CN101389316A - 控制释放固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种控制释放固体制剂，其具有优异的活性成分稳定性，在给药之后可稳定迅速地表现出药理作用，并且在较长的一段时间显示持续的药理作用。该控制释放固体制剂包含(1)抗酸剂、(2)包含对酸不稳定的化合物和碱性物质的速释部分、以及(3)包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质的缓释部分的组合。

Description

控制释放固体制剂
技术领域
本发明涉及一种固体制剂。更具体地，本发明涉及一种控制释放固体制剂，其具有优异的活性成分稳定性，在给药之后可稳定迅速地表现出药理作用，并且在较长的一段时间显示持续的药理作用。
背景技术
由于质子泵抑制剂(在下文中有时称为PPI)例如苯并咪唑类化合物(例如，兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等)具有胃酸分泌-抑制作用、胃粘膜-保护作用等，它们已经广泛用作消化性溃疡治疗剂。
然而，这些化合物具有差的稳定性，并且对湿度、温度、光、酸等不稳定。这些化合物对酸尤其不稳定，并且当其水溶液或混悬液的pH变低时，变得极端不稳定。因此，当口服给药时，由于它们被胃酸等分解，这些化合物不能显示足够的活性。
这些化合物在制剂例如片剂、粉剂、细粒剂、胶囊剂等中由于与所述制剂中的其他组成成分之间的强相互作用，稳定性可变得比化合物本身低。因此，在生产和保存期间可观察到变色和分解。
已经在含有这些化合物作为活性成分的药物制剂中进行了各种尝试，以克服所述化合物的不稳定性。例如，已经公开了含有含PPI或其盐或其光学活性体作为活性成分的核心颗粒以及特定的pH依赖溶解性控制释放膜(肠溶膜)的片剂、颗粒剂或细粒剂(专利参考文献1)。由于所述肠溶膜，这些制剂可抑制胃酸等对所述活性成分的分解。然而，由于所述肠溶膜在胃肠道中的溶解以及所述药物的吸收需要一些时间，则所述药理作用在给药初期的迅速显现几乎是预料不到的。
同时，也公开了不含肠溶膜的胃崩解型固体制剂，其包含对酸不稳定的活性成分以及选自金属氧化物和金属氢氧化物的至少一种组分(专利参考文献2)。另外，还公开了不含肠溶膜的咀嚼片剂，其包含对酸不稳定的活性成分以及选自碱土金属碳酸盐、金属氧化物和金属氢氧化物的至少一种组分(专利参考文献3)。这些制剂可以在给药之后抑制胃酸等对所述活性成分的分解，且适用于给药时快速表现出药理作用。但是，对于这些制剂而言，在较长的一段时间保持所述药理作用却是困难的。
此外，还公开了使用碱性无机盐来稳定制剂中的活性成分(专利参考文献4-6、非专利参考文献1)。
此外，已经公开了具有多种不同控制释放系统的组合的各种制剂，它们在给药之后快速表现出药理作用并在较长的一段时间保持所述药理作用(专利参考文献7-11)。
专利参考文献1：JP-A-2004-292427
专利参考文献2：JP-A-2003-327533
专利参考文献3：JP-A-2005-154431
专利参考文献4：JP-A-62-277322
专利参考文献5：JP-A-2000-281564
专利参考文献6：JP-A-2000-103731
专利参考文献7：JP-A-2004-292442
专利参考文献8：JP-A-2004-300149
专利参考文献9：美国专利No.6610323
专利参考文献10：WO01/51050
专利参考文献11：WO03/61584
非专利参考文献1：“DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIALPHARMACY”，18(13)，1437-1447(1992)
发明内容
本发明所要解决的问题
需要开发一种包含具有高稳定性的活性成分的固体制剂，其中所述活性成分在给药之后稳定且快速地表现出其药理作用，并且在较长的一段时间持续该药理作用。
本发明人已经进行了深入的研究并发现一种固体制剂，该固体制剂包含(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质，该固体制剂显示出活性成分的高度稳定性，在给药之后稳定且快速地表现出活性成分的药理作用，并且在较长的一段时间保持所述药理作用，由此完成了本发明。
解决所述问题的方法
据此，本发明提供了
[1]一种控制释放固体制剂，其包含下列的组合：(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质；
[2]上述[1]的制剂，其在所述缓释部分中进一步包含碱性物质；
[3]上述[1]的制剂，其中所述pH非依赖性基质为亲水性聚合物；
[4]上述[3]的制剂，其中所述亲水性聚合物为选自下述的一种、或者两种或更多种的混合物：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮聚合物基质；
[5]上述[3]的制剂，其中所述亲水性聚合物为羟丙甲基纤维素；
[6]上述[3]的制剂，其中所述亲水性聚合物为聚环氧乙烷；
[7]上述[3]的制剂，其中所述缓释部分含有的亲水性聚合物含量为大约5wt％-大约95wt％；
[8]上述[1]的制剂，其中所述缓释部分为具有pH非依赖性控制扩散膜的片剂、颗粒或细粒；
[9]上述[8]的制剂，其中所述pH非依赖性控制扩散膜包含选自下述的一种、或者两种或更多种的混合物：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物以及乙基纤维素；
[10]上述[1]的制剂，其中所述对酸不稳定的化合物为质子泵抑制剂(PPI)；
[11]上述[10]的制剂，其中所述PPI为式(I)所示的化合物，或其光学活性体或其盐：
Figure A200680053537D00071
其中环A为任选具有取代基的苯环，R1为氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或酰氧基，R2、R3和R4是相同的或不同的且各自为氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或任选具有取代基的氨基，以及Y为氮原子或CH；
[12]上述[10]的制剂，其中所述PPI为兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)或其光学活性体或其盐；
[13]上述[1]的制剂，其中所述抗酸剂为选自金属氧化物、金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐的至少一种组分；
[14]上述[1]的制剂，其中所述抗酸剂的1％水溶液或1％水悬浮液具有不少于8.0的pH；
[15]上述[13]的制剂，其中所述金属氧化物为选自氧化镁、硅酸镁、干燥氢氧化铝凝胶(dry aluminum hydroxide gel)和硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)的至少一种；
[16]上述[13]的制剂，其中所述金属氢氧化物为选自氢氧化镁，氢氧化铝，合成水滑石(synthetic hydrotalcite)，氢氧化铝与氢氧化镁的共沉淀，氢氧化铝、碳酸镁及碳酸钙的共沉淀，以及氢氧化铝与碳酸氢钠的共沉淀的至少一种；
[17]上述[13]的制剂，其中所述碱土金属碳酸盐为碳酸钙或碳酸镁；
[18]上述[1]的制剂，其中所述抗酸剂的含量为5mEq-50mEq；
[19]上述[1]的制剂，其中在所述速释部分与缓释部分中的对酸不稳定的化合物的含量的重量比为10:1-1:10；
[20]上述[1]的制剂，其在对哺乳动物口服给药之后0.5hr内，显示出胃内平均pH增加到4或以上，并且一天保持在pH为4或以上的时间不少于14hr；以及
[21]一种固体制剂，其在对哺乳动物口服给药之后0.5hr内显示出胃内平均pH增加到4或以上，并且一天保持在pH4或以上的时间不少于14hr。
本发明详细说明如下。
本发明的控制释放固体制剂包含以下三者的组合：(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物以及pH非依赖性基质。
在本说明书中，除非另作说明，术语“本发明的控制释放固体制剂”与“本发明的固体制剂”可互换使用。
(1)抗酸剂
本发明的固体制剂包含抗酸剂。在胃中，抗酸剂在对酸不稳定的化合物释放之前中和胃内pH，该对酸不稳定的化合物即是活性成分，借此提高所述化合物的剩余比例且可以表现出所述化合物稳定且快速的药理作用。作为本发明中所使用的抗酸剂，优选选自金属氧化物、金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐的至少一种组分。
作为上述金属氧化物，优选使用选自氧化镁、硅酸镁(2MgO·3SiO2·xH2O)、干燥氢氧化铝凝胶(Al2O3·xH2O)和硅酸铝镁(Al2O3·MgO·2SiO2·xH2O)的至少一种，它们都是医药用的。
这之中更优选氧化镁。优选药用氧化镁，其在酸反应性方面具优越性并具有中和能力。作为这种氧化镁，可使用由一般生产方法得到的及市售可得的产品。优选通常所说的轻烧氧化镁(light burnt magnesia)，其是通过低温煅烧得到的。通常优选通过在大约500℃-大约1000℃的温度下煅烧所得到的，以及，出于中和能力方面的考量，尤其优选通过在大约600℃-大约900℃煅烧所得到的，并且最优选通过在大约800℃煅烧所得到的。在这些中，最优选具有BET比表面积一般为10-50m2/g、优选20-50m2/g的氧化镁。
在此，所述BET比表面积为通过氮气吸附法测定的比表面积，该比表面积基于被一定量的氧化镁表面和氮气进入的范围内的细孔吸附的氮气的量而测定。
氧化镁的实例包括市售可得的重质氧化镁(由协和化学工业(株)制造)、重质氧化镁(由富田制药(株)制造)、重质镁N-氧化物(heavy magnesiumN-oxide)(由协和化学工业(株)制造)、轻质氧化镁(由协和化学工业(株)制造)等。特别地，优选重质镁N-氧化物(由协和化学工业(株)制造)等。
作为所述金属氢氧化物，优选选自氢氧化镁，氢氧化铝，合成水滑石(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，氢氧化铝与氢氧化镁的共沉淀，氢氧化铝、碳酸镁及碳酸钙的共沉淀，以及氢氧化铝与碳酸氢钠的共沉淀的至少一种，它们都是医药用的。在这些中，考虑到制剂的崩解性质、对酸不稳定的化合物的溶出性质等因素，优选氢氧化镁。
作为上述碱土金属碳酸盐，可以使用药用的碳酸钙和碳酸镁等。
上述金属氧化物、金属氢氧化物及碱土金属碳酸盐可以单独使用或者可以混合使用其两种或更多种。
在生产期间，所述金属氧化物和金属氢氧化物中的一些会磨擦制剂设备的表面，使片剂表面完全或部分变黑，或呈现黑色斑点、线或面，或者粘附于用于压片的冲头上。这些性质显著降低了可生产性。因此发现，当选择具有研磨性和冲头粘附性的金属氧化物或金属氢氧化物时，可组合使用不具这些性质的金属氧化物和金属氢氧化物，或者与可用于药品的添加剂(例如，下述(4)中说明的赋形剂、粘合剂、崩解剂等)一起进行湿法或干法造粒，由此可抑制所述磨擦作用和冲头粘附性质。
上述抗酸剂优选当将其制备成1％水溶液或1％水悬浮液时显示出pH不小于8.0，更优选在8.0-12.0范围内。
所述抗酸剂的配合量为，在固体制剂胃内崩解的同时且优选在对酸不稳定的化合物溶出之前，迅速溶出来中和胃酸的量，从而阻止所述对酸不稳定的化合物在暴露于胃酸下时的不稳定化。所述量取决于每种抗酸剂中和胃酸的能力而变化，在本发明的固体制剂中，优选5mEq-50mEq，更优选10mEq-50mEq。
(2)速释部分
本发明所述固体制剂的速释部分包含对酸不稳定的化合物及碱性物质。
在所述速释部分中，作为活性成分的对酸不稳定的化合物的释放性质是速释的。在此，所述速释意指当使用适宜的试验溶液(500mL或900mL)在100rpm搅拌桨转速的条件下进行日本药典溶出试验方法2(JapanesePharmacopoeia Dissolution Test Method 2，桨法)时，在所述试验开始后30分钟时所述活性成分的溶出度不小于85％。作为速释部分中的对酸不稳定的化合物的试验溶液，例如，使用这样的试验溶液，活性成分在该试验溶液中100％溶出时的浓度，为所述对酸不稳定的化合物的饱和溶解度的1/3以下。优选地，使用所述日本药典溶出试验方法的第二液体或水。
(2-1)对酸不稳定的化合物
上述对酸不稳定的化合物不是特别限定的，且可以是当暴露于胃酸时变得不稳定的任何化合物。作为这种对酸不稳定的化合物，例如，可以使用消炎酶剂(anti-inflammatory enzyme agents)例如PPI、红霉素类抗菌化合物(erythromycin antibacterial compounds)、舍雷肽酶(serrapeptase)、半碱性蛋白酶(semi-alkaline proteinase)等，等，优选PPI。
作为PPI，例如，优选下式(I)所示的化合物[在下文中有时简单地称为化合物(I)]。
化合物(I)的实例包括式(I)所示的化合物，或其光学活性体或其盐：
Figure A200680053537D00101
其中环A为任选具有取代基的苯环，R1为氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或酰氧基，R2、R3及R4是相同的或不同的且各自为氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或任选具有取代基的氨基，以及Y为氮原子或CH。
上述化合物(I)中，对于环A表示的“任选具有取代基的苯环”的“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选具有取代基的烷基、羟基、任选具有取代基的烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基、酰氧基、5-到10-元杂环基团等。所述苯环可以被这些取代基的大约1到3个取代。当取代基的数目为两个或以上时，各个取代基可以是相同的或不同的。在这些取代基中，卤素原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基等是优选的。
所述卤素原子的实例包括氟、氯、溴原子等。这之中，氟原子是优选的。
所述“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括C1-7烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等)等。所述“任选具有取代基的烷基”的“取代基”的实例包括卤素原子、羟基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、氨甲酰基等，以及这些取代基的数目可以为大约1到3。当取代基的数目为两个或以上时，各个取代基可以是相同的或不同的。
所述“任选具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”的实例包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基等)等。所述“任选具有取代基的烷氧基”的“取代基”的实例包括与上述“任选具有取代基的烷基”的“取代基”同样的那些，并且取代基数目相同。
所述“芳基”的实例包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等)等。
所述“芳氧基”的实例包括C6-14芳氧基(例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
所述“酰基”的实例包括甲酰基、烷基羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。
所述“烷基羰基”的实例包括C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)等。
所述“烷氧羰基”的实例包括C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)等。
所述“烷基氨甲酰基”的实例包括N-C1-6烷基-氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基(例如，N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基等)等。
所述“烷基亚磺酰基”的实例包括C1-7烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等)等。
所述“烷基磺酰基”的实例包括C1-7烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)等。
所述“酰氧基”的实例包括烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨甲酰氧基、烷基氨甲酰氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基等。
所述“烷基羰基氧基”的实例包括C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基等)等。
所述“烷氧基羰基氧基”的实例包括C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等。
所述“烷基氨甲酰氧基”的实例包括C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基等)等。
所述“烷基亚磺酰氧基”的实例包括C1-7烷基亚磺酰氧基(例如，甲基亚磺酰氧基、乙基亚磺酰氧基、丙基亚磺酰氧基、异丙基亚磺酰氧基等)等。
所述“烷基磺酰氧基”的实例包括C1-7烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等)等。
所述“5-到10-元杂环基”的实例包括除碳原子外还包含一个或多个(例如，1-3个)选自氮原子、硫原子及氧原子等的杂原子的5-到10-元(优选5-或6-元)杂环基。具体实例包括2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基等。在这些中，优选5-或6-元杂环基例如1-、2-或3-吡咯基等。
优选地，环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的苯环：卤素原子、任选卤化的C1-4烷基、任选卤化的C1-4烷氧基及5-或6-元杂环基。
对于R1表示的“任选具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”的实例包括C7-16芳烷基(例如，C6-10芳基C1-6烷基等，例如苄基、苯乙基等)等。所述“任选具有取代基的芳烷基”的“取代基”的实例包括与上述“任选具有取代基的烷基”的“取代基”类似的取代基，且取代基数目为大约1到4个。当取代基数目为两个或以上时，各个取代基可以是相同的或不同的。
对于R1表示的“酰基”的实例包括作为上述环A的取代基所描述的“酰基”等。
对于R1表示的“酰氧基”的实例包括作为上述环A的取代基所描述的“酰氧基”等。
优选R1为氢原子。
对于R2、R3或R4表示的“任选具有取代基的烷基”的实例包括作为上述环A的取代基所描述的“任选具有取代基的烷基”等。
对于R2、R3或R4表示的“任选具有取代基的烷氧基”的实例包括作为上述环A的取代基所描述的“任选具有取代基的烷氧基”等。
对于R2、R3或R4表示的“任选具有取代基的氨基”的实例包括氨基、单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基等)、单-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基等)、二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)等。
优选的R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基。更优选的R2是C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选的R3是氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任选卤化的C1-6烷氧基。更优选的R3是C1-3烷氧基，其任选被卤化或被C1-3烷氧基取代。
优选的R4是氢原子或C1-6烷基。更优选的R4是氢原子或C1-3烷基(尤其是氢原子)。
优选的Y是氮原子。
优选的式(I)化合物是其中环A是任选具有选自卤素原子、任选卤化的C1-4烷基、任选卤化的C1-4烷氧基和5-或6-元杂环基的取代基的苯环，R1是氢原子，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基，R3是氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任选卤化的C1-6烷氧基，R4是氢原子或C1-6烷基，以及Y是氮原子的化合物。
在化合物(I)中，式(Ia)所示的化合物：
Figure A200680053537D00131
其中R1是氢原子，R2是C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3是任选卤化或被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，R4是氢原子或C1-3烷基，以及R5是氢原子、任选卤化的C1-3烷氧基或吡咯基(例如，1-、2-或3-吡咯基)。
在式(Ia)中，其中R1是氢原子，R2是C1-3烷基，R3是任选卤化的C1-3烷氧基，R4是氢原子，以及R5是氢原子或任选卤化的C1-3烷氧基的化合物是尤其优选的。
化合物(I)的具体实例包括以下化合物。
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑等。
在这些化合物中，2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)是优选的。
化合物(I)可以是消旋体或光学活性体，例如，R-形、S-形，等。例如，化合物(I)可以是光学活性体，例如，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(有时称其为兰索拉唑R形)，等。另外，该光学活性体是优选的。
作为化合物(I)或其光学活性体的盐，药学上可接受的盐是优选的。例如，可以提及化合物(I)或其光学活性体与无机碱、有机碱和碱性氨基酸等的盐。
所述与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；铵盐等。
所述与有机碱的盐的优选实例包括与烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、杂环胺(吡啶、甲基吡啶等)、烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己胺、N，N′-二苄基乙二胺等的盐。
所述与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
在这些中，优选的是碱金属盐或碱土金属盐。特别地，优选钠盐。
化合物(I)可通过本身已知的方法制备，例如，在JP-A-61-50978、US-B-4,628，098、JP-A-10-195068、WO98/21201等中描述的方法，或者与此类似的方法。
化合物(I)的光学活性体可通过例如旋光拆分方法(分级重结晶、手性柱法、非对映异构体法、使用微生物或酶的方法等)、不对称氧化等的方法获得。例如，兰索拉唑R形可根据WO00/78745、WO01/83473、WO01/87874和WO02/44167中描述的方法制备。
用于本发明的PPI优选选自具有抗溃疡活性的苯并咪唑类化合物例如兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和艾普拉唑，及其光学活性体和其药学上可接受的盐。更优选地，它是兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑。
(2-2)碱性物质
在本发明中，将碱性物质加至所述速释部分中以稳定在所述制剂中的上述对酸不稳定的化合物。
上述碱性物质的实例包括碱土金属碳酸盐(例如，医药用的碳酸钙、碳酸镁等)、氨丁三醇(tromethamol)、琥珀酸二钠、磷酸氢钠、磷酸三钠、磷酸二钾、L-精氨酸等。优选的是碱土金属碳酸盐，以及更优选的是碳酸钙。这些碱性物质可以单独使用或者可以混合使用其两种或更多种。
所加入的碱性物质的量无特别的限制，只要其足以稳定上述对酸不稳定的物质。它通常是1.0wt％-60wt％，优选3.0wt％-50wt％，相对于所述速释部分的总量。
上述碱性物质应与上述(1)中说明的抗酸剂相区别。例如，用作上述碱性物质的物质也可用作上述(1)的抗酸剂(例如，上述的“碱土金属碳酸盐”)。当这种物质用作所述抗酸剂时，其中和胃内pH。另一方面，当将其加入所述速释部分中用作碱性物质时，它使在所述制剂中的对酸不稳定的化合物稳定。
上述速释部分可以是任何形式。为实现快速释放，优选颗粒、细粒等。
上述速释部分可通过本身已知的方法制备。例如，其可以通过将足够量的对酸不稳定的化合物与碱性物质以及必要时的添加剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、调味剂等适当量进行组合而制成颗粒来加以制备。
上述造粒过程优选采用湿法造粒法进行。所述湿法造粒法包括将所述活性成分与其他组分例如赋形剂等的混合物分散或溶解于水、粘合剂或溶剂中，对所述分散液或溶液进行造粒，然后将其干燥从而得到粒化产物例如颗粒、细粒等。所述湿法造粒法可以根据药学领域已知的方法进行。作为造粒机理，例如，可以使用已知方法例如挤压、流化、滚动、离心、搅拌、喷雾等。
(3)缓释部分
本发明的固体制剂中的缓释部分包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质。
在所述缓释部分中，作为所述活性成分的对酸不稳定的化合物的释放性质为缓释的。所述缓释意指当使用适宜的试验溶液(500mL或900mL)在100rpm搅拌桨转速的条件下进行日本药典溶出试验方法2(JapanesePharmacopoeia Dissolution Test Method 2，桨法)时，在所述试验开始后30分钟时所述活性成分的溶出度不到85％。作为在此所述的试验溶液，可以使用与在对上述(2)速释部分的说明中所叙述的溶液相似的那些。
(3-1)对酸不稳定的化合物
作为上述对酸不稳定的化合物，可以使用与在对上述(2-1)的说明中所叙述的对酸不稳定的化合物相似的那些，优选使用PPI。包含于所述缓释部分中的对酸不稳定的化合物可以与包含于所述速释部分中的对酸不稳定的化合物相同或不同。
(3-2)pH非依赖性基质
用于本发明固体制剂的缓释部分的pH非依赖性基质为，在由于胃肠道中的运动等而引起外部环境的pH变化时，也能够使活性成分释放特性不变化，以持续方式释放活性成分的基质。这种pH非依赖性基质的实例包括选自亲水性聚合物、疏水性聚合物及两亲聚合物的一种或多种的混合物，并且特别地，更优选亲水性聚合物。
上述亲水性聚合物为当吸收水分时变为水凝胶，可以控制所述缓释部分中的活性成分的释放的聚合物，或该聚合物自身溶解于水中从而可以控制所述缓释部分中的活性成分的释放的聚合物。
上述疏水性聚合物意指不溶于水但可溶于与水可混合(混合する，miscible)的有机溶剂，并能够控制所述缓释部分中的活性成分的释放的聚合物。
上述两亲聚合物指兼具亲水基及疏水基，并可以控制所述缓释部分中的活性成分的释放的聚合物。
在本发明的固体制剂中，可以通过控制亲水性聚合物、疏水性聚合物和两亲聚合物的粘度及加入量，来任意调节所述对酸不稳定的化合物从所述缓释部分的释放速度。
上述亲水性聚合物的粘度，例如，作为2wt％水溶液的粘度(测量温度：20℃)优选不小于1mPa·s，更优选不小于4mPa·s。
此外，上述亲水性聚合物在所述缓释部分中的含量一般为大约5wt％-大约95wt％，优选大约10wt％-大约50wt％，更优选大约20wt％-大约40wt％。
上述亲水性聚合物优选为选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮聚合物基质的一种或多种的混合物。
上述羟丙基纤维素的实例包括HPC-SSL(商品名，由日本曹达(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：2.0-2.9mPa·s)、HPC-SL(商品名，由日本曹达(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：3.0-5.9mPa·s)、HPC-L(商品名，由日本曹达(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：6.0-10.0mPa·s)、HPC-M(商品名，由日本曹达(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：150-400mPa·s)、HPC-H(商品名，由日本曹达(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：1000-4000mPa·s)等。
上述羟丙基甲基纤维素的实例包括TC-5S(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约15mPa·s)、TC-5R(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约6mPa·s)、TC-5E(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约3mPa·s)、TC-5MW(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约4mPa·s)、Metolose60SH-50(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约50mPa·s)、Metolose65SH-50(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约50mPa·s)、Metolose 90SH-100(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约100mPa·s)、Metolose 65SH-400(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约400mPa·s)、Metolose 90SH-400(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约400mPa·s)、Metolose 65SH-1500(商品名，由信越化学工业(株)制造)20℃时2wt％水溶液的粘度：大约1500mPa·s)、Metolose60SH-4000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约4000mPa·s)、Metolose 65SH-4000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约4000mPa·s)、Metolose 90SH-4000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约4000mPa·s)、Metolose 90SH-30000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约30000mPa·s)等。
上述甲基纤维素的实例包括Metolose SM15(商品名，由信越化学工业(株)制造)(粘度：大约15m Pa·s，2wt％水溶液，20℃)、Metolose SM25(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约25mPa·s)、Metolose SM100(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约100mPa·s)、Metolose SM400(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约400mPa·s)、MetoloseSM1500(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约1500mPa·s)、Metolose SM4000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约4000mPa·s)、Metolose SM8000(商品名，由信越化学工业(株)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：大约8000mPa·s)等。
上述聚环氧乙烷的实例包括POLYOX WSR N-12K(商品名，由联合碳化物公司(Union Carbide Corporation)制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：400-800mPa·s)、POLYOX WSR N-60K(商品名，由联合碳化物公司制造)(20℃时2wt％水溶液的粘度：2000-4000mPa·s)、POLYOX WSR 301(商品名，由联合碳化物公司制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：1500-4500mPa·s)、POLYOX WSR Coagulant(商品名，由联合碳化物公司制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：4500-7500mPa·s)、POLYOX WSR 303(商品名，由联合碳化物公司制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：7500-10000mPa·s)、POLYOX WSR 308(商品名，由联合碳化物公司制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：10000-15000mPa·s)等。
上述羧基甲基纤维素钠的实例包括Sunrose F-150MC(商品名，由日本制纸社制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：1200-1800mPa·s)、SunroseF-300MC(商品名，由日本制纸社制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：2500-3000mPa·s)、Sunrose F-1000MC(商品名，由日本制纸社制造)(25℃时1wt％水溶液的粘度：8000-12000mPa·s)等。
上述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物的实例包括Eudragit RLPO(商品名，由罗姆公司制造)、Eudragit RL100(商品名，由罗姆公司制造)、Eudragit RL30D(商品名，由罗姆公司制造)、EudragitRSPO(商品名，由罗姆公司制造)、Eudragit RS100(商品名，由罗姆公司制造)、Eudragit RS30D(商品名，由罗姆公司制造)等。
上述甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物的实例包括Eudragit NE30D(商品名，由罗姆公司制造)等。
上述乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮聚合物基质的实例包括Kollidon VA64(商品名，由BASF Takeda vitamin制造)等。
这些亲水性聚合物可以单独或者以其两种或多种的适当比例的混合物使用。
作为上述亲水性聚合物，更优选羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。
上述疏水性聚合物优选选自乙基纤维素、醋酸纤维素及聚醋酸乙烯酯的一种或多种的混合物。
上述乙基纤维素的实例包括Ethocel 4P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约3-5.5cP)、Ethocel 7P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约6-8cP)、Ethocel 10P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约9-11cP)、Ethocel 20P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约18-22cP)、Ethocel 45P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约41-49cP)、Ethocel 100P(商品名，由日新化成(株)制造)(25℃时5wt％(80％甲苯/20％乙醇)溶液的粘度：大约90-110cP)等。
上述醋酸纤维素的实例包括醋酸纤维素CA-398-3(商品名，由Eastman公司制造)等。
上述聚醋酸乙烯酯的实例包括Kollicoat SR30D(商品名，由BASF公司制造)等。
这些疏水性聚合物可以单独或者以其两种或多种的适当比例的混合物使用。
作为上述疏水性聚合物，更优选乙基纤维素或聚醋酸乙烯酯(polyvinylacetate)。
上述两亲聚合物优选选自聚氧乙烯聚氧丙烯二醇共聚物(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol copolymer)的一种或多种的混合物。
上述聚氧乙烯聚氧丙烯二醇共聚物的实例包括pluronic F-68(商品名，由BASF制造)、pluronic F-127(商品名，由BASF制造)等。这些两亲聚合物可以单独或者以其两种或多种的适当比例的混合物使用。
作为上述两亲聚合物，更优选pluronic F-127。
形成上述缓释部分的方法不是特别限定的，并且可以通过药学领域一般使用的方法来形成所述部分。例如，通过药学领域中的一般方法将对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质以及，必要时，下述碱性物质、各种添加剂等相混合，然后通过药学领域中的一般方法，例如，日本药典14版修订版(Japanese Pharmacopoeia 14th Revision)，制剂通则(Preparation GeneralPrinciples)中所描述的方法，将所述混合物压片、造粒或细粒化，借此可获得片、颗粒或细粒形式的缓释部分。
特别地，为提供颗粒或细粒形式的缓释部分，优选通过湿法造粒法来造粒。所述湿法造粒法包括将包含所述活性成分及其他组分(赋形剂等)的混合物分散或溶解于水、粘合剂或溶剂中，对所述分散液或溶液进行造粒，然后将其干燥从而得到粒化产物例如颗粒、细粒等。所述湿法造粒法可以根据药学领域已知的方法进行。作为造粒机理，例如，可以使用已知方法例如挤压、流化、滚动、离心、搅拌、喷雾等。
上述缓释部分优选为具有pH非依赖性控制扩散膜的片剂、颗粒或细粒。
在此，本说明书中所使用的“控制扩散膜”一般是指膜本身不溶解且通过经由所述膜本身或产生于所述膜中的细微孔隙，扩散来控制所述活性成分的释放的膜。
上述pH非依赖性控制扩散膜不是特别限定的，只要其为由上述pH非依赖性基质制成的扩散控制薄膜，并可以不依赖于pH稳定地控制对酸不稳定的化合物的释放。作为所述pH非依赖性控制扩散膜，例如，含有选自如上述亲水性聚合物所说明的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物，以及作为疏水性聚合物的乙基纤维素的一种或2种以上的混合物的膜是优选的。
由于在本发明中的制剂中，为了稳定对酸不稳定的化合物，必要时，也可以将碱性物质加至缓释部分中。作为上述碱性物质，可以提及与上述(2-2)中所说明的碱性物质类似的那些，以及优选碳酸镁。包含于所述缓释部分中的碱性物质可以与包含于所述速释部分的碱性物质相同或不同。
这种缓释部分的形式为，例如，在核心颗粒的表面上包含pH非依赖性控制扩散膜的形式，所述核心颗粒包含对酸不稳定的化合物以及必要时的碱性物质。
这种核心颗粒的实例包括含有惰性载体作为核心[例如，Nonpareil(Nonpareil-101(粒径850-710、710-500、500-355)、Nonpareil-103(粒径850-710、710-500、500-355)、Nonpareil-105(粒径300-180)，由FreundIndustry Co.，Ltd.制造)、Celphere(CP-507(粒径500-710)、CP-305(粒径300-500)、CP-203(粒径150-300)、CP-102(粒径106-212)、SCP-100(粒径75-212)，由旭化成(株)制造)等]，以及在所述核心的表面，将含有对酸不稳定的化合物和必要时的碱性物质的包衣溶液进行包衣的片剂、颗粒或细粒；使用所述颗粒或细粒制备的片剂；通过将所述活性成分和一般用于制剂生产的赋形剂造粒而得到的颗粒等。
例如，可以通过JP-A-63-301816中所描述的方法制备所述核心颗粒。例如，当将上述包衣溶液包衣在所述惰性载体核心上而获得核心颗粒时，可以使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd.制造)、离心转动造粒机(CF-mini，CF-360，由Freund Industry Co.，Ltd.制造)、旋转造粒机(POWREX MP-10)等，通过湿法造粒来制备包含对酸不稳定的化合物和必要时的碱性物质的核心颗粒。或者，可以在将包含粘合剂等的溶液喷雾在所述惰性载体的核心上的同时，将上述包衣溶液喷雾从而形成包衣。在这种情况下，所述生产设备不是限定的，但优选使用离心转动造粒机等。或者，可以组合使用上述两种设备的包衣，在两个阶段对所述对酸不稳定的化合物以及必要时的碱性物质包衣。
或者，可以使用滚辊压制机等通过干法造粒来制备所述核心颗粒。
另一方面，当不使用惰性载体核心时，包含对酸不稳定的化合物的核心颗粒可以通过以下来制得：将对酸不稳定的化合物和必要时的碱性物质以及赋形剂加入到粘合剂中，必要时加入崩解剂，用搅拌造粒机、湿法挤出造粒机、流化床造粒机等将所述混合物造粒来获得，所述赋形剂例如为乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素等，所述粘合剂例如为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、pluronic F68、阿拉伯树胶、明胶、淀粉等，所述崩解剂例如为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，由FMC International制造)、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等。
必要时，将所得到的核心颗粒筛分从而得到所需粒径的颗粒。所述粒径不是特别限定的，其一般为大约50μm-大约5mm，优选大约100μm-大约3mm，更优选大约100μm-大约2mm。
随后，通过药学领域中已知的方法，将上述核心颗粒的表面用包含pH非依赖性基质的包衣溶液包衣，从而得到在包含对酸不稳定的化合物的核心颗粒的表面上具有pH非依赖性控制扩散膜的缓释部分。
上述“具有”膜不仅包括具有类似薄膜的包衣，而且包括具有更大的厚度的情况，以及进一步地，不仅包括在包含对酸不稳定的化合物和碱性物质的核心颗粒的全部表面上具有覆盖膜的情况，而且包括在所述核心颗粒的部分表面具有覆盖膜的情况(例如，所述核心颗粒的大部分表面(不小于80％)上有覆盖膜，部分表面没有覆盖膜)。
在上述缓释部分中，必要时，可以在包含对酸不稳定的化合物的核心颗粒与pH非依赖性控制扩散膜之间形成中间层。通过以中间层阻断核心颗粒与膜的直接接触，可以改善作为所述活性成分的对酸不稳定的化合物的稳定性。
用于上述中间层的物质的实例包括聚合物基质中适当配合糖类的物质，所述聚合物基质例如为低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如，TC-5等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素等，所述糖类例如为蔗糖[纯化蔗糖(经磨成粉状的(糖粉)或未磨成粉状的)等]、淀粉糖例如玉米淀粉等、乳糖、蜂蜜及糖醇(D-甘露糖醇、赤藓糖醇等)等。必要时，所述中间层可以适当添加赋形剂(例如，掩蔽剂(氧化钛等)、抗静电剂(氧化钛、滑石等))等。
相对于1重量份的所述核心颗粒，所述中间层包衣的量一般为大约0.02重量份-大约1.5重量份，优选大约0.05-大约1重量份。可通过常规方法施用包衣中间层。例如，优选将所述中间层的组分用精制水等稀释，并作为液体喷雾。在这种情况下，更优选将粘合剂例如羟丙基纤维素等喷雾的同时，进行包衣。
所述中间层可以由单层或多层形成。
(4)添加剂
本发明的固体制剂中，所述速释部分和/或缓释部分必要时可以包含的添加剂的实例包括：赋形剂(例如，葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、微晶纤维素、硅酸酐、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、无定形胶体二氧化硅(例如，aerosil等)等)；粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、部分预胶化(α化)淀粉、预胶化(α化)淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖(pullulan)、阿拉伯胶粉、明胶等)；崩解剂(例如，低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉等)；矫味剂(例如，柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)、甜味蛋白(thaumatin)、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5′-肌苷酸钠、5′-鸟苷酸钠等)；表面活性剂(例如，聚山梨醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸钠等)；调味剂(例如，柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油等)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、脂肪酸蔗糖酯、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石、聚乙二醇等)；着色剂(例如，食品色素黄5号(Food Color Yellow No.5)、食品色素蓝2号(Food Color BlueNo.2)、三氧化二铁、三氧化二铁黄等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠等)等。这些添加剂的粒径不是特别限定的，考虑到所述颗粒的可生产性及易于服用，优选不超过500μm。
(5)固体制剂的制备方法
可以通过将上述抗酸剂、速释部分及缓释部分组合来获得本发明的固体制剂。
可以通过药学领域中已知的任何方法来制备本发明的固体制剂。此外，上述抗酸剂、速释部分及缓释部分的组合可以是任何一种以及，例如，可所提及以下组合。
(i)当所述缓释部分为片时，可以将抗酸剂与用于速释部分的经颗粒化的粉末(颗粒或细粒)的混合物装填在冲模中，在其上放置缓释部分的片，然后从其上填充抗酸剂与用于速释部分的经颗粒化的粉末(颗粒或细粒)的混合物，然后通过药学领域中已知的方法将它们压片，从而获得包含缓释部分作为内部核心基体，将抗酸剂与速释部分作为外层的本发明的固体制剂(片剂)。
(ii)当所述缓释部分为片时，可以将抗酸剂和用于速释部分的经颗粒化的粉末(颗粒或细粒)装填在冲模中，在其上放置缓释部分的片，通过药学领域中已知的方法将它们压片，以获得具有含抗酸剂和缓释部分的层以及速释部分层的双层片剂形式的本发明的固体制剂(片剂)。所述片剂不限于双层片剂，也可以是必要时增加包含抗酸剂和缓释部分的层以及速释部分层而形成的多层片剂。多层片剂可以通过与用于所述双层片剂相类似的方法来压制。
(iii)当所述缓释部分为颗粒或细粒时，可以通过药学领域中已知的方法，将抗酸剂、用于缓释部分的经颗粒化的粉末(颗粒或细粒)及用于速释部分的经颗粒化的粉末(颗粒或细粒)混合，以获得其中抗酸剂、速释部分及缓释部分均匀分散的本发明的固体制剂(颗粒剂或细粒剂)。
(iv)也可以通过将上述(iii)中得到的固体制剂(颗粒剂或细粒剂)进一步压片，从而获得其中所述抗酸剂、速释部分及缓释部分均匀分散于片剂中的本发明的固体制剂(片剂)。
(v)本发明的固体制剂(胶囊剂)还可以通过将上述(iii)所得到的固体制剂(颗粒剂或细粒剂)装填在胶囊中得到。
特别地，优选上述(i)所得到的本发明的固体制剂(片剂)。
本发明的固体制剂中的对酸不稳定的化合物的总量依赖于所述对酸不稳定的化合物的种类、剂量等因素而变化，其一般为本发明的固体制剂的总量的1.0wt％-60wt％，优选10wt％-40wt％。
此外，在本发明的固体制剂中，所述速释部分及所述缓释部分中对酸不稳定的化合物的含量重量比优选为10:1-1:10，更优选为5:1-1:5，最优选为2:1-1:5。
(6)本发明的固体制剂的适应症、给药方式、剂量等
当本发明的固体制剂包含PPI例如式(I)所示的化合物作为对酸不稳定的化合物时，所述化合物在抗溃疡活性、胃酸分泌-抑制作用、粘膜-保护作用、抗幽门螺旋杆菌活性等方面表现优越，并显示低毒性。因此，本发明的固体制剂可用作药物。在这种情况下，可以将本发明的固体制剂对哺乳动物(例如，人、猴、羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)口服给药用于治疗或预防消化性溃疡(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、卓-艾氏综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等)、胃炎、GERD(胃食管反流病；逆流性食道炎、不伴随食道炎的食管反流(症状性GERD)等)、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌(包括与由白介素-1的基因多态性促进白介素-1β的产生有关的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等，除去幽门螺旋杆菌或者作为除去幽门螺旋杆菌的辅助，抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡和胃出血、归因于侵入性应激反应(由需要手术后集中处理的大外科手术或者需要集中治疗的脑血管异常、头部创伤、多器官衰竭或大面积烧伤引起的应激反应)的上胃肠道出血，治疗或预防由非甾族抗炎药引起的溃疡；治疗或预防归因于手术后应激反应及类似情况的胃酸过多症及溃疡。对于除去幽门螺旋杆菌或除去幽门螺旋杆菌的辅助，优选将本发明的固体制剂与青霉素类抗生素(例如，阿莫西林等)和红霉素类抗生素(例如，克拉霉素等)组合使用。
特别优选将本发明的固体制剂用作治疗或预防GERD(症状性GERD、逆流性食道炎等)的药物。
可以将本发明的固体制剂直接口服给药。此外，可以预先将所述制剂分散或溶解于水、浆汁(juice)、酸奶(yogurt)等中，并将所述分散液或溶液以液体或半固体形式给药。
本发明的固体制剂的日剂量依赖于给药对象的症状的严重程度、年龄、性别及体重、给药时间以及间隔时间、所述活性成分的种类等而变化，并且不是特别限定的。例如，对于口服，对于成年人(60kg)，用于逆流性食道炎(GERD)的治疗药物活性成分的剂量为大约10-200mg/天，优选大约30-120mg/天。本发明的固体制剂可以一天一次或一天分2或3次给药。
如上述所得到的本发明的固体制剂优选地显示出在对哺乳动物给药之后大约0.5hr内，将胃内平均pH提高到不小于4，并且在一天内保持在pH4或以上的时间不少于14hr。
胃肠道对本发明固体制剂中的对酸不稳定的化合物的吸收，受利用所述速释部分中的对酸不稳定的化合物的速释性质、以及所述缓释部分中的对酸不稳定的化合物的缓释性质(延长的在胃肠道中的停留)的两种系统控制。当将本发明的固体制剂口服给药时，所述对酸不稳定的化合物在给药之后立即从所述速释部分释放到胃中，并快速表现出药理作用。此时，由于在所述对酸不稳定的化合物释放之前抗酸剂已释放到胃中，则抑制胃酸引起的所述对酸不稳定的化合物的分解，从而所述药理作用可以快速稳定地表现出来。另一方面，所述缓释部分中的对酸不稳定的化合物在其于胃肠道中移动的过程中，从所述pH非依赖性基质中逐渐释放出来，并被相应的胃肠道(胃、小肠、大肠等)顺序吸收。因此，本发明的固体制剂不仅可以提供在给药后的快速药理作用，还可以在较长的一段时间保持药理学作用。此外，由于本发明的固体制剂在所述速释部分以及，需要时在所述缓释部分中含有碱性物质，则所述制剂在生产和保存期间的稳定性方面显示优越性。
因此，本发明的固体制剂可用作用于口服的各种制剂。
实施例
在下文中通过制备例、实施例以及试验例来更详细地说明本发明，但并不将它们理解为限制性的。
制备例1
缓释部分(内核骨架片)的制备
将兰索拉唑(在下文中有时称为化合物A；6.0g)、羟丙基甲基纤维素(商品名：Metolose 90SH-100SR，由信越化学工业(株)制造，6.67g)、D-甘露糖醇(5.07g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus PH-101，由Asahi Kasei Chemicals制造，4.59g)、硬脂酸镁(0.23g)以及Aerosil(1.1g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(170mg)压片(压片压力：1吨/cm2)，从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例2
速释部分颗粒状粉末的制备
将化合物A(10g)、碳酸钙(166.67g)以及D-甘露糖醇(155.8g)加载在流化床造粒机中，将羟丙基纤维素(13.87g)在精制水(231.11g)中的水溶液喷雾，使所述混合物形成颗粒，然后将所述颗粒干燥从而得到用于所述速释部分的颗粒状粉末(340g)。
制备例3
含有抗酸剂的颗粒状粉末的制备
将氢氧化镁(96.67g)、氧化镁(133.33g)、D-甘露糖醇(121.87g)以及交联聚维酮(10.68g)加载在流化床造粒机中，将羟丙基纤维素(13.42g)在精制水(223.67g)中的水溶液喷雾，使所述混合物形成颗粒，然后将所述颗粒干燥从而得到含有抗酸剂的颗粒状粉末(370g)。
制备例4
缓释部分(内核骨架片)的制备
将化合物A(6.0g)、HPMC(商品名：Metolose 90SH-400SR，由信越化学工业(株)制造，6.67g)、D-甘露糖醇(5.07g)、结晶纤维素(商品名：CeolusPH-101，由Asahi Kasei Chemicals制造，4.59g)、硬脂酸镁(0.23g)以及Aerosil(1.1g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(170mg)压片(压片压力：1吨/cm2)，从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例5
缓释部分(内核骨架片)的制备
将化合物A(6.0g)、HPMC(商品名：Metolose 90SH-4000SR，由信越化学工业(株)制造，6.67g)、D-甘露糖醇(5.07g)、结晶纤维素(商品名：CeolusPH-101，由Asahi Kasei Chemicals制造，4.59g)、硬脂酸镁(0.23g)以及Aerosil(1.1g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(170mg)压片(压片压力：1吨/cm2)，从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例6
缓释部分(内核骨架片)的制备
将化合物A(22.5g)、POLYOX WSR 303(商品名，由联合碳化物公司制造，20.0g)以及PEG6000(57.5g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(200mg)压片(压片压力：1吨/cm2)从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例7
缓释部分(内核骨架片)的制备
将化合物A(22.5g)、POLYOX WSR 303(商品名，由联合碳化物公司制造，30.0g)以及PEG6000(47.5g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(200mg)压片(压片压力：1吨/cm2)，从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例8
缓释部分(内核骨架片)的制备
将化合物A(22.5g)、POLYOX WSR 303(商品名，由联合碳化物公司制造，40.0g)以及PEG6000(37.5g)在研钵中混合。使用油压泵压力机(由理研精机制造)将所得到的混合物(200mg)压片(压片压力：1吨/cm2)，从而得到直径为7mm的内核骨架片。将其用作本发明固体制剂的缓释部分。
制备例9
核心颗粒的制备
将作为所述缓释部分的核心的核心颗粒按如下制备。将羟丙基纤维素(HPC-SL，50g)溶解于精制水(640g)中，并向该溶液中加入低取代羟丙基纤维素(L-HPC-32W，25g)和碳酸镁(50g)且分散在其中。将化合物A(150g)均匀地分散在所得到的分散液中从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)在乳糖·结晶纤维素粒子(Nonpareil 105，100g)上包衣该含有化合物A的包衣溶液(610g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约60℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计(exhaust air目盛り，exhaust air gauge)：100，BED压力：大约250mmHg，转子转速：大约300rpm，喷雾速率：大约6g/min，以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的颗粒在40℃真空干燥16hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的核心颗粒。
表1
[在核心颗粒85mg中的组成]
Figure A200680053537D00281
制备例10
缓释部分细粒的制备
用于所述缓释部分的细粒按如下制备。将聚山梨酯80(0.45g)和柠檬酸三乙酯(4.5g)溶解于精制水(109.4g)中，然后加入单硬脂酸甘油酯(1.13g)，在70℃加热分散于其中。使该分散液冷却至室温，并与Eudragit RL30D(75g)混合从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由FreundIndustry Co.，Ltd制造)，对制备例9中得到的核心颗粒(100g)包衣该包衣溶液(127g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约35℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：100，BED压力：大约250mmHg，转子转速：大约300rpm，喷雾速率：大约2.7g/min，以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥24hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的缓释部分细粒。
表2
[在缓释部分细粒101.2mg中的组成]
制备例11
缓释部分细粒的制备
用于所述缓释部分的细粒按如下制备。将滑石(22.5g)添加于精制水(127.5g)中并分散于其中，然后将所得到的分散液与Eudragit NE30D(75g)混合从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由FreundIndustry Co.，Ltd制造)对制备例9中得到的核心颗粒(100g)包衣该包衣溶液(50g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约30℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：100，BED压力：大约250mmHg，转子转速：大约300rpm，喷雾速率：大约2.3g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥24hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的缓释部分细粒。
表3
[在缓释部分细粒93.5mg中的组成]
Figure A200680053537D00301
制备例12
核心颗粒的制备
将作为所述缓释部分的核心的核心颗粒按如下制备。将羟丙基甲基纤维素(TC-5EW，50g)溶解于精制水(640g)中，并向该溶液中加入低取代羟丙基纤维素(L-HPC-32W，25g)和碳酸镁(50g)且分散在其中。将化合物A(150g)均匀地分散入所得到的分散液中从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)将乳糖·结晶纤维素粒子(Nonpareil 105T，130g)包衣该含有化合物A的包衣溶液(793g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约40℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：100，BED压力：大约250mmHg，转子转速：大约300rpm，喷雾速率：大约6g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥16hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的核心颗粒。
表4
[在核心颗粒85mg中的组成]
Figure A200680053537D00302
制备例13
缓释部分细粒的制备
用于所述缓释部分的微粒按如下制备。将聚山梨酯80(0.45g)和柠檬酸三乙酯(4.5g)溶解于精制水(109.4g)中，然后加入单硬脂酸甘油酯(1.13g)，在70℃下加热并分散于其中。使该分散液冷却至室温，并与EudragitRS30D(75g)混合从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)对制备例12中得到的核心颗粒(100g)包衣该包衣溶液(127g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约35℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：100，BED压力：大约250mmHg，转子转速：大约300rpm，喷雾速率：大约2.7g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥24hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的缓释部分细粒。
表5
[在缓释部分细粒101.2mg中的组成]
制备例14
核心颗粒的制备
将作为所述缓释部分的核心的核心颗粒按如下制备。将羟丙基甲基纤维素(TC-5EW，36g)溶解于精制水(460.8g)中，并向该溶液中加入低取代羟丙基纤维素(L-HPC-32W，18g)和碳酸镁(36g)且分散在其中。将化合物A(108g)均匀地分散入所得到的分散液中从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)对结晶纤维素粒子(CelphereSCP-100，165g)包衣该含有化合物A的包衣溶液(549g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约45℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：40，BED压力：大约120mmHg，转子转速：大约150rpm，喷雾速率：大约5g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥16hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的核心颗粒。
表6
[在核心颗粒330mg中的组成]
Figure A200680053537D00321
制备例15
缓释部分细粒的制备
用于所述缓释部分的微粒按如下制备。将柠檬酸三乙酯(4.5g)溶解于精制水(105g)，然后加入滑石(11.3g)并分散于其中。使该分散液与EudragitRL30D(15g)和Eudragit RS30D(60g)混合从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)对制备例14中得到的核心颗粒(100g)包衣该包衣溶液(131g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约35℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：40，BED压力：大约120mmHg，转子转速：大约150rpm，喷雾速率：大约2.9g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥24hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的缓释部分细粒。
表7
[在缓释部分细粒414.2mg中的组成]
Figure A200680053537D00322
Figure A200680053537D00331
制备例16
缓释部分细粒的制备
用于所述缓释部分的细粒按如下制备。将柠檬酸三乙酯(4.5g)溶解于精制水(105g)，然后加入滑石(11.3g)并分散于其中。将该分散液与EudragitRS30D(75g)混合从而得到包衣溶液。使用旋转流化床包衣机(SPIR-A-FLOW，由Freund Industry Co.，Ltd制造)对制备例14中得到的核心颗粒(100g)包衣该包衣溶液(87g)。所述包衣条件为：入口空气温度：大约35℃，喷雾空气压力：大约1kgf/cm2，排气压计：40，BED压力：大约120mmHg，转子转速：大约150rpm，喷雾速率：大约2.7g/min以及喷雾枪位置：下部侧方。在包衣操作完成之后，将所得到的细粒在40℃真空干燥24hr，然后用圆形筛筛分从而得到粒径为125μm-500μm的缓释部分细粒。
表8
[在缓释部分细粒386.1mg中的组成]
Figure A200680053537D00332
实施例1
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例1中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1230mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例2
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例4中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1230mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例3
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例5中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1230mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例4
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例6中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1260mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例5
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的速释部分颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：CeolusKG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例7中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1260mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例6
固体制剂(片剂)的制备
将在上述制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末称重(530mg)，装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，并轻压制。将制备例8中制得的内核骨架片放置于中心位置，并用镊子温和压制直到大约一半的内核骨架埋于其中。再次填充上述称重的混合粉末(530mg)，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1260mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例7
固体制剂(片剂)的制备
将在制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末(10.6g)与制备例15中制得的缓释部分细粒(2.06g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将所得到的混合粉末(1266mg)装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1266mg)。所得到的片剂没有观察到颜色变黑。
实施例8
固体制剂(片剂)的制备
将在制备例2中得到的用于速释部分的颗粒状粉末(51.95g)、在上述制备例3中得到的含有抗酸剂的颗粒状粉末(37.60g)、结晶纤维素(商品名：Ceolus KG-801，由Asahi Kasei Chemicals制造，10.96g)、交联聚维酮(3.93g)以及硬脂酸镁(1.61g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将该混合粉末(10.6g)与制备例16中制得的缓释部分微粒(1.93g)在研钵中混合从而得到混合粉末。将所得到的混合粉末(1253mg)装入带有弯曲边缘的14mmΦ平面冲模中，使用Autograph(商品名，由岛津制作所(株)制造，压片压力：1吨/cm2)，制备含有化合物A(60mg)的本发明的固体制剂(片剂，1253mg)。所得到的片剂显示不发生颜色变深。
工业实用性
根据本发明，可提供一种显示出所述活性成分(对酸不稳定的化合物)的高度稳定性的固体制剂，其在给药之后稳定且迅速地表现出所述活性成分的药理作用，并在较长的一段时间保持所述药理作用。因此，本发明的固体制剂可用作用于口服的各种制剂。特别地，当所述对酸不稳定的化合物是PPI时，本发明的固体制剂可用于治疗或预防消化性溃疡(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、卓-艾氏综合征等)、胃炎、GERD(胃食管反流病；逆流性食道炎、不伴随食道炎的食管反流(症状性GERD)等)、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌(包括与由白介素-1的基因多态性促进白介素-1β的产生有关的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等，除去幽门螺旋杆菌或者作为除去幽门螺旋杆菌的辅助，抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡和胃出血、归因于侵入性应激反应(由需要手术后集中处理的大外科手术或者需要集中治疗的脑血管异常、头部创伤、多器官衰竭或大面积烧伤引起的应激反应)的上胃肠道出血，治疗或预防由非甾族抗炎药引起的溃疡；治疗或预防归因于手术后应激反应及类似情况的胃酸过多症、溃疡等。
本申请基于申请号为2005-378242的日本申请，其内容在此引入作为参考。本文引用的专利参考文献和非专利参考文献，通过引用的方式，其内容的全部以与公开同等的程度引入本文。

Claims (21)

1.一种控制释放固体制剂，其包含下列的组合：(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质。
2.权利要求1的制剂，其在所述缓释部分中进一步包含碱性物质。
3.权利要求1的制剂，其中所述pH非依赖性基质为亲水性聚合物。
4.权利要求3的制剂，其中所述亲水性聚合物为选自下述的一种、或者两种或更多种的混合物：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮聚合物基质。
5.权利要求3的制剂，其中所述亲水性聚合物为羟丙甲基纤维素。
6.权利要求3的制剂，其中所述亲水性聚合物为聚环氧乙烷。
7.权利要求3的制剂，其中所述缓释部分含有的亲水性聚合物的含量为大约5wt％-大约95wt％。
8.权利要求1的制剂，其中所述缓释部分为具有pH非依赖性控制扩散膜的片剂、颗粒或细粒。
9.权利要求8的制剂，其中所述pH非依赖性控制扩散膜含有选自下述的一种、或者两种或更多种的混合物：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物以及乙基纤维素。
10.权利要求1的制剂，其中所述对酸不稳定的化合物为质子泵抑制剂(PPI)。
11.权利要求10的制剂，其中所述PPI为式(I)所示的化合物或其光学活性体或其盐：
Figure A200680053537C00031
其中环A为任选具有取代基的苯环，R1为氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或酰氧基，R2、R3和R4是相同的或不同的且各自为氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或任选具有取代基的氨基，以及Y为氮原子或CH。
12.权利要求10的制剂，其中所述PPI为兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑或其光学活性体或其盐。
13.权利要求1的制剂，其中所述抗酸剂为选自金属氧化物、金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐的至少一种组分。
14.权利要求1的制剂，其中所述抗酸剂的1％水溶液或1％水悬浮液具有不少于8.0的pH。
15.权利要求13的制剂，其中所述金属氧化物为选自氧化镁、硅酸镁、干燥氢氧化铝凝胶和硅酸铝镁的至少一种。
16.权利要求13的制剂，其中所述金属氢氧化物为选自氢氧化镁，氢氧化铝，合成水滑石，氢氧化铝与氢氧化镁的共沉淀，氢氧化铝、碳酸镁及碳酸钙的共沉淀，以及氢氧化铝与碳酸氢钠的共沉淀的至少一种。
17.权利要求13的制剂，其中所述碱土金属碳酸盐为碳酸钙或碳酸镁。
18.权利要求1的制剂，其中所述抗酸剂的含量为5mEq-50mEq。
19.权利要求1的制剂，其中在所述速释部分与所述缓释部分中的对酸不稳定的化合物的含量的重量比为10:1-1:10。
20.权利要求1的制剂，其在对哺乳动物口服给药之后0.5hr内，显示出胃内平均pH增加到4或以上，并且一天保持在pH为4或4以上的时间不少于14hr。
21.一种固体制剂，其在对哺乳动物口服给药之后0.5hr内显示出胃内平均pH增加到4或以上，并且一天保持在pH为4或4以上的时间不少于14hr。
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