tabletky s jednoduchou dávkou
Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu sa pripravia pelety alebo tablety poskytujúce jeden pulz s jednoduchým spomaleným uvoľňovaním. Jednoduchá dávka vrstvených peliet alebo tabliet sa môže vytvoriť tak, aby obsahovala nasledujúce časti:
- materiál jadra, prípadne vrstvený na zme/guľočke, pričom materiál jadra obsahuje liečivo spolu s vo vode napučiavacou látkou, a prípadne farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami; a pričom materiál jadra neobsahuje kyslé zlúčeniny, a na ňom bezprostredne nasledujúcu postupnosť vrstiev:
- obklopujúcu regulačnú vrstvu s časovým oneskorovaním a napokon
- enterickú poťahovú vrstvu umiestnenú tak, aby pokrývala obklopujúcu regulačnú vrstvu s časovým oneskorovaním.
Podľa alternatívneho spôsobu vynálezu je taktiež možné vytvoriť vrstvené pelety alebo tabletky tak, aby obsahovali nasledujúce časti:
- materiál jadra, prípadne vrstvený na zme/guľôčke, pričom materiál jadra obsahuje liečivo prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, a pričom materiál jadra neobsahuje kyslé zlúčeniny, a na ňom bezprostredne nasledujúcu postupnosť vrstiev:
- obklopujúcu vrstvu obsahujúcu vo vode napučiavaciu látku, a na nej
- obklopujúcu regulačnú vrstvu s časovým oneskorovaním, a napokon
- enterickú poťahovú vrstvu umiestnenú tak, aby pokrývala obklopujúcu regulačnú vrstvu s časovým oneskorovaním.
Vrstvené pelety alebo tabletky s viacnásobnou dávkou
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa pripravia viacdávkové vrstvené pelety alebo tablety poskytujúce dva alebo viac pulzov so spomaleným uvoľňovaním liečiva. Tieto pelety alebo tabletky sa môžu vytvoriť tak, aby obsahovali nasledujúce časti:
- materiál jadra (I), prípadne vrstvený na zme/guľôčke, pričom materiál jadra obsahuje liečivo spolu s vo vode napučiavacou látkou, a prípadne farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, a pričom materiál jadra neobsahuje kyslé zlúčeniny, a na ňom bezprostredne nasledujúcu postupnosť vrstiev:
- obklopujúcu regulačnú vrstvu s časovým oneskorovaním (Π), a
- vrstvu (III) obsahujúcu liečivo, prípadne spolu s vo vode napučiavacou látkou, a/alebo farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami; pričom vrstva neobsahuje kyslé zlúčeniny, a
- prípadne separačnú vrstvu (IV), ktorá je rozpustná vo vode alebo sa vo vode rýchle dezintegruje, pričom vrstvy II a III a prípadne vrstva IV sa môže objavovať v opakujúcich sa sledoch (v tomto poradí) a každá súprava vrstiev (II + III) poskytuje dodatkový jednoduchý pulz liečiva. Dávková forma je napokon potiahnutá vonkajšou enterickou poťahovou vrstvou (V).
Trojpulzačné pelety alebo tabletky so spomaleným uvoľňovaním by sa teda mohli vytvoriť tak, aby obsahovali nasledujúci postup vrstiev I + II + III + II + III +, prípadne vrstvu IV, a predpísanú vrstvu vonkajšiu enterickú poťahovú vrstvu (V).
Podľa alternatívneho spôsobu vynálezu multidávkové vrstvené pelety alebo tabletky môžu vytvoriť tiež s nasledujúcich častí:
- materiál jadra (I), prípadne vrstvený na zme/guľôčke, pričom materiál jadra obsahuje liečivo prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, a pričom materiál jadra neobsahuje kyslé zlúčeniny, a na ňom bezprostredne nasledujúcu postupnosť vrstiev:
- obklopujúcu vrstvu (II) obsahujúcu vo vode napučiavaciu látku, po ktorej nasleduje
- obklopujúca regulačná vrstva s časovým oneskorovaním (III), a vrstva (IV) obsahujúca liečivo, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami; pričom vrstva neobsahuje kyslé zlúčeniny, a prípadne separačná vrstva (V), ktorá je rozpustná vo vode alebo sa vo vode rýchle dezintegruje, pričom vrstvy II, III a IV a prípadne vrstva V sa môžu objavovať v opakujúcich sa sledoch (v tomto poradí) a každá súprava vrstiev (II + III + IV) poskytuje dodatkový jednoduchý pulz liečiva. Dávková forma je napokon potiahnutá vonkajšou enterickou poťahovou vrstvou (VI).
Trojpulzačné pelety alebo tabletky by sa teda mohli vytvoriť tak, aby obsahovali nasledujúcu postupnosť vrstiev I + II + III + IV + II + III + IV +, prípadne vrstvu V, a predpísanú vrstvu vonkajšiu enterickú poťahovú vrstvu (VI).
Materiál jadra obsahujúci účinné liečivo sa môže pripraviť buď nanesením poťahovej vrstvy liečiva na zrno, ako sú napríklad cukomé guľôčky, alebo vytláčanínť-sféronizáciou zmesi obsahujúcej liečivo a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Je taktiež možné pripraviť materiál jadra s použitím technológie tabletovania, t. j. lisovaním granúl liečiva a prípadne farmaceutický prijateľných pomocných látok do tabletových jadier.
Pre pelety dvoch typov, t. j. peliet s jednoduchou alebo viacnásobnou dávkou, ktoré majú liečivo uložené na zrne/guľôčke prostredníctvom vrstvy, je taktiež možné, aby v materiále jadra pod vrstvou obsahujúcou liečivo mali prípadne vrstvu obsahujúcu látku, ktorá napučiava vo vode.
Pripravený materiál jadra sa použije na ďalšie spracovanie. Rozličné metódy na prípravu materiálu jadra pre pelety alebo tabletky sú uvedené neskôr.
Materiál jadra
Materiál jadra pre jednotlivé pelety alebo tabletky sa môže vytvoriť podľa rozličných princípov. Zmo/guľôčka potiahnutá vrstvou účinnej látky, pričom účinná látka je prípadne zmiešaná s látkou, ktorá napučiava vo vode a/alebo farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, sa môže použiť ako materiál jadra na ďalšie spracovanie. Materiál jadra neobsahuje kyslú zlúčeninu s tou výnimkou, že samotná účinná látka môže byť mierne kyslá. Mikroprostredie okolo inhibítora H+;K+-ATPázy by výhodne malo mať hodnotu pH nie menej ako pH = 7 a predovšetkým výhodne nie menej ako pH = 8, ak sa voda absorbuje do zmesi materiálu jadra alebo ak sa voda v malom množstve pridá k zmesi.
Zmá/guľôčky môžu byť nerozpustné vo vode a obsahovať rozličné oxidy, celulózy, organické polyméry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach, alebo byť rozpustné vo vode a obsahovať rozličné anorganické soli, cuk5 ry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach. Okrem toho môžu zmá/guľôčky obsahovať účinnú látku vo forme kryštálov, aglomerátov, zhutnených látok a podobne. Veľkosť zŕn môže varírovať medzi približne 0,1 a 2 mm. Zrná potiahnuté vrstvou účinnej látky sa pripravia buď vrstvením s použitím prášku alebo roztoku/suspenzie, s použitím napríklad zariadenia na granulovanie alebo postrek poťahovaním/vrstvenie.
Pred tým, ako sa zmá potiahnú vrstvou, účinná zložka sa môže zmiešať s ďalšími zložkami, aby sa dosiahli vlastnosti výhodné na manipuláciu a spracovanie a vhodná koncentrácia účinnej látky vo finálnej zmesi.
Takýmito zložkami môžu byť spojivá, povrchovo aktívne látky, plnidlá, dezintegračné činidlá, alkalické prísady alebo ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, samotné alebo v zmesi. Spojivami sú napríklad celulózy, ako je hydroxypropylmctylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a nátriumkarboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, želatína, cukry, škroby a ďalšie farmaceutický prijateľné látky s kohezívnymi vlastnosťami. Vhodné povrchovo aktívne látky sa našli v skupine farmaceutický prijateľných neiónových povrchovo aktívnych látok, ako je polysorbát 80, alebo iónových povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad laurylsulfát sodný.
Na materiál jadra sa prípadne umiestni osmotické činidlo. Takéto osmotické činidlo je rozpustné vo vode a bude poskytovať osmotický tlak v tablete. Príkladmi osmotických činidiel sú síran horečnatý, chlorid sodný, chlorid lítny, chlorid draselný, síran draselný, uhličitan sodný, síran lítny, hydrogenuhličitan vápenatý, síran sodný, laktát vápenatý, močovina, jantaran horečnatý, sukróza alebo ich zmesi.
Alternatívne, účinná látka prípadne zmiešaná s akoukoľvek z definovaných zložiek sa môže formulovať do materiálu jadra. Uvedený materiál jadra sa môže vytvoriť pomocou vytláčania/sféronizácie, peletizovania, alebo lisovania s použitím rozličných zariadení na spracovanie. Na proces vytláčania/sféronizácie je výhodné začlenenie mikrokryštalickej celulózy a nízko-substituovanej hydroxypropyl-celulózy do materiálu jadra. Veľkosť formulovaného materiálu jadra je približne medzi 0,1 a 4 mm, výhodne medzi 0,1 a 2 mm pri príprave peliet a medzi 2 a 10 mm, výhodne medzi 3 a 7 mm pri príprave tabliet.
Vhodne alkalické prísady sa môžu zvoliť spomedzi látok, ale nie sú na ne obmedzené, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, kyseliny uhličitej, kyseliny citrónovej alebo ďalších vhodných slabých anorganických alebo organických kyselín; koprecipitátu hydroxidu hlimtého/hydrogenuhličitanu sodného; látok, ktoré sa bežne používajú pri antacidných prípravkoch, ako sú hydroxidy hliníka, vápnika a horčíka; oxid horečnatý alebo zložené látky, ako je Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O),
MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O alebo podobné zlúčeniny; organické pH pufŕovacie činidlá, ako je trihydroxymetylaminometán, esenciálne aminokyseliny, ako je arginín, a ich soli alebo ďalšie podobné farmaceutický prijateľné pH pufrovacie látky.
Alternatívne sa uvedený materiál jadra pre granulovanc prípravky môže pripraviť s použitím sušenia rozstrekovaním alebo metód zmrazovania.
Napučiavacia vrstva
Použitá napučiavacia vrstva obsahuje jednu alebo viac vo vode napučiavacích látok, vhodné spojivo a prípadne farmaceutický prijateľnú pomocnú látku (pomocné látky). Vhodné napučiavacie látky, spojivá, ako aj farmaceutický prijateľné pomocné látky sú opísané neskôr. Napučiavacia vrstva sa rozpína ak je vystavená vodnému roztoku, ako je črevná tekutina.
Alternatívne, jedna z vrstiev obsahujúcich prídavné liečivo, aplikovaná na materiál jadra, sa môže kombinovať s napučiavacou vrstvou.
Látky napučiavacie vo vode
Látkami napučiavacími vo vode, ktoré sú vhodné pre dávkové formy podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sú schopné sa rozpínať, ak sú vystavené vodnému roztoku, ako je črevná tekutina.
V materiáli jadra môže byť prítomná jedna alebo viac napučiavacích látok spolu s účinnou látkou a prípadne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou (pomocnými látkami). Alternatívne sa do napučiavacej vrstvy aplikovanej na materiál jadra zahrnie jedna alebo viac napučiavacích látok. Ako ďalšia alternatíva, napučiavacia látka (napučiavacie látky) môžu byť tiež prítomné v prípadnej napučiavacej vrstve umiestnenej pod vrstvou obsahujúcou liečivo, ak sa ako materiál jadra použije vrstvené zrno alebo guľôčka.
Množstvo a druh vo vode napučiavacej látky (napučiavacích látok) v napučiavacej vrstve alebo v materiáli jadra sa zvolí tak, že materiál jadra lebo napučiavacia vrstva sa pri kontakte s vodným roztokom, ako je črevná tekutina, bude rozpínať do takého stupňa, že obklopujúca membrána, regulujúca časové oneskorenie, praskne. Vo vode rozpustná napučiavacia látka sa môže zahrnúť tiež do vrstvy obsahujúcej liečivo viacvrstvových peliet alebo tabliet, aby sa zvýšila rýchlosť rozpúšťania liekovej frakcie.
Vhodnými látkami, ktoré sa môžu použiť ako napučiavacie látky, sú napríklad nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, napríklad L-HPC, zosieťovaný polyvinylpyrolidón (PVP-XXL), napríklad Kollidon™ CL a Polyplasdone™ XL; zosieťovaná nátriumkarboxymetylcelulóza, napríklad Ac-di-sol™, Primellose™; škrobový glykolát sodný, napríklad Primojel™; nátriumkarboxymetylcelulóza, napríklad Nymcel ZSB 10™; nátriumkarboxymetylový škrob, napríklad Explotab™; ionexová živica, napríklad Dowex™ alebo Amberlite™; mikrokryštalická celulóza, napríklad Avicel™; škroby a predželatinizovaný škrob, napríklad Starch 1500™, Sepistab ST200™; a formalín-kazeín, napríklad Plaš-Víta™. Môže sa použiť jedna z týchto látok alebo akékoľvek kombinácie alebo ich zmesi, pričom je potrebné vziať do úvahy, že použitie akejkoľvek kyslej zlúčeniny nie je vhodné.
Vrstva regulujúca čas oneskorenia
Vrstvou regulujúcou čas oneskorenia je polopriepustná membrána obsahujúca vo vode rezistentný polymér, ktorý je polopriepustný pre vodný roztok, ako je črevná tekutina. Vhodnými polymérmi sú acetát celulózy, etylcelulóza, polyvinylacetát, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy, kopolyméry kyseliny akrylovej, ako je Eudragit™ RS alebo RL. Polymér môže prípadne obsahovať pórotvomé činidlá, ako sú látky rozpustné vo vode, napríklad sukróza, soľ; alebo vo vode rozpustný polymér, napríklad polyetylénglykol. Môžu sa pridať tiež farmaceutický prijateľné pomocné látky, ako sú plnidlá a činidlá ovplyvňujúce pevnosť membrány, ako je mastenec, aerosil alebo kremičitan sodno-hlinitý.
V dávkovej forme podľa vynálezu je prítomná najmenej jedna vrstva regulujúca čas oneskorenia. Vrstva regulujúca čas oneskorenia umiestnená najbližšie k vnútornému materiálu jadra je vytvorená vo forme polopriepustnej membrány, ktorá praskne po požadovanom čase po užití.
Požadovaný čas oneskorenia sa môže nastaviť pomocou zloženia a hrúbky vrstvy. Množstvo látok tvoriacich prasknúcu polopriepustnú membránu, t. j. vrstvu regulujúcu čas oneskorenia, je zvyčajne v rozsahu od 0,5 do 25 % počítané na hmotnosť materiálu jadra vrátane napučiavacích látok alebo napučiavacej vrstvy. Výhodne je množstvo takejto vrstvy regulujúcej čas oneskorenia, t. j. prasknúcej polopriepustnej membrány v rozsahu medzi 2 a 20 % hmotnostných.
Výhodná prasknúca polopriepustná membrána, t. j. vrstva regulujúca čas oneskorenia, pozostáva z etylcelulózy a mastenca. Zmes obsahuje predovšetkým výhodne 10 až 80 % hmotn./hmotn. mastenca.
Prípadne sa ako prasknúca polopriepustná membrána môže vytvoriť akákoľvek prídavná vrstva regulujúca čas oneskorenia.
Enterická poťahová vrstva (vrstvy) a separačná vrstva (vrstvy)
Pred aplikovaním enterickej poťahovej vrstvy na vrstvené pelety alebo tablety sa tieto môžu prípadne pokryť jednou alebo viacerými separačnými vrstvami obsahujúcimi farmaceutické pomocné látky, prípadne so začlenením alkalických zlúčenín, ako sú napríklad zlúčeniny pufrujúce pH. Táto separačná vrstva oddeľuje zloženie vrstvených peliet alebo tabliet od vonkajšej enterickej poťahovej vrstvy.
Separačná vrstva, ako aj ďalší typ vrstiev, ako je napučiavacia vrstva a vrstva regulujúca čas oneskorenia, sa môžu aplikovať pomocou postupov poťahovania alebo vrstvenia vo vhodných zariadeniach, ako je nanášacia miska, nanášací granulátor, odstredivý granulátor v zariadení s fluidizovaným lôžkom (vrátane typu Wuster) s použitím vody a/alebo organických rozpúšťadiel pri spôsobe poťahovania. Ako alternatívny spôsob, vrstva (vrstvy) sa môžu aplikovať s použitím postupov práškového poťahovania alebo postupov poťahovania za tlaku.
Vhodnými materiálmi pre ľubovoľné separačné vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylakohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a ďalšie, používané samotné alebo v zmesiach. Prísady, ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidlá, protilepivostné prísady a antistatické činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec, pH pufŕovacie látky a ďalšie prísady, sa môžu taktiež zahrnúť do separačnej vrstvy.
Ak sa ľubovoľná separačná vrstva aplikuje na pelety alebo tablety, táto môže predstavovať rozličnú hrúbku. Maximálna hrúbka ľubovoľnej separačnej vrstvy je bežne obmedzená len podmienkami spracovania. Separačná vrstva môže slúžiť ako difúzna bariéra a môže pôsobiť ako pH pufrovacia zóna. Ľubovoľná separačná vrstva môže zlepšovať chemickú stabilitu účinnej zložky a/alebo fyzikálne vlastnosti dávkovej formy.
Napokon, sa vrstvené pelety alebo tablety potiahnu jednou alebo viacerými enterickými poťahovými vrstvami, s použitím vhodnej poťahovacej metódy. Materiál enterickej poťahovej vrstvy sa môže dispergovať alebo rozpustiť buď vo vode alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách. Ako enterické poťahové vrstvové polyméry sa môžu použiť jedna alebo viac, oddelene alebo v kombinácii, z nasledujúcich látok: napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmctylcelulózy, acetátjantaran hydroxypropylmetyl-celulózy, acetátftalát polyvinylu, acetáttrimelitát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak alebo ďalší vhodný enterický poťahový vrstvový polymér (polyméry).
Prísady, ako sú dispergačné činidlá, farbivá, pigmenty, prídavné polyméry, napríklad poly(etylakrylát, metylmetakrylát), protilepivostné činidlá a protipeniace činidlá, sa taktiež môžu zahrnúť do enterickej poťahovej vrstvy. Na zvýšenie hrúbky filmu a zníženie difúzie kyslých žalúdočných štiav sa do materiálu citlivého na kyseliny môžu tiež pridať ďalšie zlúčeniny. Enterická poťahová vrstva (vrstvy) predstavuje hrúbku približne najmenej 10 pm, výhodne viac ako 20 pm. Maximálna hrúbka použitej enterickej poťahovej vrstvy (vrstiev) je zvyčajne obmedzená len podmienkami spracovania.
Akékoľvek z použitých vrstiev obsahujúcich polyméry a predovšetkým enterické poťahové vrstvy môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľné plastifikačné látky na dosiahnutie požadovaných mechanických vlastností. Takýmito plastifíkačnými látkami sú napríklad, ale nie sú na ne obmedzené, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny fialovej, dibutylsebakát, cetylakohol, polyetylénglykoly, monoestery glycerolu, polysorbáty alebo ďalšie plastifikačné látky. Množstvo plastifikačnej látky sa výhodne zoptimalizuje pre každý prípravok, vo vzťahu k zvolenému polyméru (polymérom) a použitému množstvu uvedeného polyméru (polymérov).
Konečná dávková forma
Pripravené vrstvené pelety, prípadne zmiešané s pomocnými látkami pre tablety, sa naplnia do toboliek alebo lisujú do viacnásobnej jednotkovej tabletkovej dávkovej formy. Alternatívne, dávkovou formou je viacnásobná vrstvená tabletka. Pripravené tabletky sa prípadne potiahnu filmotvomým činidlom (činidlami), aby sa získal hladký povrch tablety a ďalej sa zvýšila stabilita tablety počas balenia a prepravy. Takáto tabletová poťahová vrstva môže ďalej obsahovať prísady, ako sú protilepivostné činidlá, farbivá a pigmenty alebo ďalšie prísady, čím sa získajú tablety s dobrým vzhľadom.
Dávkové formy podľa vynálezu sú vhodné na orálne podávame. Dávka bude závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Dávka môže tiež varírovať v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta. Pre deti a pacientov s ochorením pečene ako aj pacienti s dlhodobou liečbou budú vo všeobecnosti osožné dávky, ktoré sú o niečo nižšie ako priemerné dávky. Pri liečení iných stavov sa budú používať vyššie dávky, ako sú priemerné dávky.
Výhodne sa podáva dávková forma inhibitora protónovej pumpy, napríklad 1 až 500 mg jedenkrát denne. Vhodné dávky obsahujú napríklad približne 5 až 100 mg látky, a predovšetkým výhodne 10 až 80 mg. Dávková forma sa môže podávať spolu s ďalšími vhodnými liečivami, ako sú antibakteriálne zlúčeniny, NSAID, činidlá stimulujúce motilitu a/alebo antacidy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
Príklad 1
Vrstvené pelety s pulzačnou jednoduchou dávkou so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ
S-omeprazolu (sila peliet približne 44 mg/g).
Príprava materiálu jadra (guľôčky potiahnuté vrstvou liečiva)
Suspenzia obsahujúca liečivo sa pripravila podľa uvedeného zloženia:
Mg-soľ S-omeprazolu 100g
HPMC, 6 cps 15g
Polysorbát 80 2g
Destilovaná voda 323g
HPMC sa za miešania rozpustila vo vode s následným pridaním Polysorbátu 80 a liečiva. Suspenzia sa nastriekala na 290 g cukomých guľôčok (Non-pareil) vo fluidizovanom lôžku. Hmotnosť získaného prípravku predstavovala 95 g.
Aplikácia napučiavacej vrstvy
Suspenzia (bez obsahu vody) obsahujúca vo vode napučiavacie látky sa pripravila podľa nasledujúceho zloženia: Nízko-substituovanáhydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF)74 g
Mastenec 354g
EtOH (99,5 %) 3100g
HPC-LF sa za miešania rozpustila v etanole, potom sa pridal mastenec a napučiavacie činidlo L-HPC. Suspenzia sa nastriekala na 175 g materiálu jadra z uvedeného, vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť získaného prípravku predstavovala 711 g.
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
Poťahová suspenzia sa pripravila podľa nasledujúceho vzoru:
Etylcelulóza, 10 cps10 g
Mastenec23 g
EtOH (99,5%) 1000g
Etylcelulóza sa za miešania rozpustila v etanole, potom sa pridal mastenec. Nastriekanie suspenzie na 150 g peliet potiahnutých napučiavacou vrstvou, z uvedeného (0,61 až 0,71 mm získaných preosiatím) sa uskutočnilo vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť získaných peliet predstavovala 176 g.
Pelety (zodpovedajúce približne 10 mg účinnej látky) sa analyzovali s použitím USP rozpúšťadlového zariadenia No. 2 (lopatkové) a pracujúcom pri 100 otáčok za minútu, pri teplote 37 °C a s fosfátovým pufrom. Po rozpustení účinnej látky nasledovalo zaznamenanie absorbancie pri vlnovej dĺžke 292 nm v roztoku pufra, s použitím 0,5 cm prietokovej kompaktnej kyvety. Rozpúšťadlový profil sa meral pri vlnovej dĺžke 292 nm, ako je znázornené na obrázku 1.
Príklad 2
Vrstvené pelety s pulzačnou jednoduchou dávkou so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ S-omeprazolu (sila peliet približne 43 mg/g).
Príprava materiálu jadra (guľôčky potiahnuté vrstvou liečiva)
Suspenzia obsahujúca liečivo sa pripravila podľa uvedeného zloženia:
Mg-soľ S-omeprazolu 100g
HPMC, 6 cps 15g
Polysorbát 80 2g
Destilovaná voda 323g
HPMC sa za miešania rozpustila vo vode s následným pridaním Polysorbátu 80 a látky. Suspenzia sa nastriekala na 290 g cukomých guľôčok (Non-pareil) vo fluidizovanom lôžku. Po potiahnutí predstavovala hmotnosť získaného prípravku 395 g.
Aplikácia napučiavacej vrstvy
Suspenzia bez obsahu vody obsahujúca vo vode napučiavacie látky sa pripravila podľa nasledujúceho zloženia: Nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74g
Mastenec 354g
EtOH (99,5%) 3100 g
HPC-LF sa za miešania rozpustila v etanole, potom sa pridal mastenec a napučiavacie činidlo L-HPC. Suspenzia sa nastriekala na 175 g peliet vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť získaného prípravku predstavovala 711 g.
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
100 g peliet potiahnutých napučiavacou vrstvou, získaných, ako je uvedené, sa potiahlo s uvedenou suspenziou, čím sa získala vrstva s regulovaným časom oneskorenia
Etylcelulóza, 10 cps 8g
Mastenec 9g
Stearát horečnatý 2g
EtOH (99,5 %) 620g
Suspenzia sa pripravila rozpustením etylcelulózy v etanole za miešania, potom sa pridali ďalšie zlúčeniny. Nastriekanie suspenzie na pelety sa uskutočnilo vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť získaných peliet predstavovala 116 g.
Pelety sa analyzovali, ako je opísané v príklade 1. Rozpúšťadlový profil je znázornený na obrázku 2.
Príklad 3
Vrstvené pelety s jednoduchou dávkou, t. j. entericky poťahované pelety s pulzačnou jednoduchou dávkou so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ S-omeprazolu (sila peliet približne 37 mg/g).
Aplikácia enterickej poťahovej vrstvy
Pelety z príkladu 1 sa entericky poťahovali vo íluidizo-
vanom lôžku s poťahovou suspenziou podľa uvedeného:
Eudragit L30 D-55
(30 % disperzia hmotn./hmotn.) 73,3 g
Trietylcitrát (TEC) 6,6 g
Monostearát glycerolu (GMS) 0,3 g
Polysorbát 80 0,03 g
Destilovaná voda 40,4 g
Homogénna poťahová disperzia sa pripravila dispergovaním polysorbátu 80 a monostearátu glycerolu vo vode. Trietylcitrát sa rozpustil v disperzii Eudragitu a potom sa tieto dve disperzie zmiešali, pričom sa získala poťahová disperzia.
Poťahová disperzia sa aplikovala na 120 g peliet z príkladu 1, s použitím Wusterovho zariadenia s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť vrstvených peliet predstavovala 140 g.
Pelety (zodpovedajúce približne 10 mg účinnej látky) sa analyzovali s použitím USP rozpúšťadlového zariadenia No. 2 (lopatka) pracujúcom pri 100 otáčok za minútu a pri teplote 37 °C. Pelety sa najskôr ponorili do 0,1 M HCL počas 2 hodín (pH 1,2) a potom sa pridali zložky fosfátového pufra, čím sa dosiahla hodnota pH 6,8. Rozpúšťadlový profil sa zaznamenal, ako je opísané v príklade 1 a znázornené na obrázku 3. Pelety sa testovali na odolnosť proti kyseline. Po expozícii 0,1 M HCI počas dvoch hodín zostalo 96 % účinnej látky intaktnej.
Príklad 4
Vrstvené pelety s jednoduchou dávkou, t. j. entericky poťahované pelety s jednoduchou dávkou so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ omeprazolu (sila peliet približne 35 mg/g).
Príprava materiálu jadra (guľôčky potiahnuté vrstvou liečiva)
Suspenzia obsahujúca liečivo sa pripravila podľa uve-
deného zloženia:
Mg-soľ S-omeprazolu 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
Polysorbát 80 2g
Destilovaná voda 323 g
HPMC sa za miešania rozpustila vo vode s následným pridaním Polysorbátu 80 a liečiva. Suspenzia sa nastriekala na 290 g cukomých guľôčok (Non-pareil) vo íluidizovanom lôžku. Po potiahnutí predstavovala hmotnosť získaného prípravku 395 g.
Aplikácia napučiavacej vrstvy
Suspenzia (bez obsahu vody) obsahujúca vo vode napučiavacie látky sa pripravila podľa nasledujúceho zloženia: Nízko-substituovanáhydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74g
Mastenec 354g
EtOH (99,5 %) ' 3100g
HPC-LF sa za miešania rozpustila v etanole, potom sa pridal mastenec a napučiavacie činidlo L-HPC. Suspenzia sa nastriekala na 175 g peliet vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť získaného prípravku predstavovala 711 g.
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
120 g peliet s napučiavacou vrstvou (frakcia 0,61 mm až 0,71 mm, získaných preosiatím) získaných, ako je uvedené, sa potiahlo s uvedenou suspenziou: Etylcelulóza, 10 cps 8 g
Mastenec 19 g
EtOH (99,5%) 810 g
Suspenzia sa pripravila rozpustením etylcelulózy v etanole za miešania, potom sa pridal mastenec. Suspenzia sa nastriekala na pelety vo Wusterovom zariadení s fluidizo vaným lôžkom. Hmotnosť získaného prípravku predstavovala 137 g.
Aplikácia enterickcj poťahovej vrstvy
120 mg peliet z predchádzajúceho kroku uvedeného skôr sa potiahlo enterickým poťahovým roztokom, ako je uvedené ďalej:
HPMCP (HP-55) 33g
Cetanol2,4 g
Acetón 353g
EtOH (99,5%) 151g
Poťahový roztok sa pripravil rozpustením HPMCP a cetanolu v zmesi rozpúšťadiel za miešania. Poťahový roztok sa aplikoval vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Hmotnosť vrstvených peliet predstavovala 149 g. Vrstvené pelety sa testovali na odolnosť proti kyseline v 0,1 M HCI. Odolnosť proti kyseline predstavovala 97 %.
Príklad 5
Vrstvené tabletky s jednoduchou dávkou, t. j. entericky poťahované tabletky spulzačnou jednoduchou dávkou so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ S-omeprazolu (sila peliet približne 16 mg).
Granuly
Granuly pre homogénne jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúceho zloženia:
Mg-soľ S-omeprazolu 229g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 101151 g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 102 sp. technický stupeň 400g
L-HPC 256g
PVP-XL 302g
Laurylsulfát sodný (SLS) 30g
Destilovaná voda 1060 g
Granulačný roztok sa pripravil rozpustením SLS v 460 g destilovanej vody.
Uvedené prášky sa zmiešali v mixéri a potom sa pridal roztok v rovnomernom prúde. Následne sa pridalo približne 600 g vody za kontinuálneho miešania, pričom sa získala uspokojivo konzistentná hmota.
Hmota sa vysušila v sušičke pri teplote 50 °C cez noc.
Príprava jadier tabliet
Po zomletí cez 1,0 mm sito sa získané granuly zmiešali s mastivom tabliet, chloridom sodným a prídavným množstvom napučiavacej látky, podľa nasledujúceho zloženia:
Granuly pre jadrá tabliet 400g
Chlorid sodný (prechod 0,3 mm) 80g
Stearylfumarát (Pruv™) 8g
Polyvinylpyrolidón, zosieťovaný (PVP-XL) 20g
Zmiešavame sa uskutočnilo do homogénneho stavu v Kenwoodovom mixéri.
Zmes sa lisovala na tabletky s priemerom 6 mm, ktoré mali priemernú hmotnosť 126 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
Tabletky z predchádzajúceho kroku sa potiahli vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom s poťahovou suspenziou, ktorá mala nasledujúce zloženie:
EtOH 99,5 % (hmotn./obj.) 291 dielov hmotnostných
EtylcelulózaN-10 11 dielov hmotnostných
Mastenec, mikronizovaný 7 dielov hmotnostných
Suma: 309 dielov
200 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 134 mg.
Aplikácia enterickej poťahovej vrstvy
Tabletky získané v predchádzajúcom kroku sa potiahli s enterickou poťahovou vrstvou v rovnakom zariadení ako v predchádzajúcom kroku potiahnutia. Poťahový roztok mal nasledujúce zloženie: Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP-55®) 16 dielov hmotnostných
Cetanol 1 diel hmotnostný
Acetón 151 dielov hmotnostných
Etanol (99,5 %, hmotn./obj.) 65 dielovhmotnostných Suma: 233 dielov
100 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 148 mg.
Jednotlivé tablety sa analyzovali s použitím USP rozpúšťadlového zariadenia No. 2 (lopatkové) vybaveného stacionárnymi bubnami a pracujúcom pri 100 otáčok za minútu a teplote 37 °C. Tabletky sa najskôr vopred vystavili 0,1 M HCI počas dvoch hodín (pH 1,2), a následne sa rozpúšťadlové médium zamenilo za fosfátový pufer s pH 6,8.
Získaný rozpúšťadlový profil sa zaznamenal ako v príklade 1 a je znázornený na obrázku 4.
Príklad 6
Vrstvené tablety s viacnásobnou dávkou, t. j. entericky poťahované tablety sduálnym pulzačným viacnásobným uvoľňovaním (sila tabliet približne 2x15 mg).
Granuly
Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili v súlade s nasle-
dujúcim zložením:
Mg-soľ S-omeprazolu 229 g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 101 151 g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 102
sp. technický stupeň 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
Laurylsulfát sodný (SLS) 30 g
Destilovaná voda 1060 g
Granulačný roztok sa pripravil rozpustením SLS v 460 g destilovanej vody.
Uvedené prášky sa zmiešali v mixéri a potom sa pridal roztok v rovnomernom prúde. Následne sa pridalo približne 600 g vody za kontinuálneho miešania, pričom sa získala uspokojivo konzistentná hmota.
Hmota sa vysušila v sušičke pri teplote 50 °C cez noc.
Príprava jadier tabliet
Po zomletí cez 1,0 mm sito sa získané granuly zmiešali s mastivom tabliet, chloridom sodným a prídavným množstvom napučiavacej látky, v súlade s nasledujúcim zlože ním:
Granuly pre jadrá tabliet 400g
Chlorid sodný (prechod 0,3 mm) 80g
Stearylfiimarát (Pruv®) 8g
Polyvinylpyrolidón, zosieťovaný (PVP-XL) 20 g
Zmiešavame sa uskutočnilo do homogénneho stavu v Kenwoodovom mixéri.
Zmes sa lisovala na tabletky s priemerom 6 mm, ktoré mali priemernú hmotnosť 126 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
Tabletky z predchádzajúceho kroku sa potiahli vo Wusterovom poťahovom zariadení s fluidizovaným lôžkom s poťahovou suspenziou, ktorá mala nasledujúce zloženie: EtOH 99,5 % (hmot./obj.) 291 dielov hmotnostných
Etylcelulóza N-10 11 dielov hmotnostných
Mastenec, mikronizovaný 7 dielov hmotnostných
Suma: 309 dielov
200 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 134 mg.
Aplikácia vrstvy obsahujúcej liečivo
Tabletky získané v predchádzajúcom kroku sa potiahli v rovnakom zariadení, ako je uvedené s poťahovou suspenziou s nasledujúcim zložením: Mg-soľ S-omeprazolu Hydroxypropylmetylcelulóza, 6 cps
Etanol 99 %
Destilovaná voda
Suma:
dielov hmotnostných dielov hmotnostných
128 dielov hmotnostných
128 dielov hmotnostných 289 dielov gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 162 mg.
Aplikácia enterickej poťahovej vrstvy
Tabletky získané v predchádzajúcom kroku sa potiahli enterickou poťahovou vrstvou v rovnakom zariadení ako v predchádzajúcom kroku poťahovania. Poťahový roztok mal nasledujúce zloženie:
Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP-55) 16 dielov hmotnostných
Cetanol 1 diel hmotnostný
Acetón 153 dielov hmotnostných
Etanol (99,5 %, hmot./obj.) 65 dielov hmotnostných
Suma: 235 dielov
119 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 173 mg.
Jednotlivé tablety sa analyzovali s použitím USP rozpúšťadlového zariadenia No. 2 (lopatkové) vybaveného stacionárnymi bubnami a pracujúcom pri 100 otáčok za minútu a teplote 37 °C. Tabletky sa najskôr vopred vystavili 0,1 M HCI počas dvoch hodín (pH 1,2) a následne sa rozpúšťadlové médium zamenilo za fosfátový pufer s hodnotou pH 6,8.
Získaný rozpúšťadlový profil sa zaznamenal, ako je opísané v príklade 1 a je znázornený na obrázku 5. Skúmala sa odolnosť tabletiek proti kyseline a výsledok predstavoval 98 %.
Príklad 7
Prípravky toboliek s viacnásobnou dávkou (2 x 20) mg omeprazolu vo forme entericky poťahovaných peliet, zmiešané s entericky poťahovanými tabletami so spomaleným uvoľňovaním.
Suspenzné vrstvenie Omeprazol horečnatý 5 kg
Jadrá cukomých guľôčok 10 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,8 kg
Destilovaná voda 20 kg
Separačná vrstva Jadrá obsahujúce liečivo (podľa uvedeného) 14,6 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,5 kg
Mastenec 2,5 kg
Stearát horečnatý 0,2 kg
Destilovaná voda 29 kg
Enterické poťahovanie Pelety (podľa uvedeného) 9 kg
Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 15 kg
Trietylcifrát 1,4 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,2 kg
Polysorbát 0,02 kg
Destilovaná voda 9 kg
Vrchné poťahovanie Entericky poťahované pelety 9 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,2 kg
Stearát horečnatý 0,005 kg
Destilovaná voda 3,6 kg
Suspenzné vrstvenie sa uskutočnilo v zariadení s fluidizo-
vaným lôžkom. Omeprazol horečnatý sa nastriekal na
inertné jadrá cukomých guľôčok z vodnej suspenzie obsa-
hujúcej rozpustené spojivo.
Pripravený materiál jadra sa čiastkovo potiahol v zariadení s fluidizovaným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy obsahujúcom mastenec a stearát horečnatý. Enterické poťahovanie pozostávajúce zkopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa nastriekalo na čiastočne potiahnuté pelety v zariadení s fluidizovaným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa entericky poťahované pelety potiahli so suspenziou hydroxypropylmetylcelulóza/Mg-stearát. Tieto ďalej po-
tiahnuté pelety sa roztriedili preosiatím tak, 0,71 mm. aby prešli cez
Produkt sa analyzoval a zistilo sa, 209 mg/g Mg-omeprazolu. že obsahuje
Vrstvené tabletky s jednoduchou dávkou, t. j. entericky poťahované tabletky so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce horečnatú soľ omeprazolu. (Sila tabliet približne
16 mg).
Granuly
Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili v súlade s nasle-
dujúcim zložením (časti hmotnostné): Mg-soľ omeprazolu 229 g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 101 145 g
Mikrokryštalická celulóza, Avicel PH 102 sp. technický stupeň 400 g
L-HPC 251 g
PVP-XL 302 g
Hydroxymetylcelulóza 6 cps 11 g
Laurylsulfát sodný (SLS) 30 g
Destilovaná voda 960 g
Granulačný roztok sa pripravil rozpustením SLS v
460 g destilovanej vody.
Uvedené prášky sa zmiešali v mixéri a potom sa pridal roztok v rovnomernom prúde. Následne sa za kontinuálne-
ho miešania pridalo približne 500 mg vody, pričom sa získala uspokojivá konzistencia hmoty.
Hmota sa vysušila v sušičke pri teplote 50 °C cez noc.
Príprava jadier tabliet
Po zomletí cez 1,0 mm sito sa získané granuly zmiešali s mastivom tabliet, chloridom sodným a prídavným množstvom napučiavacej látky, v súlade s nasledujúcim zložením:
Granuly pre jadrá tabliet 400g
Chlorid sodný (prechod 0,3 mm) 80g
Stearylfúmarát sodný (Pruv®) 8g
Polyvinylpyrolidón, zosieťovaný (PVP-XL)20 g
Zmiešavame sa uskutočnilo do homogénneho stavu v Kenwoodovom mixéri.
Zmes sa lisovala na tabletky s priemerom 6 mm, ktoré mali priemernú hmotnosť 126 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).
Aplikácia vrstvy s regulovaným časovým oneskorením (polopriepustná membrána)
Tabletky z predchádzajúceho kroku sa potiahli vo Wusterovom zariadení s fluidizovaným lôžkom s poťahovou suspenziou, ktorá mala nasledujúce zloženie: EtOH 99,5 % (hmotn./obj.) EtylcelulózaN-10 Mastenec, mikronizovaný Suma:
291 dielov hmotnostných dielov hmotnostných dielov hmotnostných 309 dielov
200 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 134 mg.
Aplikácia enterickej poťahovej vrstvy
Tabletky získané v predchádzajúcom kroku sa potiahli s enterickou poťahovou vrstvou v rovnakom zariadení ako v predchádzajúcom kroku potiahnutia. Poťahový roztok mal nasledujúce zloženie:
Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP-55®) 16 dielov hmotnostných
Cetanol 1 diel hmotnostný
Acetón 151 dielo v hmotnostných
Etanol (99,5 %, hmotn./obj.) 65 dielov hmotnostných Suma: 233 dielov
100 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým sa nedosiahla priemerná hmotnosť tabliet 148 mg.
Plnenie toboliek
0,10 g peliet pripravených skôr a jedna z uvedených vrstvených tabliet sa plnili do tvrdých želatínových toboliek veľkosti 1.
Najlepší spôsob ako prakticky využívať vynález predstavuje opis uvedený v príklade 6.

Claims (27)

1. Entericky poťahovaná farmaceutická dávková forma poskytujúca diskontinuálne uvoľňovanie inhibítora H+;K+-ATPázy, vyznačujúca sa tým, že uvoľňovanie inhibítora H+;K+-ATPázy je vo forme najmenej dvoch po sebe nasledujúcich pulzov, časovo oddelených od 0,5 až do 12 hodín a najmenej jedna frakcia dávkovej formy má pulzačné spomalené uvoľňovanie a ďalšia frakcia má okamžité uvoľňovanie, a že inhibítorom H+;K+-ATPázy
SK 284545 Β6 je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alkalická soľ zlúčeniny I, jednoduchý enantiomér zlúčeniny I alebo alkalická soľ jednoduchého enantioméru zlúčeniny vzorca (I) v ktorom
Het1 znamená kde
N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka v kruhu substituovaný s R6 až R9 sa môže prípadne zameniť za atóm dusíka bez substituenta;
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, alkylovej skupiny, alkoxylovej skupiny, prípadne substituovaných substituentom zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxylovú skupinu, dialkylaminoskupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, halogén, fenyl a fenylalkoxylovú skupinu;
R4 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z vodíka, alkylovej skupiny a arylalkylovej skupiny;
R6' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu;
R6 až R9 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, halogén, halogénalkoxylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alko.xykarbonylovú skupinu, oxazolinylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu alebo susediace skupiny R® až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 znamená vodík alebo tvorí alkylénový kruh spolu s R3; a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, halogénu alebo alkylovej skupiny.
2. Dávková forma podľa nároku 1,vyznačuj ú ca sa tým, že inhibítorom H+;K+-ATPázy je omep razol, alkalická soľ omeprazolu, (-)-enantiomér omeprazolu alebo alkalická soľ (-)-enantioméru omeprazolu.
3. Dávková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že alkalickou soľou je horečnatá soľ.
4. Dávková forma podľa nároku 1,vyznačuj ú ca sa t ý m , že inhibítorom H+;K+-ATPázyje lansoprazol, jeho alkalická soľ, jeho jednoduchý enantiomér alebo jeho alkalická soľ.
5. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H4;K+-ATPázy, vo vode napučiavaciu látku a pripadne farmaceutický prijateľné pomocné látky,
b) nasledujúcu postupnosť vrstiev pokrývajúcich materiál jadra, bl) vrstvu s regulovaným časovým oneskorením, b2) najmenej jednu prídavnú vrstvu obsahujúcu druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, a b3) enterickú poťahovú vrstvu.
6. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky.
b) nasledujúcu postupnosť vrstiev pokrývajúcich materiál jadra, bl) napučiavaciu vrstvu obsahujúcu látku napučiavaciu vo vode, b2) vrstvu s regulovaným časom oneskorenia, b3) najmenej jednu prídavnú vrstvu obsahujúcu druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, a b4) enterickú poťahovú vrstvu.
7. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej dve populácie peliet alebo tabliet alebo akékoľvek ich kombinácie, ktoré zahrnujú
a) prvú populáciu, ktorá má materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, vo vode napučiavaciu látku a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, a pričom materiál jadra je pokrytý vrstvou regulujúcou čas oneskorenia a enterickou poťahovou vrstvou, a
b) druhú populáciu peliet alebo tabliet, ktorá má materiál jadra obsahujúci druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, a druhý materiál jadra je pokrytý enterickou poťahovou vrstvou.
8. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej dve populácie peliet alebo tabliet alebo akékoľvek ich kombinácie, pričom
a) prvá populácia obsahuje materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H4;K+-ATPázy a pripadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, pričom materiál jadra je pokrytý napučiavacou vrstvou obsahujúcou vo vode napučiavaciu látku, vrstvou regulujúcou čas oneskorenia a enterickou poťahovou vrstvou, a
b) druhá populáciu peliet alebo tabliet má materiál jadra obsahujúci druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, a druhý materiál jadra je pokrytý enterickou poťahovou vrstvou.
9. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 a 8, vyznačujúca sa tým, že jedna alebo viac prídavných vrstiev obsahujúcich prídavný podiel inhibítora H+;K+-ATPázy sa aplikuje pod enterickú poťahovú vrstvu prvej populácie a).
10. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým,žc dva podiely inhibítora H+;K+-ATPázy sa uvoľňujú v dvoch diskrétnych pulzoch, časovo oddelených o od 0,5 a až do 4 hodín.
11. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa tým, že inhibítor H+;K+-ATPázy ďalej obsahuje prímes alkalickej prísady.
12. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa t ý m , že vo vode napučiavacia látka je zvolená zo skupiny zahrnujúcej nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, zosieťovanú nátrium-karboxymetylcelulózu a škrobový glykolát sodný.
13. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa t ý m , že vrstva s regulovaným časovým oneskorením obsahuje proti vode rezistentnú membránu, ktorá je polopriepustná pre vodný roztok, ako je črevná tekutina.
14. Dávková forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že vrstva s regulovaným časovým oneskorením je polopriepustnou membránou, ktorá je schopná pretrhnutia.
15. Dávková forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že hmotnosť vrstvy s regulovaným časovým oneskorením predstavuje od 0,5 do 25 %, vztiahnuté na hmotnosť materiálu jadra vrátane látok napučiavacích vo vode alebo napučiavacej vrstvy.
16. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, vyznačujúca sa tým, že dve alebo viac populácií peliet alebo tabliet alebo ich akýchkoľvek kombinácií sa naplnia do tobolky.
17. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, vyznačujúca sa tým, že dve alebo viac populácií peliet s rozličným modelom uvoľňovania inhibítora H+;K+-ATPázy sa zmieša spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a lisuje sa do multijednotkovej tabletkovej dávkovej formy.
18. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa tým, že separačná vrstva je prítomná pod enterickou poťahovou vrstvou.
19. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa t ý m , že materiál jadra obsahuje zrno potiahnuté vrstvou inhibítora HýK -ATPázy.
20. Vrstvená peleta alebo tabletka pre dávkovú formu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že peleta alebo tabletka obsahuje materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, vo vode napučiavaciu látku a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, pričom materiál jadra je pokrytý vrstvou regulujúcou časové oneskorenie a enterickou poťahovou vrstvou, pričom prípadne najmenej jedna prídavná vrstva obsahujúca prídavný podiel inhibítora H+;K+-ATPázy sa aplikuje pod enterickú poťahovú vrstvu.
21. Vrstvená peleta alebo tabletka pre dávkovú formu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že peleta alebo tabletka obsahuje materiál jadra obsahujúci jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy látku a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, pričom materiál jadra je pokrytý napučiavacou vrstvou obsahujúcou vo vode napučiavacie látky, vrstvou regulujúcou časové oneskorenie a enterickou poťahovou vrstvou, pričom prípadne najmenej jedna prídavná vrstva obsahujúca prídavný podiel inhibítora H+;K+-ATPázy sa aplikuje pod enterickú poťahovú vrstvu.
22. Spôsob prípravy entericky poťahovanej dávkovej formy definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 19, obsahujúcej inhibítor H+;K+-ATPázy, pričom v tejto dávkovej forme je zlúčenina inhibítora prítomná v najmenej dvoch podieloch poskytujúcich uvoľňovanie inhibítora H+;K+-ATPázy najmenej v dvoch oddelených pulzoch, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky
a) tvaruje sa materiál jadra, pričom obsahuje jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, vo vode napučiavaciu látku a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky,
b) materiál jadra sa potiahne s nasledujúcimi vrstvami bl) vrstvou s regulovaným časovým oneskorením b2) vrstvou obsahujúcou druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, a b3) enterickou poťahovou vrstvou.
23. Spôsob prípravy entericky poťahovanej dávkovej formy definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 19, obsahujúcej inhibítor H+;K+-ATPázy, pričom v tejto dávkovej forme je zlúčenina inhibítora prítomná v najmenej dvoch podieloch poskytujúcich uvoľňovanie inhibítora H+;K+-ATPázy najmenej v dvoch oddelených pulzoch, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky
a) tvaruje sa materiál jadra, obsahujúci jeden podiel inhibítora H+;K+-ATPázy a prípadne zmiešaný s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami,
b) materiál jadra sa potiahne sa nasledujúcimi vrstvami, bl) napučiavacou vrstvou obsahujúcou látku napučiavaciu vo vode, b2) vrstvou s regulovaným časovým oneskorením, b3) vrstvou obsahujúcou druhý podiel inhibítora H+;K+-ATPázy, a b4) enterickou poťahovou vrstvou.
24. Spôsob prípravy dávkovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že prídavná vrstva obsahujúca inhibítor H+;K+-ATPázy sa aplikuje pred aplikáciou enterickej poťahovej vrstvy.
25. Entericky poťahovaná farmaceutická dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na použitie v medicíne.
26. Použitie entericky poťahovanej farmaceutickej dávkovej formy definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 19, na výrobu lieku so zlepšenou inhibíciou sekrécie žalúdočnej kyseliny.
27. Použitie orálnej farmaceutickej dávkovej formy definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 19, na výrobu lieku so zlepšeným terapeutickým účinkom na liečenie gastrointestinálnych ochorení spojených s nadmernou sekréciou kyseliny.
SK808-2000A 1997-12-22 1998-12-17 Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním SK284545B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704870A SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulation I
PCT/SE1998/002369 WO1999032093A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Oral pharmaceutical pulsed release dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8082000A3 SK8082000A3 (en) 2001-02-12
SK284545B6 true SK284545B6 (sk) 2005-06-02

Family

ID=20409572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK808-2000A SK284545B6 (sk) 1997-12-22 1998-12-17 Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6610323B1 (sk)
EP (1) EP1043977B1 (sk)
JP (1) JP4907765B2 (sk)
KR (1) KR100616027B1 (sk)
CN (1) CN1245155C (sk)
AR (1) AR017202A1 (sk)
AT (1) ATE252379T1 (sk)
AU (1) AU759311B2 (sk)
BG (1) BG65008B1 (sk)
BR (1) BR9814389A (sk)
CA (1) CA2315927C (sk)
CZ (1) CZ299227B6 (sk)
DE (1) DE69819205T2 (sk)
DK (1) DK1043977T3 (sk)
DZ (1) DZ2686A1 (sk)
EE (1) EE04417B1 (sk)
EG (1) EG23875A (sk)
ES (1) ES2209240T3 (sk)
HK (1) HK1034668A1 (sk)
HR (1) HRP20000381B1 (sk)
HU (1) HUP0200618A3 (sk)
ID (1) ID27040A (sk)
IL (1) IL136823A (sk)
IS (1) IS2184B (sk)
MA (1) MA26577A1 (sk)
MY (1) MY130765A (sk)
NO (1) NO20003219L (sk)
NZ (1) NZ505135A (sk)
PL (1) PL341565A1 (sk)
PT (1) PT1043977E (sk)
RU (1) RU2205028C2 (sk)
SE (1) SE9704870D0 (sk)
SK (1) SK284545B6 (sk)
TN (1) TNSN98230A1 (sk)
TR (1) TR200001982T2 (sk)
TW (1) TWI240637B (sk)
UA (1) UA69396C2 (sk)
WO (1) WO1999032093A1 (sk)
YU (1) YU36600A (sk)
ZA (1) ZA9811234B (sk)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ATE321538T1 (de) 1998-08-12 2006-04-15 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
JP2000128779A (ja) * 1998-10-20 2000-05-09 Mitsui Chemicals Inc 薬物放出制御型製剤
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
US7316819B2 (en) * 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US8697094B2 (en) 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
CA2503121A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
WO2004060357A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP2004231520A (ja) * 2003-01-28 2004-08-19 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
WO2004082665A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2004258949B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1648418A4 (en) 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535177A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
EP1653924A4 (en) 2003-08-12 2009-09-09 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
MXPA06002316A (es) * 2003-09-03 2006-05-19 Boehringer Ingelheim Int Capsula que contiene granulos de sustancia activa con diferentes perfiles de liberacion.
US8460710B2 (en) 2003-09-15 2013-06-11 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
AU2004275816A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
MXPA06003452A (es) * 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente.
MXPA06003453A (es) * 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Barra de empuje oros para el suministro controlado de agentes activos.
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005272347A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 固形製剤の製造方法
BRPI0509135A (pt) * 2004-03-26 2007-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica de liberação controlada e método para produzir a mesma
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP5563735B2 (ja) * 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
CA2572292A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
US7226454B2 (en) * 2004-12-07 2007-06-05 Arizant Healthcare Inc. Warming device with varied permeability
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1754471A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
US20090148519A1 (en) * 2005-09-29 2009-06-11 Yasuhiro Zaima Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
ZA200805706B (en) * 2005-12-28 2010-02-24 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
ZA200805646B (en) 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2007115305A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
PL2046334T3 (pl) 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
US20100104656A1 (en) * 2007-03-20 2010-04-29 Paul Wan Sia Heng Meltable Binder for Melt Granulation and/or Pelletization
JP2010534721A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ディポメド，インコーポレイティド パルス型胃滞留性製剤
US8173158B2 (en) * 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
AU2009230676A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Lupin Limited Delayed release compositions of duloxetine
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
MX2012000057A (es) * 2009-06-25 2012-06-01 Pozen Inc Metodo para tratar a un paciente con necesidad de terapia de aspirina.
WO2010151216A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
US10029089B2 (en) 2010-10-15 2018-07-24 Research Foundation For The State University Of New York, The Compositions and methods for enhancing the biological response to chemical agents and physical stimuli
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6905972B2 (ja) * 2016-02-23 2021-07-21 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
KR101884230B1 (ko) * 2016-02-29 2018-08-01 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제
CN105796531A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 中国药科大学 一种右旋兰索拉唑择时脉冲控释微丸制剂及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6915258B2 (ja) * 2016-10-21 2021-08-04 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
CN109125282B (zh) * 2018-09-05 2020-07-14 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5330982A (en) 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
GB8903564D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
WO1990009168A1 (en) 1989-02-16 1990-08-23 National Research Development Corporation Dispensing device
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JPH04273816A (ja) * 1991-02-26 1992-09-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd パルス放出型有核錠
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
EE03378B1 (et) * 1994-07-08 2001-04-16 Astra Aktiebolag Omeprasooli magneesiumisoola sisaldav peroraalne ravimvorm
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
AU3290397A (en) * 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
SK8082000A3 (en) 2001-02-12
IS5541A (is) 2000-06-19
HRP20000381B1 (en) 2004-12-31
IS2184B (is) 2006-12-15
YU36600A (sh) 2003-01-31
NO20003219D0 (no) 2000-06-21
EE04417B1 (et) 2005-02-15
US6610323B1 (en) 2003-08-26
BR9814389A (pt) 2000-10-10
NO20003219L (no) 2000-08-22
HK1034668A1 (en) 2001-11-02
AR017202A1 (es) 2001-08-22
TNSN98230A1 (fr) 2005-03-15
EG23875A (en) 2007-11-27
BG65008B1 (bg) 2006-12-29
PT1043977E (pt) 2004-03-31
IL136823A (en) 2005-08-31
HUP0200618A2 (hu) 2002-07-29
DE69819205T2 (de) 2004-08-26
EP1043977A1 (en) 2000-10-18
HUP0200618A3 (en) 2003-04-28
MY130765A (en) 2007-07-31
CZ20002313A3 (cs) 2000-11-15
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22
CZ299227B6 (cs) 2008-05-21
ES2209240T3 (es) 2004-06-16
KR20010033427A (ko) 2001-04-25
WO1999032093A1 (en) 1999-07-01
CA2315927C (en) 2008-03-18
ZA9811234B (en) 1999-06-22
JP2001526213A (ja) 2001-12-18
DK1043977T3 (da) 2004-02-09
ATE252379T1 (de) 2003-11-15
KR100616027B1 (ko) 2006-08-28
CN1284868A (zh) 2001-02-21
UA69396C2 (uk) 2004-09-15
PL341565A1 (en) 2001-04-23
RU2205028C2 (ru) 2003-05-27
EP1043977B1 (en) 2003-10-22
HRP20000381A2 (en) 2000-12-31
MA26577A1 (fr) 2004-12-20
CA2315927A1 (en) 1999-07-01
TR200001982T2 (tr) 2001-02-21
TWI240637B (en) 2005-10-01
JP4907765B2 (ja) 2012-04-04
NZ505135A (en) 2002-06-28
AU1991399A (en) 1999-07-12
DZ2686A1 (fr) 2003-03-29
BG104619A (en) 2001-04-30
CN1245155C (zh) 2006-03-15
DE69819205D1 (de) 2003-11-27
IL136823A0 (en) 2001-06-14
ID27040A (id) 2001-02-22
AU759311B2 (en) 2003-04-10
EE200000395A (et) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4907765B2 (ja) 経口医薬パルス放出剤形
JP3350054B2 (ja) 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
CA2214033C (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
JP4638964B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
JP3878669B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
CZ293583B6 (cs) Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití
WO2004071374A2 (en) Once a day orally administered pharmaceutical compositions
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
CA2547398A1 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
MXPA00005895A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
SA99190969B1 (ar) صورة جرعة صيدلانية ذات اطلاق نبضي pulsed relrase dosage form تؤخذ عن طريق الفم