KR20010033427A - 경구용 제약학적 펄스 방출형 투여 제형 - Google Patents

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Abstract

H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 장용피 코팅된 제약학적 투여 제형. 투여 제형은 2회 이상의 연속 펄스로 방출되는 2 부분 이상의 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함한다. 투여 제형은 H+,K+-ATP아제 억제제를 펄스 지연 방출하는 적어도 하나의 분획과 즉시 방출하는 다른 분획을 갖는다. 부분들은 0.5 내지 12 시간 이하의 간격, 바람직하게는 0.5 내지 8 시간 이하의 간격, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 시간 이하의 간격으로 시간상으로 분리되어 방출된다. 투여 제형은 1 일 1 회 투여용이다.

Description

경구용 제약학적 펄스 방출형 투여 제형 {Oral Pharmaceutical Pulsed Release Dosage Form}
위 양성자 펌프 억제제라고도 명명되는, 산에 불안정한 H+,K+-ATP아제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 레미노프라졸 등의 일반명으로 알려진 화합물이다. 이러한 화합물의 일부는 EP-A1-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 및 GB2163747에 개시되어 있다.
이러한 제약학적 물질은 산 분비 경로의 최종 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 사람을 포함한 포유동물에서 위산 분비를 억제시키는 데 유용하고, 따라서 자극과는 무관하게 기본 및 자극된 위산 분비를 감소시킨다. 더욱 일반적인 의미에서, 이것들은 예를 들어 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군을 비롯한 포유동물 및 인간의 위산 관련 질환의 방지 및 치료를 위해 사용할 수 있다. 또한, 이들은 위산 억제 효과가 요망되는 기타 위장관 질환, 예를 들어 NSAID 치료중의 환자, 비 궤양 소화불량 환자, 및 증후성 위-식도 역류 질환 환자 (GORD)의 치료용으로 사용될 수 있다. 또한, 이것들은 집중적인 간호하의 환자, 급성 상부 위장 출혈 환자에게서 수술전 및 후에 위산의 흡인을 방지하고 스트레스성 궤양을 방지 및 치료하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 이것들은 건선의 치료뿐만 아니라 헬리코박터 감염 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
위산 분비의 치료적 조절은 이러한 모든 질환에서 기본적이지만, 최적의 임상 효과에 필요한 산 억제 정도 및 지속시간은 충분히 이해되지 않고 있다.
(임의의 여러 수단에 의해) 2시간에서 12시간까지 연장되는 혈장 수준을 제공하는 투여 요법에 의하여 양성자 펌프의 상당부분이 억제됨은 WO 97/48380 (본 출원의 우선권 주장일 이후인 1997 년 12 월 24일 공고)에서 출원인에 의해 제안되었다. 따라서, 혈장 수준이 연장되면 산 분비가 더욱더 효과적으로 억제되고, 그 결과 GORD에서의 효능이 향상되며, 위 궤양의 치료가 더욱 빨라지고 H. 필로리 (H. Pylori)의 박멸이 향상된다. 본 발명은 약물을 2회 이상의 분리된 펄스로 방출함으로써 이러한 연장된 혈장 수준을 달성하는 제약학적 투여 제형을 제공한다.
오메프라졸 또는 임의의 기타 양성자 펌프 억제제를 포하하는 제약학적 투여 제형을 장용피 층으로 산성 위액과의 접촉에서 가장 잘 보호된다. 미국특허 제4,786,505호 및 동 제4,853,230호에는 이러한 장용피 코팅된 제제가 기재되어 있다. 이러한 제제들은 약물의 알칼리 염을 포함하는 코어 또는 알칼리성 반응 화합물과 함께 약물을 포함하는 코어를 포함하며, 이러한 코어는 수용성이거나 물에 급속히 붕해되는 분리층으로 코팅된 다음 장용피 층으로 코팅된다. WO 96/01623 및 WO 96/01624는 장용피 층을 가진 펠렛이 다중 단위 정제 투여 제형으로 압착된, 오메프라졸 및 기타 양성자 펌프 억제제의 정제 투여 제형을 기재하고 있다. 이러한 정제 제형에서 장용피 층은 압착력을 견딜 수 있는 것이 필수적이다. 출원인에 의해 상기 기재된 제형중의 어느 것도, 연장된 혈장 프로파일을 제공하는, 시간상으로 분리된 2회 이상의 펄스의 용해, 다시 말해서 양성자 펌프 억제제의 의미있는 펄스 방출을 제공하지 못한다.
선행 기술에는, 투여된 약물의 지연된 방출을 목적으로 하는 상이한 기술 및 제약 제형이 기재되어 있다. 이러한 제약 제형은 예를 들어 상이한 지체 시간, 삼투 차이를 기초로 한 구조, 느린-침식/용해 층, 시간 조절된 파열 체계 또는 이들의 조합을 제공하는 제형이다. 이러한 원리들의 일부를 하기에 기재한다.
가자니가 (Gazzaniga)등 (문헌 Proceed. 12thPharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1, 400-8)은, 케토프로펜 또는 베라파밀의 지연 방출형 제제를 수득하기 위하여 HPMC 층으로 분무-코팅 또는 가압-코팅된 정제를 기재하고 있다. HPMC 층은 또한 불용성 충진제를 함유할 수도 있다. 가자니가 등은 또한, 지연된 방출을 달성하기 위해 HPMC 층을 갖고, 오드라지트(Eudragit) L30D를 포함하는 외부 장용피가 그위에 도포된, 안티피린을 함유하는 가압-코팅된 정제를 기재하고 있다 (문헌 Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23, 571-2).
EP-A1-0629398는, 방출의 개시를 조절하는 필름에 의해 둘러싸이고, 장용피 층에 의해 더욱 피복된 코어에 약물 및 유기 산을 포함하는 투여 제형을 기재하고 있다. 이러한 투여 제형은 코어가 유기산을 포함할 경우 산성 분해에 대해 민감한 물질에 대해서는 적절하지 않다.
삼투 체계는 폭스 (Fox)에 의해 기재된다 (문헌 "Colon-Targeted Osmotic System for Oral delivery of Peptides and Proteins", In; Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, 미국 메사츄세츠 웨이크필드, 1991년 9 월). 지체 시간 후에 연장된 지연 방출을 달성하기 위해서 결장 방출 체계, OROS-CT가 사용된다. 투여 제형은, 소장에서 용해되고 원하는 지체 시간후에 약물 방출이 개시되며 일부 시간동안 방출이 유지되는 장용피를 갖는다.
EP 0384642 및 EP 0384646 (뿐만 아니라 문헌 Pharm. J., 1991년 7월 27일, pp 137-9)는, 장용피 시스템 및 비-장용피 시스템 모두를 위해 PULSINCAPTM투여 제형을 도입하였다. 시스템은 수 불용성 본체 및 수용성 캡으로 구성된 캡슐을 포함한다. 약물 제형은 캡슐 본체내에 함유되고 히드로겔 마개에 의해 이 부위내에서 밀봉되었다.
콘트 (Conte)등 (문헌 Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol 15, pp. 2583-96)은 이부프로펜을 위해 적절한 이중 펄스 체계를 제공하는 3-층 정제를 기재하였다. 첫번째 층은 빠르게 방출되는 제제를 함유하였으며, 팽윤성 중합체 장벽 층에 의해 두번째 투여량을 포함하는 층과 분리되었다. 두번째 투여량은 에틸 셀룰로오스의 비투과성 필름으로 코팅되었다. 이 구조는 산성 매질에서 약물을 방출한다.
미국특허 제5,567,441호에는, 서서히 방출되는 장용피 펠렛의 하나의 분획과 지연된 펄스 방출형 막 코팅된 펠렛의 다른 분획의 혼합물을 포함하고, 후자의 펠렛 분획이 장용피 코팅되지 않은, 딜티아젬을 위한 투여 제형이 기재되어 있다. 이러한 투여 제형은 오메프라졸 등과 같은 산 민감성 약물을 위해서는 적절하지 않다.
양성자 펌프 억제제를 포함하는 조절된 방출형 제제를 제안하는 새로 공고된 2개의 특허 출원이 존재하며, 즉 WO 97/02020에는 항균 물질과 조합된 판토프라졸에 대한 투여 제형이 제안되어 있다. 판토프라졸 용량의 적어도 일부는 시간중에 판토프라졸이 연속 방출되는 서방형 형태이어야 한다. 제제는 층으로서 원상태로 남게되는 하나의 중간층을 가지며, 판토프라졸 혈장 수준이 가능한 한 장시간 지속되도록 판토프라졸의 투여량을 연속적으로 방출한다. WO 97/02021는 항균 물질과 조합된 가역적 양성자 펌프 억제제의 매우 유사한 투여 제형을 언급하고 있다.
본 발명은 양성자 펌프 억제제, 즉 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 신규의 경구 제약학적 투여 제형에 관한 것이다. 신규의 투여 제형은 소장 및(또는) 대장에서 H+,K+-ATP아제 억제제를 2회 이상의 분리된 방출 펄스의 불연속 패턴으로 제공하는 장용피 코팅된 제형이다. 펄스는 0.5 내지 12시간 이하 간격으로 시간상으로 분리되고, 바람직하게는 0.5 내지 6시간 이하로 분리되고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4시간 이하로 분리된다. 또한, 본 발명은 이러한 펄스 지연 방출형 제약 제형의 제조 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다.
도 1 내지 도 5는 실시예에서 제조된 본 발명의 제약 제형의 일부에 대한 용해도 프로파일을 나타내는 그래프이다. 그래프는 시간에 대한 물질의 방출 량을 나타낸다. 방출된 물질의 양은 완충 용액중에서 292 nm에서의 흡광도의 기록으로 확인된다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 단일 투여 적층 펠렛에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 단일 투여 적층 펠렛에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 단일 투여 적층 펠렛에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 4는 실시예 5에서 제조된 단일 투여 적층 정제에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 5는 실시예 6에서 제조된 다중 투여 적층 정제에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
발명의 요약
오메프라졸 및 유사 물질의 치료 효과는 투여 제형태의 1일 1회 투여에 의해 연장된 혈장 프로파일을 제공함으로써 개선될 수 있다. 본 발명은 시간상으로 분리된 별개의 펄스로 약물을 방출할 수 있는 제약학적 투여 제형, 다시말해서 불연속 방출 패턴을 가진 투여 제형에 의해 이러한 연장된 혈장 프로파일을 얻을 수 있다. 본 발명은 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제와 같은 산 감수성 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 투여 제형을 제공한다. 특이한 문제점은 H+,K+-ATP아제 억제제를 위해 적절한 제약학적 투여 제형이 US 약전 (23 판)에 규정된 장용피 제품의 위산 내성에 대한 특정한 규정을 충족해야 한다는 것이다.
본 발명의 한 가지 측면에 따르면, 소장 및(또는) 대장 (그러나 위는 아니다)에서 0.5 내지 12 시간 이하, 바람직하게는 0.5 내지 8 시간 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 시간 이하로 시간상으로 분리된 2 회 이상의 별개의 펄스로 양성자 펌프 억제제를 방출하는 투여 제형의 1 일 1 회 투여에 의해, 양성자 펌프 억제제의 연장된 혈장 프로파일이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 투여 제형의 1 일 1 회 투여에 의해 양성자 펌프 억제제의 불연속 방출 패턴이 제공되며, 이때 투여 제형의 일부는 펄스 지연된 방출을 제공하고, 투여 제형의 다른 일부는 양성자 펌프 억제제를 즉시 방출한다. 투여 제형은 물질의 방출에 대해 2 회 이상의 연속 펄스를 제공하며, 펄스는 0.5 내지 12 시간 이하, 바람직하게는 0.5 내지 8 시간 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 시간 이하의 간격으로 시간상으로 분리되어야 한다.
본 발명의 펄스 방출 제형은, 규정된 시간 간격내에 2 이상의 단위 투여량을 연속 투여하는 것을 포함하는 투여 요법에 대해 환자 순응성의 향상을 나타낸다.
활성 물질
본 발명에 따른 신규의 제약 제형의 중요한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 알칼리 염, 그의 단일 거울상이성질체의 하나, 또는 거울상이성질체의 하나의 알칼리 염이다:
상기 식에서,
Het1는
이고,
Het2는
이고,
X는
이며,
여기에서,
벤즈이미다졸 잔기의 N은 R6내지R9로 치환된 고리 탄소 원자중의 하나가 임의의 치환기를 갖지 않은 질소 원자로 교환될 수도 있음을 의미하고;
R1, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 경우에 따라 불소로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;
R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
R6내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸리닐, 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 기 R6내지 R9는 더 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고;
R10은 수소이거나, R3와 함께 알킬렌 사슬을 형성하고;
R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 중 특히 흥미를 끄는 화합물의 예는 다음과 같다:
본 발명에 따른 펄스 방출형 제형에서 사용하기에 적절한 화합물은 중성 형태로 사용될 수 있거나, 알칼리 염, 예를 들어 Mg2+, Ca2+, Na+또는 K+염, 바람직하게는 Mg2+염의 형태로 사용할 수 있다. 화합물은 또한 단일 거울상이성질체의 하나 또는 단일 거울상이성질체의 알칼리 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구 제약학적 제제에 대해 특히 바람직한 화합물은 오메프라졸, 오메프라졸의 마그네슘염 또는 오메프라졸의 (-)-거울상이성질체의 마그네슘염이다. 오메프라졸 및 관련된 물질뿐만 아니라 그의 제법은 본 명세서에서 참고로 인용된 EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977, WO 94/27988에 기재되어 있다.
상기 화합물들은 산성 및 중성 매질에서 분해/변형되기 쉽다. 일반적으로, 분해는 산성 반응 화합물에 의해 촉매되며, 활성 화합물은 알칼리성 반응 화합물로 안정화된다. 오메프라졸 뿐만 아니라 선행기술에 기재된 다른 양성자 펌프 억제제를 포함하는 상이한 장용피 층을 가진 제제가 존재한다 (참조: 예를 들어 US-A 4,853,230, WO 95/01783 및 WO 96/01623). 특히, 후자는 오메프라졸 및 유사한 화합물을 포함하는 장용피 층을 가진 펠렛의 제조를 위한 대안적인 제조 방법을 기재하고 있다.
본 발명에 따른 투여 제형은, 약물이 펄스 지연 방출되는 투여량의 적어도 일부 및 빠르게 또는 즉시 방출되는 제형의 다른 일부를 제공한다. 약물의 즉시 방출 및 펄스 지연된 방출은
- 단일 투여 적층 펠렛 또는 정제에 의하거나,
- 다중 투여 적층 펠렛 또는 정제에 의하거나, 또는
- 임의로 즉시 방출형의 펠렛 또는 정제와 조합하여, 단일 또는 다중 투여 적층 펠렛 또는 정제의 둘 이상의 상이한 분획에 의한 것
과 같은 상이한 원칙에 따라 달성될 수 있다.
하기 기재되는 원칙 중 어느 것에 따라 제조되는, 다중 투여 적층 펠렛, 또는 단일 또는 다중 투여 적층 펠렛의 2 이상의 상이한 집단을 캡슐내에 충진하거나, 또는 정제 부형제와 함께 다중 단위 정제로 압착한다. 대안적으로는, 다중 투여 적층 정제를 제조할 수도 있다.
단일 투여 적층 펠렛 또는 정제
본 발명의 한가지 측면에 따르면, 약물의 단일의 지연된 방출 펄스를 제공하는 펠렛 또는 정제가 제조된다. 단일 투여 적층 펠렛 또는 정제는 하기 부분을 포함하도록 구성될 수 있다:
- 임의로 시드/구 상에 적층된 코어 재료, 코어 재료는 수 팽윤성 물질 및 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하며, 코어 재료는 산성 화합물을 함유하지 않고, 그위에 하기 순서의 층을 갖는다;
- 주위의 지체 시간 조절층, 및 마지막으로
- 지체 시간 조절층을 피복하도록 위치한 장용피 층
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 부분을 포함하도록 적층 펠렛 또는 정제를 구성할 수도 있다:
- 임의로 시드/구 상에 적층된 코어 재료, 코어 재료는 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하며, 코어 재료는 산성 화합물을 함유하지 않고, 그위에 하기 순서의 층을 갖는다;
- 수 팽윤성 물질을 포함하는 주위의 층, 및 그 위에
- 주위의 지체 시간 조절층, 및 마지막으로
-지체 시간 조절층을 피복하도록 위치한 장용피 층.
다중 투여 적층 펠렛 또는 정제
본 발명의 다른 측면에 따르면, 약물의 2회 이상의 지연된 방출 펄스를 제공하는 다중 투여 적층 펠렛 또는 정제가 제조된다. 이러한 펠렛 또는 정제는 하기 부분을 포함하도록 구성될 수 있다:
- 임의로 시드/구 상에 적층된 코어 재료 (I), 코어 재료는 수 팽윤성 물질 및 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하며, 코어 재료를 산성 화합물을 함유하지 않고, 그 위에 하기 순서의 층을 갖는다;
- 주위의 지체 시간 조절층 (II), 및
- 임의로 수 팽윤성 물질 및(또는) 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하는 층 (III) (이 층은 산성 화합물을 함유하지 않는다), 및
- 임의로, 수용성 또는 수중에서 빠르게 붕해되는 분리층 (IV).
상기 층 II 및 III과 임의의 층 IV는 반복된 연쇄(이 순서대로)로 나타날 수 있으며, 각각의 일련의 층(II+III)은 약물의 추가의 단일 펄스를 제공한다. 투여 제형은 마지막으로 외부 장용피 층 (V)으로 피복된다.
따라서, 3-펄스 지연된 방출 펠렛 또는 정제는, 층 I + II + III + II + III + 임의의 층 IV의 연쇄 및 상기 기재된 외부 장용피 층 (V)을 갖도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 다중 투여 적층 펠렛 또는 정제는 또한 하기 부분을 갖도록 구성될 수도 있다:
- 임의로 시드/구 상에 적층된 코어 재료 (I), 코어 재료는 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하며, 코어 재료는 산성 화합물을 함유하지 않고, 그위에 하기 순서의 층을 갖는다;
- 수 팽윤성 물질을 포함하는 주위의 층 (II), 이어서
- 주위의 지체 시간 조절층 (III) 및
- 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 약물을 포함하는 층 (IV) (이 층은 산성 화합물을 함유하지 않는다), 및
- 임의로, 수용성 또는 수중에서 급속히 붕해되는 분리층 (V),
이때 층 II, III, IV 및 임의의 층 V는 반복된 연쇄(이 순서대로)로 나타날 수도 있으며, 각각의 일련의 층 (II + III + IV)은 약물의 추가의 단일 펄스를 제공한다. 투여 제형은 외부 장용피 층 (VI)으로 피복된다.
따라서, 3-펄스 펠렛 또는 정제는 층 I + II + III + IV + II + III + IV + 임의의 층 V의 연쇄 및 상기 기재된 외부 장용피 층 (VI)을 갖도록 구성될 수 있다.
활성 약물을 포함하는 코어 재료는, 예를 들어 당 구 (sugar sphere)와 같은 시드상에 약물을 코팅 적층시킴으로써, 또는 약물 및 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 혼합물을 압출/구형화함으로써 제조될 수 있다. 또한, 정제화 기술, 다시말해서 약물 과립 및 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제를 정제 코어로 압착함으로써 코어 재료를 제조할 수도 있다.
적층에 의해 시드/구 상에 침착된 약물을 갖는 2 가지 유형의 펠렛, 즉 단일 또는 다중 투여 펠렛에 있어서, 코어 재료에서 약물 함유 층 아래에 수 팽윤성 물질을 포함하는 임의의 층을 가질 수도 있다.
제조된 코어 재료를 추가의 가공을 위해 사용한다. 펠렛 또는 정제의 코어 재료를 제조하기 위한 상이한 기술을 하기에 기재한다.
코어 재료
각각의 펠렛 또는 정제의 코어 재료는 상이한 원리에 따라 구성될 수 있다. 활성 물질과 적층된 시드/구 (여기에서, 활성 물질은 임의로 수 팽윤성 물질 및(또는) 제약학상 허용 가능한 부형제와 임의로 혼합된다)는 추가의 가공을 위한 코어 재료로서 사용될 수 있다. 코어 재료는 활성 물질이 그 자체로 약간 산성일 수 있는 경우를 제외하고는 산성 화합물을 함유하지 않는다. 산에 민감한 H+,K+-ATP아제 억제제 주위의 마이크로 환경은, 물이 코어 재료 혼합물에 흡수될 때 또는 물이 혼합물에 소량으로 첨가될 때, 바람직하게는 pH=7 이상, 더욱 바람직하게는 pH=8 이상이어야 한다.
시드/구는 수 불용성일 수 있고, 상이한 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료를 단독으로 또는 혼합물로 포함하거나, 또는 수용성이고 상이한 무기 염류, 당류 및 기타 재료를 단독으로 또는 혼합물로 포함한다. 또한, 시드/구는 결정, 응집물, 압착물 등의 형태로 활성 물질을 포함할 수도 있다. 시드의 크기는 약 0.1 내지 2mm 로 변할 수 있다. 활성 물질과 적층된 시드는 예를 들어 과립화 또는 분무 코팅/적층 장치를 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층에 의해 제조된다.
시드를 적층하기 전에, 바람직한 취급 및 가공 특성과 최종 혼합물중에서 활성 물질의 적절한 농도를 얻기 위하여, 활성 물질을 추가의 성분과 혼합할 수도 있다.
이러한 성분들은 결합제, 계면활성제, 충진제, 붕해제, 알칼리성 첨가제, 또는 기타 제약학상 허용 가능한 성분의 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸-셀룰로오스 소듐, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 당류, 전분 및 점착성을 갖는 기타 제약학상 허용 가능한 물질이다. 적절한 계면활성제는 폴리소르베이트 80과 같은 제약학상 허용 가능한 비이온성 계면활성제의 군, 또는 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제에서 선택된다.
임의로, 코어 재료에 삼투제가 존재한다. 이러한 삼투제는 수용성이고, 정제에 삼투압을 제공한다. 삼투제의 예는 황산 마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 염화칼륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 황산리튬, 중탄산칼슘, 황산나트륨, 젖산칼슘, 우레아, 숙신산 마그네슘, 슈크로스 또는 이들의 혼합물이다.
대안적으로, 상기 정의된 임의의 성분들과 임의로 혼합된 활성 물질을 코어 재료로 제형화할 수 있다. 이러한 코어 재료는 상이한 가공 장치를 사용하는 압출/구형화, 보올링 또는 압착에 의해 제조될 수 있다. 압출/구형화 공정을 위해서는, 미세결정성 셀룰로오스 및 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스를 코어 재료에 혼입하는 것이 바람직하다. 제형된 코어 재료의 크기는 펠렛 제제에 대해서 약 0.1 내지 4 mm, 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이고, 정제 제제에 대해서 2 내지 10 mm, 바람직하게는 3 내지 7 mm이다.
적절한 알칼리성 첨가제는 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염; 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침전물; 수산화 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘과 같은 제산제에서 통상 사용되는 물질; 산화 마그네슘 또는 복합 물질, 예컨대 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 또는 유사한 화합물; 트리히드록시메틸아미노메탄과 같은 유기 pH-완충 물질, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산, 및 그의 염 또는 기타 유사한 제약학상 허용 가능한 pH-완충 물질중에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
대안적으로는, 분무 건조 또는 동결 기술을 사용함으로써 펠렛 제제에 대한 상기 언급된 코어 재료를 제조할 수 있다.
팽윤 층
피복된 팽윤층은 하나 이상의 수 팽윤성 물질, 적절한 결합제 및 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제(들)을 포함한다. 적절한 팽윤성 물질, 결합제 뿐만 아니라 제약학상 허용 가능한 부형제는 이하에 기재된다. 팽윤층은 장관 액과 같은 수용액에 노출시에 팽창된다.
대안적으로는, 코어 재료상에 피복된 추가의 약물 함유 층 중의 하나는 결합된 약물 팽윤층일 수도 있다.
수 팽윤성 물질
본 발명에 따른 투여 제형에 적절한 수 팽윤성 물질은, 장관액과 같은 수용액에 노출시에 팽창될 수 있는 화합물이다.
하나 이상의 수 팽윤성 물질이 활성 물질 및 임의로 제약학상 허용 가능한 부형제(들)와 함께 코어 재료에 존재할 수도 있다. 대안적으로는, 하나 이상의 수 팽윤성 물질이 코어 재료에 피복된 팽윤층에 포함된다. 또 다른 대안으로서, 적층된 시드 또는 구가 코어 재료로서 사용된다면, 팽윤성 물질(들)이 약물 함유 층 아래에 위치한 임의의 팽윤층에 존재할 수도 있다.
팽윤층 또는 코어 재료에서 수 팽윤성 물질(들)의 양 및 기능은, 장관액과 같은 수용액과 접촉된 코어 재료 또는 팽윤층이 주위의 지체 시간 조절 막이 파괴되는 정도까지 팽창되도록 선택된다. 약물 분획의 용해 속도를 증가시키기 위하여, 수 팽윤성 물질이 다중 적층된 펠렛 또는 정제의 약물 함유 층에 포함될 수도 있다.
수 팽윤성 물질로서 사용될 수 있는 적절한 물질은 예를들면 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 예를 들어 L-HPC; 가교된 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL), 예를 들어 콜리돈(Kollidon)TMCL 및 폴리플라스돈 (Polyplasdon)TMXL; 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 예를 들어 Ac-di-solTM, 프리멜로스 (Primellose)TM; 소듐 전분 글리콜레이트, 예를 들어 프리모젤 (Primojel)TM; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 예를 들어 님셀 (Nymcel) ZSB 10TM; 소듐 카르복시메틸 전분, 예를 들어 엑스플로탑(Explotab)TM; 이온-교환 수지, 예를 들어 도웩스 (Dowex)TM또는 앰버라이트 (Amberlite)TM; 미세결정성 셀룰로오스,예를 들어 아비셀 (Avicel)TM; 전분 및 예비젤라틴화 전분, 예를 들어 스타치 1500TM, 세피스탑 (Sepistab) ST200TM; 및 포르말린-카제인, 예를 들어 플라스-비타 (Plas-Vita)TM이다. 산성 화합물의 사용이 적절하지 않음을 고려하여, 이러한 물질중의 하나 또는 이들의 조합 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
지체 시간 조절층
지체 시간 조절층은, 장관액과 같은 수용액에 대해 반투과성인 내수성 중합체를 포함하는 반투과성 막이다. 적절한 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 아크릴산 공중합체, 예컨대 오드라지트 (Eudragit)TMRS 또는 RL이다. 중합체는 임의로 수용성 물질과 같은 공극 형성제, 예를 들어 슈크로스, 염; 또는 수용성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한 충진제와 같은 제약학상 허용 가능한 부형제 및 막 강도 영향제, 예컨대 탈크, 에어로실, 또는 소듐 알루미늄 실리케이트가 포함될 수도 있다.
본 발명에 따른 투여 제형에는 하나 이상의 지체 시간 조절층이 존재한다. 내부 코어 재료에 가장 가깝게 위치한 지체 시간 조절층은, 섭취후 원하는 시간후에 파괴되는 반투과성 막의 형태로 구성된다.
원하는 지체 시간은 층의 조성 및 두께에 의해 조절될 수 있다. 이러한 붕해되는 반투과성 막, 다시말해서 지체 시간 조절층을 형성하는 물질의 양은 통상 팽윤성 물질 또는 팽윤층을 포함한 코어 재료의 중량을 기준으로 계산하여 0.5 내지 25 %의 범위이다. 바람직하게는, 이러한 지체 시간 조절층, 다시말해서 붕해되는 반투과성 막의 양은 2 내지 20 중량%이다.
바람직한 붕해되는 반투과성 막, 즉 지체 시간 조절층은 에틸셀룰로오스 및 탈크의 혼합물로 구성된다. 혼합물은 가장 바람직하게는 10 내지 80 % w/w의 탈크를 함유한다.
임의로, 추가의 지체 시간 조절층이 붕해하는 반투과성 막으로서 구성될 수도 있다.
장용피 층(들) 및 분리층(들)
적층된 펠렛 또는 정제위에 장용피 층을 피복시키기 전에, 예를 들어 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 경우에 따라 포함한 제약학적 부형제를 포함하는 하나 이상의 분리층으로 펠렛 또는 정제를 경우에 따라 피복할 수도 있다. 이러한 분리층은 적층된 펠렛 또는 정제에서 활성물질을 외부 장용피 층으로부터 분리시킨다.
분리층 뿐만 아니라 다른 형태의 층, 예컨대 팽윤 및 지체 시간 조절층은 코팅 팬, 코팅 과립기, 원심분리 과립기와 같은 적절한 장치에서 또는 코팅 가공을 위해 물 및(또는) 유기 용매를 사용하는 유동층 장치 (우스터 (Wurster)형 포함)에서 코팅 또는 적층 절차를 수행함으로써 피복될 수 있다. 대안으로, 분말 코팅 또는 가압-코팅 기술을 이용하여 층(들)을 피복시킬 수 있다.
분리층으로 적절한 물질은, 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 제약학상 허용 가능한 화합물, 예를 들어 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 등이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착방지제 및 대전방지제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 티타늄디옥시드, 탈크, pH-완충 물질과 같은 첨가제 및 기타 첨가제를 분리층에 포함시킬 수도 있다.
분리층을 적층된 펠렛 또는 정제에 피복시킬 때, 이것은 두께가 다를 수 있다. 분리층의 최대 두께는 보통 가공 조건에 의해서만 한정된다. 분리층은 확산 장벽으로서 작용할 수도 있고, pH-완충 구간으로 작용할 수도 있다. 분리층은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 투여 제형의 물리적 특성을 향상시킬 수 있다.
마지막으로, 적층된 펠렛 또는 정제는 적절한 코팅 기술을 사용하여 하나 이상의 장용피 층으로 피복된다. 장용피 층 재료는 물 또는 적절한 유기 용매에 분산되거나 용해될 수 있다. 장용피 층으로서, 하나 이상의 하기 중합체: 예를 들어 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 셀락 또는 기타 적절한 장용피 층 중합체(들)의 용액 또는 분산액을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
분산제, 착색제, 안료, 추가의 중합체, 예를 들어 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 점착방지제 및 발포방지제와 같은 첨가제도 장용피 층에 포함시킬 수도 있다. 필름 두께를 증가시키고 산성 위액이 산에 민감한 물질로 확산되는 것을 감소시키기 위하여 다른 화합물들을 첨가할 수도 있다. 장용피 층(들)은 약 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛ 이상의 두께로 이루어진다. 피복된 장용피 층(들)의 최대 두께는 보통 가공 조건에 의해서만 제한된다.
피복된 임의의 중합체 함유 층 및 특히 장용피 층은 바람직한 기계적 특성을 얻기 위하여 제약학상 허용 가능한 가소제를 함유할 수도 있다. 이러한 가소제는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세박케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노에스테르, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 가소제의 양은 선택된 중합체(들), 선택된 가소제(들), 및 상기 중합체(들)의 피복된 양에 대해서 각각의 제형에 대해 최적화하는 것이 바람직하다.
최종 투여 제형
경우에 따라 정제 부형제와 혼합시킨 제조된 적층 펠렛을 캡슐내에 충전하거나, 또는 다중 단위 정제 투여 제형으로 압착한다. 대안적으로는, 투여 제형은 다중 적층된 정제이다. 제조된 정제를 경우에 따라 필름 형성제(들)로 피복하여 정제의 표면을 매끄럽게 하고, 포장 및 운송 동안 정제의 안정성을 더욱 향상시킨다. 이러한 정제 코팅층은 외관상 보기 좋은 정제를 수득하기 위해 점착 방지제, 착색제 및 안료 또는 기타 첨가제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 투여 제형은 경구 투여에 적절하다. 투여량은 치료하고자 하는 질병의 특성 및 심각성에 의존된다. 투여량은 또한 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수도 있다. 유아 및 간 질환을 앓고 있는 환자뿐만 아니라 장기 치료중인 환자는 일반적으로 평균보다 다소 낮은 투여량이 유익할 것이다. 다른 상태의 치료에서는 평균 보다 높은 투여량이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 양성자 펌프 억제제의 투여 제형은 예를 들어 1 내지 500 mg을 1일 1회 투여한다. 적절한 투여량은 예를 들어 약 5 내지 100 mg의 물질, 더욱 바람직하게는 10 내지 80 mg의 물질을 포함한다. 투여 제형은 다른 적절한 약물, 예컨대 항균 화합물(들), NSAID(들), 운동성 자극제 및(또는) 제산제와 함께 투여될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
S-오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는, 펄스 단일 투여 지연 방출형의 적층 펠렛 (펠렛 농도 약 44 mg/g)
코어 재료의 제조 (약물로 적층된 구)
하기 조성에 따라 약물 함유 현탁액을 제조하였다:
S-오메프라졸 Mg-염 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
폴리소르베이트80 2 g
정제수 323 g
교반하에 HPMC를 물에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 및 약물을 연속 첨가하였다. 현탁액을 유동층에서 290 g의 당 구 (Non-pareil)위에 분무하였다. 수득된 생성물의 중량은 395 g이었다.
팽윤층의 피복
하기 조성에 따라 수 팽윤성 물질을 함유하는 (물- 비 함유) 현탁액을 제조하였다:
저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 162 g
히드록시프로필셀룰로오스 LF (HPC-LF) 74 g
탈크 354 g
EtOH (99.5 %) 3100 g
교반하에 HPC-LF를 에탄올에 용해시킨 다음, 탈크 및 팽윤제 L-HPC를 첨가하였다. 현탁액을 우스터(Wurster) 설치된 유동층에서 상기와 같은 코어 재료 175 g위에 분무하였다. 수득된 생성물의 중량은 711 g이었다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
하기 조성에 따라 코팅 현탁액을 제조하였다:
에틸셀룰로오스, 10 cps 10 g
탈크 23 g
EtOH (99.5 %) 1000 g
교반하에 에틸셀룰로오스를 에탄올에 용해시킨 다음 탈크를 첨가하였다. 우스터 설치된 유동층에서, 상기에서 얻어진 팽윤층-적층된 펠렛 (체질에 의해 수득된 0.61 ∼ 0.71 mm) 150 g위에 현탁액을 분무하였다. 수득된 펠렛의 중량은 176 g이었다.
100 rpm, 37 ℃에서 작동되는 USP 용해 장치 번호 2 (패들)를 사용하고, 인산염 완충액 pH 6.8을 사용하여, 펠렛 (약 10 mg 활성 물질에 상응함)을 분석하였다. 활성 물질을 용해시킨 다음, 0.5 cm 유통식 압착 셀을 사용하여 완충 용액중에서 292 nm에서의 흡광도를 기록하였다. 292 nm에서 측정된 용해도 프로파일을 도 1에 나타낸다.
실시예 2
S-오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는 펄스 단일 투여 지연 방출형의 적층 펠렛 (펠렛 농도 약 43 mg/g)
코어 재료의 제조 (약물로 적층된 구)
하기 조성에 따라 약물 함유 현탁액을 제조하였다:
S-오메프라졸 Mg-염 100 g
HPMC, 6cps 15 g
폴리소르베이트 80 2 g
정제수 323 g
교반하에 HPMC를 물에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 및 물질을 연속하여 첨가하였다. 현탁액을 유동층에서 290 g의 당 구 (Non-pareil)위에 분무하였다. 코팅후에, 수득된 생성물의 중량은 395 g이었다.
팽윤층의 피복
수 팽윤성 물질을 함유하는 물-비함유 현탁액을 하기 조성에 따라 제조하였다:
저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 162 g
히드록시프로필셀룰로오스 LF (HPC-LF) 74 g
탈크 354 g
EtOH (99.5 %) 3100 g
교반하에 HPC-LF를 에탄올에 용해시킨 다음, 탈크 및 팽윤제 L-HPC를 첨가하였다. 현탁액을 우스터 설치된 유동층에서 상기와 같은 코어 재료 175 g위에 분무하였다. 수득된 생성물의 중량은 711 g이었다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
하기 조성의 현탁액을 사용하여, 상기 수득된 팽윤층-적층된 펠렛 100 g을 코팅하여 지체-시간 조절층을 수득하였다:
에틸셀룰로오스, 10 cps 8 g
탈크 9 g
Mg-스테아레이트 2 g
EtOH (99.5 %) 620 g
교반하에 에틸셀룰로오스를 에탄올에 용해시킨 다음, 다른 화합물들을 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 우스터 설치된 유동층에서 펠렛위에 현탁액을 분무시켰다. 수득된 펠렛의 중량은 116 g이었다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 펠렛을 분석하였다. 용해도 프로파일을 도 2에 나타낸다.
실시예 3
S-오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는, 단일 투여 적층 펠렛, 즉 펄스 단일 투여 지연 방출형의 장용피 펠렛 (펠렛 농도 약 37 mg/g)
장용피 층의 피복
하기 조성에 따른 코팅 분산액을 사용하여 유동층에서 실시예 1 로부터의 펠렛을 장용피 코팅하였다:
오드라지트 (Eudragit) L30 D-55 (30 % w/w 분산액) 73.3 g
트리에틸시트레이트 (TEC) 6.6 g
글리세롤 모노스테아레이트 (GMS) 0.3 g
폴리소르베이트80 0.03 g
정제수 40.4 g
폴리소르베이트80 및 글리세롤 모노스테아레이트를 물에 분산시킴으로써 균일한 코팅 분산액을 제조하였다. 트리에틸시트레이트를 오드라지트 분산액에 용해시킨 후, 2개의 분산액을 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다.
우스터 설치된 유동층을 사용하여, 코팅 분산액을 실시예 1로부터의 펠렛 120 g위에 피복하였다. 적층된 펠렛의 중량은 140 g이었다.
100 rpm, 37 ℃에서 작동하는 USP 용해 장치 번호 2 (패들)을 사용하여 펠렛 (약 10 mg의 활성 물질에 상응)을 분석하였다. 먼저, 펠렛을 0.1 M HCl에 2 시간동안 (pH 1.2) 침지시킨 다음, 인산염 완충 성분들을 첨가하여 pH 6.8을 수득하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 용해도 프로파일을 기록하였으며, 이를 도 3에 나타낸다. 내산성에 대해 펠렛을 검사하였다. 0.1 M HCl에 2 시간동안 노출후에, 96 %의 활성 물질이 원상태로 남아있었다.
실시예 4
오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는, 단일 투여 적층 펠렛, 즉 펄스 단일 투여 지연 방출형의 장용피 펠렛 (펠렛 농도 약 35 mg/g)
코어 재료의 제조 (약물로 적층된 구)
하기 조성에 따라 약물 함유 현탁액을 제조하였다:
오메프라졸 Mg-염 100 g
HPMC, 6cps 15 g
폴리소르베이트 80 2 g
정제수 323 g
교반하에 HPMC를 물에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 및 약물을 연속하여 첨가하였다. 현탁액을 유동층에서 290 g의 당 구 (Non-pareil)위에 분무하였다. 코팅후에, 수득된 생성물의 중량은 395 g이었다.
팽윤층의 피복
수 팽윤성 물질을 함유하는 (물-비함유) 현탁액을 하기 조성에 따라 제조하였다:
저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 162 g
히드록시프로필셀룰로오스 LF (HPC-LF) 74 g
탈크 354 g
EtOH (99.5 %) 3100 g
교반하에 HPC-LF를 에탄올에 용해시킨 다음, 탈크 및 팽윤제 L-HPC를 첨가하였다. 현탁액을 우스터 설치된 유동층에서 상기와 같은 코어 재료 175 g위에 분무하였다. 수득된 생성물의 중량은 711 g이었다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
상기 수득된 팽윤층-적층된 펠렛 (체질에 의해 수득된 0.61 mm ∼ 0.71 mm 분획) 120 g을 하기 조성의 현탁액으로 코팅하였다:
에틸셀룰로오스, 10 cps 8 g
탈크 18 g
EtOH (99.5 %) 810 g
교반하에 에틸셀룰로오스를 에탄올에 용해시킨 다음, 탈크를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 우스터 설치된 유동층에서 펠렛위에 현탁액을 분무시켰다. 수득된 생성물의 중량은 137 g이었다.
장용피 층의 피복
상기 단계에서 수득된 펠렛 120 g을 하기 조성의 장용피 용액으로 코팅하였다:
HPMCP (HP-55) 33 g
세탄올 2.4 g
아세톤 353 g
EtOH (99.5 %) 151 g
교반하에 용매의 혼합물에 HPMCP 및 세탄올을 용해시킴으로써 코팅 용액을 제조하였다. 코팅 용액을 우스터 설치된 유동층에서 피복하였다. 적층된 펠렛의 중량은 149 g이었다.
적층된 펠렛을 0.1 M HCl에서 내산성에 대해 시험하였다. 내산성은 97 % 이었다.
실시예 5
S-오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는, 단일 투여 적층 정제, 즉 펄스 단일 투여 지연 방출형의 장용피 정제 (정제 농도 약 16 mg)
과립
하기 조성에 따라 균질 정제 코어를 위한 과립을 제조하였다:
S-오메프라졸 Mg-염 229 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 101 151 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 102sp. 저 입도 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
소듐 라우릴설페이트 (SLS) 30 g
정제수 1060 g
정제수 460 g에 SLS를 용해시킴으로써 입상화 용액을 제조하였다.
용액을 일정한 흐름으로 첨가한 후에 상기 분말들을 믹서에서 혼합하였다. 연속된 혼합 동안에 약 600 g의 물을 첨가하여 만족스런 혼합체의 점조도를 수득하였다.
혼합체를 50 ℃의 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다.
정제 코어의 제조
1.0 mm 체를 통해 분쇄한 후에, 수득된 과립을 하기 조성에 따라 정제 윤활제, 염화나트륨 및 추가량의 팽윤성 물질과 혼합하였다:
정제 코어용 과립 400 g
염화나트륨 (0.3 mm 통과) 80 g
소듐 스테아릴 푸마레이트 (Pruv(R)) 8 g
가교된 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL) 20 g
켄우드 (Kenwood) 믹서에서 균질하게 혼합하였다.
단일 타정기 (디아프(Diaf))상에서 혼합물을 126 mg의 평균 중량을 가진 6 mm 직경의 정제로 압착하였다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
상기 단계에서 얻어진 정제를 하기 조성의 코팅 현탁액을 사용하여 우스터 설치된 유동층 코팅 장치에서 코팅하였다:
EtOH 99.5 % (w/v) 291 중량부
에틸 셀룰로오스 N-10 11 중량부
마이크로화 탈크 7 중량부
합: 309 부
200 g의 정제를 가공하고, 평균 정제 중량이 134 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
장용피 층의 피복
상기 코팅 단계에서와 동일한 장치에서, 상기 단계에서 수득된 정제를 장용피 층으로 코팅하였다. 코팅 용액은 하기 조성을 갖고 있다:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55(R)) 16 중량부
세탄올 1 중량부
아세톤 151 중량부
에탄올 (95 % w/v) 65 중량부
합: 233 부
정제 100 mg을 가공하고, 평균 정제 중량이 148 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
100 rpm, 37 ℃에서 작동되고 고정 바스켓이 장착된 USP 용해 장치 번호 2 (패들)를 사용하여 각각의 정제를 분석하였다. 먼저, 정제를 0.1 M HCl (pH 1.2)에 2 시간동안 노출시킨 후, 용해 매질을 인산염 완충액 pH 6.8로 바꾸었다.
수득된 용해도 프로파일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 기록하고, 도 4에 나타내었다.
실시예 6
다중 투여 적층 정제, 즉 이중 펄스 다중 방출형의 장용피 정제 (정제 농도 약 2 ×15 mg)
과립
하기 조성에 따라 정제 코어용 과립을 제조하였다:
S-오메프라졸 Mg-염 229 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 101 151 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 102sp. 저 입도 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
소듐 라우릴설페이트 (SLS) 30 g
정제수 1060 g
정제수 460 g에 SLS를 용해시킴으로써 입상화 용액을 제조하였다.
용액을 일정한 흐름으로 첨가한 후에 상기 분말들을 믹서에서 혼합하였다. 연속된 혼합 동안에 약 600 g의 물을 첨가하여 만족스런 혼합체의 점조도를 수득하였다.
혼합체를 50 ℃의 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다.
정제 코어의 제조
1.0 mm 체를 통해 분쇄한 후에, 수득된 과립을 하기 조성에 따라 정제 윤활제, 염화나트륨 및 추가량의 팽윤성 물질과 혼합하였다:
정제 코어용 과립 400 g
염화나트륨 (0.3 mm 통과) 80 g
소듐 스테아릴 푸마레이트 (Pruv(R)) 8 g
가교된 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL) 20 g
켄우드 믹서에서 균질하게 혼합하였다.
단일 타정기(디아프) 상에서 혼합물을 126 mg의 평균 중량을 가진 6 mm 직경의 정제로 압착하였다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
상기 단계에서 얻어진 정제를 하기 조성의 코팅 현탁액을 사용하여 우스터 설치된 유동층 코팅 장치에서 코팅하였다:
EtOH 99.5 % (w/v) 291 중량부
에틸 셀룰로오스 N-10 11 중량부
마이크로화 탈크 7 중량부
합: 309 부
200 g의 정제를 가공하고, 평균 정제 중량이 134 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
약물 포함 층의 피복
상기와 동일한 장치에서 하기 조성의 코팅 현탁액으로 상기 단계에서 수득된 정제를 코팅하였다:
S-오메프라졸 Mg-염 20 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6cps 13 중량부
에탄올 99 % 128 중량부
정제수 128 중량부
합: 289 부
99 g의 정제를 가공하고, 평균 정제 중량이 162 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
장용피 층의 피복
상기 코팅 단계에서와 동일한 장치에서, 상기 단계에서 수득된 정제를 장용피 층으로 코팅하였다. 코팅 용액은 하기 조성을 갖고 있다:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55) 16 중량부
세탄올 1 중량부
아세톤 153 중량부
에탄올 (95 % w/v) 65 중량부
합: 235 부
정제 119 mg을 가공하고, 평균 정제 중량이 173 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
100 rpm, 37 ℃에서 작동되고 고정 바스켓이 장착된 USP 용해 장치 번호 2 (패들)를 사용하여 각각의 정제를 분석하였다. 먼저, 정제를 0.1 M HCl에 2 시간동안 예비-노출시킨 후, 용해 매질을 인산염 완충액 pH 6.8로 바꾸었다.
수득된 용해도 프로파일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 기록하고, 도 5에 나타내었다. 정제의 내산성을 검사하였으며, 그 결과는 98 % 이었다.
실시예 7
지연 방출형의 장용피 정제와 혼합된, 장용피 펠렛 형태의 (2 ×20 mg)의 오메프라졸을 포함하는 다중 투여 캡슐 제형
현탁액 층
마그네슘 오메프라졸 5 kg
당 구 코어 (0.25 ∼ 0.355 mm 직경) 10 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.8 kg
정제수 20 kg
분리층
약물 함유 코어 (허용량 이상) 14.6 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 1.5 kg
탈크 2.5 kg
마그네슘 스테아레이트 0.2 kg
정제수 29 kg
장용피
펠렛 (허용량 이상) 9 kg
메타크릴산 공중합체 (30 % 현탁액) 15 kg
트리에틸 시트레이트 1.4 kg
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.2 kg
폴리소르베이트80 0.02 kg
정제수 9 kg
표면-코팅
장용피 펠렛 9 kg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2 kg
Mg-스테아레이트 0.005 kg
정제수 3.6 kg
유동층 장치에서 현탁액 적층을 수행하였다. 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액으로부터 불활성 당 구 코어상에 마그네슘 오메프라졸을 분무하였다.
유동층 장치에서, 제조된 코어 재료를 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액으로 하부-코팅하였다. 유동층 장치에서, 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피를 하부 코팅된 펠렛위에 분무하였다. 동일한 유형의 장치에서, 장용피 펠렛을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/Mg-스테아레이트 현탁액으로 코팅하였다. 표면-코팅된 펠렛을 0.71 mm를 통과시키는 체로 분류하였다.
생성물을 분석하였으며, 209 mg/g Mg-오메프라졸을 함유하는 것으로 밝혀졌다.
단일 투여 적층 정제, 즉 오메프라졸의 마그네슘 염을 포함하는 장용피의 지연 방출형 정제 (정제 농도 약 16 mg)
과립
하기 조성 (중량부)에 따라 정제 코어용 과립을 제조하였다:
오메프라졸 Mg-염 229 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 101 145 g
미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 PH 102sp. 저 입도 400 g
L-HPC 251 g
PVP-XL 302 g
히드록시 메틸 셀룰로오스 6cps 11 g
소듐 라우릴설페이트 (SLS) 30 g
정제수 960 g
정제수 460 g에 SLS를 용해시킴으로써 입상화 용액을 제조하였다.
용액을 일정한 흐름으로 첨가한 후에 상기 분말들을 믹서에서 혼합하였다. 연속된 혼합 동안에 약 500 g의 물을 첨가하여 만족스런 혼합체의 점조도를 수득하였다.
혼합체를 50 ℃의 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다.
정제 코어의 제조
1.0 mm 체를 통해 분쇄한 후에, 수득된 과립을 하기 조성에 따라 정제 윤활제, 염화나트륨 및 추가량의 팽윤성 물질과 혼합하였다:
정제 코어용 과립 400 g
염화나트륨 (0.3 mm 통과) 80 g
소듐 스테아릴 푸마레이트 (Pruv(R)) 8 g
가교된 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL) 20 g
켄우드 믹서에서 균질하게 혼합하였다.
단일 타정기(디아프)상에서 혼합물을 126 mg의 평균 중량을 가진 6 mm 직경의 정제로 압착하였다.
지체 시간 조절층 (반투과성 막)의 피복
상기 단계에서 얻어진 정제를 하기 조성의 코팅 현탁액을 사용하여 우스터 설치된 유동층 코팅 장치에서 코팅하였다:
EtOH 99.5 % (w/v) 291 중량부
에틸 셀룰로오스 N-10 11 중량부
마이크로화 탈크 7 중량부
합: 309 부
200 g의 정제를 가공하고, 평균 정제 중량이 134 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
장용피 층의 피복
상기 코팅 단계에서와 동일한 장치에서 상기 단계에서 수득된 정제를 장용피 층으로 코팅하였다. 코팅 용액은 하기 조성을 갖고 있다:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55(R)) 16 중량부
세탄올 1 중량부
아세톤 151 중량부
에탄올 (95 % w/v) 65 중량부
합: 233 부
정제 100 mg을 가공하고, 평균 정제 중량이 148 mg이 될때까지 코팅을 계속하였다.
캡슐의 충진
상기 제조된 펠렛 0.10 g 및 상기 수득된 적층 정제의 하나를 경질 젤라틴 캡슐 크기 1에 충진하였다.
본 발명을 실행하기 위한 최선의 구현양태는 실시예 6에 기재된 설명에 따른 것이다.

Claims (29)

  1. H+,K+-ATP아제 억제제의 방출이 0.5 내지 12 시간 이하의 간격으로 시간상으로 분리된 2회 이상의 연속 펄스 형태이고, 투여 제형의 하나 이상의 분획이 펄스 지연형의 방출이고 다른 분획은 즉시형 방출이며, H+,K+-ATP아제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 알칼리 염, 화학식 I의 단일 거울상이성질체, 또는 화학식 I의 단일 거울상이성질체의 알칼리 염인 것을 특징으로 하는, H+,K+-ATP아제 억제제의 불연속 방출을 제공하는 장용피 코팅된 제약학적 투여 제형.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    Het1는
    이고,
    Het2는
    이고,
    X는
    이며,
    여기에서,
    벤즈이미다졸 잔기의 N은 R6내지 R9로 치환된 고리 탄소 원자 중의 하나가 임의의 치환기를 갖지 않은 질소 원자로 교환될 수도 있음을 의미하고;
    R1, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 경우에 따라 불소로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;
    R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
    R6내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸리닐, 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 기 R6내지 R9는 더 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고;
    R10은 수소이거나 R3와 함께 알킬렌 사슬을 형성하고;
    R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제가 오메프라졸, 오메프라졸의 알칼리 염, 오메프라졸의 (-)-거울상이성질체 또는 오메프라졸의 (-)-거울상이성질체의 알칼리 염인 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리 염이 마그네슘 염인 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  4. 제1항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제가 란소프라졸, 그의 알칼리 염, 그의 단일 거울상이성질체 또는 그의 알칼리 염임을 특징으로 하는 투여 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 수 팽윤성 물질 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료, 및
    b) 코어 재료를 피복하는
    b1) 지체 시간 조절층,
    b2) H+,K+-ATP아제 억제제의 또다른 일부를 포함하는 하나 이상의 추가의 층, 및
    b3) 장용피 층의 순서의 층들을
    포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료,
    b) 코어 재료를 피복하는
    b1) 수 팽윤성 물질을 포함하는 팽윤층,
    b2) 지체 시간 조절층,
    b3) H+,K+-ATP아제 억제제의 또다른 일부를 포함하는 하나 이상의 추가의 층, 및
    b4) 장용피 층의 순서의 층들을
    포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펠렛 또는 정제의 2개 이상의 집단 또는 이들의 조합을 포함하며,
    a) 펠렛 또는 정제의 제 1 집단은 H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 수 팽윤성 물질, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 지체 시간 조절층 및 장용피 층으로 피복되고,
    b) 펠렛 또는 정제의 제 2 집단은 H+,K+-ATP아제 억제제의 또다른 일부 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 장용피 층으로 피복되는
    것을 특징으로 하는 투여 제형.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펠렛 또는 정제의 2개 이상의 집단 또는 이들의 조합을 포함하며,
    a) 제 1 집단은 H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 수 팽윤성 물질을 포함하는 팽윤층, 지체 시간 조절층 및 장용피 층으로 피복되고,
    b) 펠렛 또는 정제의 제 2 집단은 H+,K+-ATP아제 억제제의 또다른 일부, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 장용피 층으로 피복되는 것을
    특징으로 하는 투여 제형.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제의 추가의 부분을 포함하는 하나 이상의 추가의 층이 제 1 집단 a)의 장용피 층 아래에 피복되는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제의 두 부분이 0.5 내지 4 시간 이하의 간격으로, 시간상으로 분리된 2개의 별개의 펄스로 방출되는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제가 알칼리성 첨가제의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  12. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수 팽윤성 물질이 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 전분 글리콜레이트의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  13. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지체 시간 조절층이 장관액과 같은 수용액에 대해 반투과성인 내수성 막을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  14. 제13항에 있어서, 지체 시간 조절층이 파괴되는 반투과성 막인 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  15. 제13항에 있어서, 지체 시간 조절층의 중량이 수 팽윤성 물질 또는 팽윤층을 포함하는 코어 재료의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25 %를 차지하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  16. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 펠렛 또는 정제의 2개 이상의 집단 또는 이들의 조합을 캡슐에 충전시키는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  17. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATP아제 억제제의 상이한 방출 패턴을 가진 2개 이상의 펠렛의 집단을 제약학상 허용 가능한 부형제와 함께 혼합하고, 다중 단위 정제 투여 제형으로 압착시키는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  18. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층이 장용피 층 아래에 존재하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  19. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 재료가 H+,K+-ATP아제 억제제로 적층된 시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  20. 펠렛 또는 정제가 H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 수 팽윤성 물질, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 지체 시간 조절층 및 장용피 층으로 피복되며, 경우에 따라서는 추가 일부의 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 하나 이상의 추가의 층을 장용피 층 아래에 피복시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 투여 제형을 위한 적층 펠렛 또는 정제.
  21. 펠렛 또는 정제가 H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 포함하고, 상기 코어 재료가 수 팽윤성 물질을 포함하는 팽윤층, 지체 시간 조절층 및 장용피 층으로 피복되며, 경우에 따라서는 추가 일부의 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 하나 이상의 추가의 층을 장용피 층 아래에 피복시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 투여 제형을 위한 적층 펠렛 또는 정제.
  22. a) H+,K+-ATP아제 억제제의 일부, 수 팽윤성 물질, 및 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어 재료를 성형하는 단계,
    b) 코어 재료를
    b1) 지체 시간 조절층;
    b2) 또다른 일부의 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 층, 및
    b3) 장용피 층
    으로 적층시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 투여 제형에서 억제제 화합물이, 2회 이상의 분리된 펄스로 H+,K+-ATP아제 억제제를 방출하는 둘 이상의 부분에 존재하는, H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 장용피 코팅된 투여 제형의 제조 방법.
  23. a) 경우에 따라서는 제약학상 허용 가능한 부형제와 혼합된 H+,K+-ATP아제 억제제의 일부를 포함하는 코어 재료를 성형하는 단계,
    b) 코어 재료를
    b1) 수 팽윤성 물질을 포함하는 팽윤층,
    b2) 지체 시간 조절층;
    b3) 또다른 일부의 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 층, 및
    b4) 장용피 층
    으로 적층시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 투여 제형에서 억제제 화합물이, 2회 이상의 분리된 펄스로 H+,K+-ATP아제 억제제를 방출하는 둘 이상의 부분에 존재하는, H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 장용피 코팅된 투여 제형의 제조 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장용피 층을 피복시키기 전에 H+,K+-ATP아제 억제제를 포함하는 추가의 층을 피복시키는 것을 특징으로 하는 투여 제형의 제조 방법.
  25. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 장용피 코팅된 제약학적 투여 제형.
  26. 위산 분비의 억제를 향상시키는 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 장용피 코팅된 제약학적 투여 제형의 용도.
  27. 과다한 산 분비와 관련된 위장관 질환의 치료에서 향상된 치료 효과가 있는 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약학적 투여 제형의 용도.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약학적 투여 제형을 위산 분비의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위산 분비 억제를 향상시키는 방법.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약학적 투여 제형을 과다한 산 분비와 관련된 위장관 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과다한 산 분비와 관련된 위장관 질환의 치료에서 치료 효과를 향상시키는 방법.
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