DE60131649T2

DE60131649T2 - Verfahren zur herstellung eines kristalls

Info

Publication number: DE60131649T2
Application number: DE60131649T
Authority: DE
Inventors: Hideo Hashimoto; Hideaki Suita-shi MARUYAMA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2021-05-16
Also published as: EP1293507B1; CA2409044C; ES2293988T3; CN1803137A; US8212046B2; CA2762960A1; ES2521690T3; CA2409044A1; EP1897877A3; DK1293507T3; KR101035534B1; CY1107198T1; EP2281821B1; CA2701704C; US20110257405A1; CN100562318C; CA2762960C; ES2511774T3; US20070004779A1; AU2001256732A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Sulfoxidverbindung mit Antiulkus-Wirkung.
Stand der Technik
Als Verfahren zur Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol mit Antiulkus-Wirkung [hiernach manchmal als (R)-Form bezeichnet] oder (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol mit Antiulkus-Wirkung [hiernach manchmal als (S)-Form bezeichnet] beschreibt beispielsweise die japanische Patentanmeldung als PCT-Offenlegung unter Kohyo Nr. Hei 11-508590 ( WO 97/02261 ) ein Verfahren zur optischen Reinigung eines Produkts, das dahingehend hergestellt wird, dass ein Enantiomer darin angereichert ist, umfassend die Zugabe eines Produkts, das so hergestellt ist, dass es entweder das (+)-Enantiomer oder das (–)-Enantiomer in einer größeren Menge als das andere enthält, nämlich ein Produkt, das so hergestellt ist, dass ein Enantiomer darin angereichert ist, zu einem Lösungsmittel, das selektive Ausfällen einer racemischen Verbindung aus dem Lösungsmittel unter Ausnutzung der Kristallinität von Racematen, ein Filtrieren und ein Entfernen der ausgefällten racemischen Verbindung und ein Entfernen des Lösungsmittels, wodurch ein einziges Enantiomer mit einer erhöhten optischen Reinheit erhalten wird.
Wenn die (R)-Form oder (S)-Form durch asymmetrische Synthese herzustellen ist, wird 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]-benzimidazol (hiernach manchmal als Sulfidform bezeichnet) einer asymmetrischen Oxidation unterzogen, um die Ziel-(R)- oder (S)-Form zu erhalten. In diesem Fall wird ein überschüssiges Reaktionsprodukt, 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfonyl]benzimidazol (hiernach manchmal als Sulfonform bezeichnet) erzeugt. Demgemäß umfasst die (R)-Form oder die (S)-Form, die durch die asymmetrische Synthese erhalten wird, im Allgemeinen eine nicht umgesetzte Sulfidform als analoge Substanz und eine Sulfonform als überschüssiges Reaktionsprodukt.
Im Allgemeinen ist es schwierig, eine Sulfonform, die in einem Sulfoxid mit Antiulkus-Wirkung enthalten ist, zu entfernen. Beispielsweise offenbart JP-A-2000-16992 , dass die Ausbeute des Ziel-Sulfoxids abnimmt, sobald das Sulfon erzeugt ist, und eine Abtrennung und Reinigung in problematischer Weise schwierig ist, weil die physikochemischen Eigenschaften der beiden einander extrem ähnlich sind. Auf ähnliche Weise sind im Fall einer (R)-Form oder (S)-Form eine säulenchromatographische Behandlung und dergleichen wesentlich, um eine als analoge Substanz vorhandene Sulfonform zu entfernen.
Beispielsweise wurde in Beispiel 21 der japanischen Patentanmeldung als PCT-Offenlegung unter der Kohyo-Nr. Hei 10-504290 ( WO 96/02535 ) eine Flush-Chromatographie angewandt, um die Zielsubstanz aus einer Lösung zu erhalten, die eine große Menge an (–)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol zu erhalten (wobei 11% der Sulfidform und 7% der Sulfonform als analoge Substanzen vorhanden waren), wonach verschiedene Schritte angewandt werden, wodurch die Zielsubstanz mit 99,5% ee mit einer Ausbeute von 29% erhalten wird. In Beispiel 22 dieser Veröffentlichung wurde eine Flush-Chromatographie angewandt, um die Zielsubstanz aus einer Lösung zu erhalten, die eine große Menge an (+)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol enthielt (wobei 13% der Sulfidform und 8% der Sulfonform als analoge Substanzen vorhanden waren), wonach verschiedene Schritte durchgeführt wurden, wodurch die Zielsubstanz mit 99,6% ee mit einer Ausbeute von 14% erhalten wurde.
WO 98/21201 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen eines Racemats einer Benzimidazol-Verbindung oder eines Salzes davon, betrifft die Reinigung von enantiomeren Formen jedoch nicht.
Wie gezeigt wurde, erfordern herkömmliche Verfahren industriell nachteilige Vorgänge wie die Chromatographie und dergleichen, die zur Entfernung einer Sulfonform und dergleichen erforderlich sind, und die Ausbeute der Zielsubstanz bleibt auf einer niedrigen Höhe.
Die herkömmlichen Herstellungsverfahren weisen dahingehend Probleme auf, dass sie unabdingbar eine Reinigung mittels Säulenchromatographie und dergleichen erfordern, um eine Sulfonform zu entfernen, die einer Abtrennung und Reinigung widersteht, und die optisch aktive Zielform des Sulfoxids einen niedrigen Enantiomerenüberschuss (optische Reinheit) und eine niedrige Ausbeute aufweist. Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer (R)-Form oder (S)-Form mit Antiulkus-Wirkung benötigt, das von den Aspekten der Menge der darin vorhandenen analogen Substanz, des Enantiomerenüberschusses, der Ausbeute, der Produktivität, der ökonomischen Effizienz und dergleichen her industriell vorteilhaft ist.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die Verfahren zur Herstellung einer (R)-Form und einer (S)-Form unter verschiedenen Aspekten untersucht und zuerst gefunden, dass eine (R)-Form und eine (S)-Form einen Kristall (einschließlich eines Solvats und eines Hydrats) mit einer speziellen Kristallform einschließen, der physikalische Eigenschaften aufweist, die von denjenigen einer Sulfonform verschieden sind; wenn der Kristall mit einer speziellen Kristallform kristallisiert ist, eine Sulfonform, die im Allgemeinen einer Entfernung widersteht, erhalten werden kann, die unerwartet leicht entfernt werden kann und die Zielsubstanz mit einer extrem hohen optischen Reinheit erhalten werden kann und weiterhin, dass dieses Verfahren ein Herstellungsverfahren ist, das im industriellen Maßstab und dergleichen vollständig zufriedenstellend ist, was in der Vervollständigung der vorliegenden Erfindung resultierte.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung:

1. Verfahren zur Herstellung eines Kristalls von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder einem Salz davon, der (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3% enthält, wobei das Verfahren den Erhalt eines Kristalls von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 beträgt) oder einem Salz davon mittels einer selektiven Kristallisation durch ein Verfahren, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Verfahren des Rührens der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Zugabe eines Impfkristalls zur Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Lösungsmittel-Zusammensetzung der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Temperatur der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Verminderung der Flüssigkeitsmenge der Lösung oder Suspension und einer Kombination von zwei oder mehr dieser Verfahren aus einer Lösung oder Suspension, die (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einer größeren Menge als (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon umfasst, gefolgt von einer Kristallisation für den Zielkristall aus einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, in dem der erhaltene Kristall gelöst oder suspendiert worden ist, umfasst.
2. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [1], wobei die selektive Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das Wasser enthält.
3. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [2], wobei das organische Lösungsmittel eine Art oder mehrere Arten ist, die ausgewählt sind aus Estern, Ketonen, Ethern, Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
4. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [1], wobei der Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Kristalls von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder einem Salz davon, der (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3% enthält, wobei das Verfahren den Erhalt eines Kristalls von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 beträgt) oder einem Salz davon mittels einer selektiven Kristallisation durch ein Verfahren, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Verfahren des Rührens der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Zugabe eines Impfkristalls zur Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Lösungsmittel-Zusammensetzung der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Temperatur der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Verminderung der Flüssigkeitsmenge der Lösung oder Suspension und einer Kombination von zwei oder mehr dieser Verfahren aus einer Lösung oder Suspension, die (S)-2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einer größeren Menge als (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon umfasst, gefolgt von einer Kristallisation für den Zielkristall aus einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, in dem der erhaltene Kristall gelöst oder suspendiert worden ist, umfasst.
6. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [5], wobei die selektive Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das Wasser enthält.
7. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [6], wobei das organische Lösungsmittel eine Art oder mehrere Arten ist, die ausgewählt sind aus Estern, Ketonen, Ethern, Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
8. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [5], wobei der Kristall von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt.
9. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [1] oder [5], wobei (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon oder (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in der Lösung oder Suspension einen Enantiomerenüberschuss von nicht weniger als etwa 80% ee aufweist.
10. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [1] oder [5], wobei der durch die selektive Kristallisation erhaltene Kristall (1) ein Kristall ist, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt, (2) ein Kristall ist, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt, oder (3) eine Mischung der Kristalle der obigen (1) und (2) ist.
11. Herstellungsverfahren nach dem oben erwähnten [1] oder [5], wobei der durch die selektive Kristallisation erhaltene Kristall weiterhin einmal oder mehrmals einem Kristallisationsschritt unterzogen wird.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 3(2).
2 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 3(3).
3 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 3(4).
4 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 3(5).
5 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 4(2).
6 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 4(3).
7 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls (Ausgangsmaterial) von Beispiel 5.
8 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls (Zielsubstanz) von Beispiel 5.
9 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 6.
10 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 7.
11 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 8.
12 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 9.
13 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 10.
14 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 11.
15 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 12.
16 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 13.
17 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 14.
18 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 15.
19 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 16.
20 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 17.
21 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 18.
22 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 19.
23 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 20.
24 zeigt ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des nassen Kristalls von Beispiel 21.
Als "Salz" der (R)-Form und "Salz" der (S)-Form sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt. Beispielsweise seien ein Salz mit einer anorganischen Base, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer basischen Aminosäure und dergleichen erwähnt.
Bevorzugte Beispiele für das Salz mit einer anorganischen Base umfassen Alkalimetallsalze (z. B. ein Natriumsalz, Kaliumsalz etc.), Erdalkalimetallsalze (z. B. ein Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), Ammoniumsalze und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Base umfassen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für das Salz mit einer organischen Base umfassen Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen.
Von diesen sind ein Alkalimetallsalz und ein Erdalkalimetallsalz bevorzugt. Insbesondere ist ein Natriumsalz bevorzugt.
Eine (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder ein Salz davon kann durch selektive Kristallisation eines Kristalls einer (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon aus "einer Lösung oder Suspension, die die (R)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als die (S)-Form oder ein Salz davon enthält", hergestellt werden.
Darüber hinaus kann eine (R)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder ein Salz davon durch selektive Kristallisation eines Kristalls der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon aus "einer Lösung oder Suspension, die die (S)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als die (R)-Form oder ein Salz davon enthält", hergestellt werden.
Die hier verwendeten Begriffe "·nH₂O" bzw. "·mH₂O" bedeuten n-Hydrat bzw. m-Hydrat.
Die "Lösung oder Suspension, die die (R)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als eine (S)-Form oder ein Salz davon enthält" und die "Lösung oder Suspension, die die (S)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als eine (R)-Form oder ein Salz davon enthält", kann durch ein an sich bekanntes Verfahren wie das Verfahren, das in der japanischen Patentanmeldung als PCT-Offenlegung unter der Kohyo-Nr. Hei 10-504290 ( WO 96/02535 ) offenbart ist, und dergleichen oder einem dazu analogen Verfahren oder durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]benzimidazol und eine Überschussmenge (etwa das 1,5- bis 10-fache der äquimolaren Menge eines Oxidationsmittels (z. B. Peroxide wie Wasserstoffperoxid, tert-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid etc. und dergleichen) werden in Gegenwart eines Katalysators zur asymmetrischen Induktion (z. B. eines Komplexes eines optisch aktiven Diols, Titan(IV)-alkoxid und Wasser und dergleichen), eines organischen Lösungsmittels [z. B. Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc.; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol etc., Ethern wie Diethylether, Diisopropylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran etc., Estern wie Ethylacetat, Methylacetat etc., Ketonen wie Aceton, Methylisobutylketon etc., halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Dichlormethan, Ethylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid etc., Amiden wie N,N-Dimethylformamid etc., Sulfoxiden wie Dimethylsulfoxid etc., Essigsäure etc.] und einer Base [z. B. anorganischen Basen wie einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat etc.), Alkalimetallhydroxiden (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.), einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc.) und dergleichen, organischen Basen wie Alkalimetallalkoxiden (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid etc.), Alkalimetallcarboxylat (z. B. Natriumacetat etc.), Aminen (z. B. Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylphenylamin etc.), Pyridinen (z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin etc.) und dergleichen, basischen Aminosäuren (z. B. Arginin, Lysin, Ornithin etc.) und dergleichen] bei etwa –20 bis 20°C etwa 0,1 bis 50 h lang umgesetzt, wodurch die "Lösung oder Suspension, die die (R)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als die (S)-Form oder ein Salz davon enthält" und die "Lösung oder Suspension, die die (S)-Form oder ein Salz davon in einer größeren Menge als die (R)-Form oder ein Salz davon enthält" erhalten werden.
Die "(R)-Form oder ein Salz davon" und die "(S)-Form oder ein Salz davon" in der oben erwähnten Lösung oder Suspension können entweder ein Feststoff (Kristall, amorph) oder eine ölige Substanz sein, und sie können isoliert oder gereinigt sein oder nicht.
Als Lösungsmittel zur Herstellung der "Lösung oder Suspension" werden beispielsweise Wasser, Ester, Ketone, Phenole, Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Sulfoxide, Kohlenwasserstoffe, Nitrile, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridine, eine Mischung von zwei oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form oder eines Salzes davon oder der (S)-Form oder eines Salzes davon in einer Lösung oder Suspension beträgt beispielsweise nicht weniger als etwa 80% ee, vorzugsweise nicht weniger als etwa 90% ee.
Als "Verfahren zum Rühren der Lösung oder Suspension" seien beispielsweise ein Verfahren, das das Rühren einer Lösung oder einer Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als diejenige der anderen Form ist, bei etwa –80 bis 120°C, vorzugsweise etwa –20 bis 60°C etwa 0,01 bis 100 h, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 h lang umfasst, erwähnt.
Als "Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zur Lösung oder Suspension" sei beispielsweise ein Verfahren erwähnt, das die Zugabe (1) eines Kristalls, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist, (2) eines Kristalls, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist, (3) einer Mischung der Kristalle der oben erwähnten (1) und (2) oder (4) eines Feststoffs, der sich in einer Lösung oder Suspension zum oben erwähnten (1) bis (3) umwandelt (z. B. eines Kristalls, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist, eines Kristalls, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist, eines Kristalls, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,37, 4,07, 5,65, 5,59, 5,21, 4,81 und 4,21 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist, und dergleichen) als Impfkristall zu einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon und die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als diejenige der anderen ist, umfasst.
Als "Verfahren zur Änderung der Temperatur der Lösung oder Suspension" seien beispielsweise ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge enthält, die größer als diejenige der anderen ist, vorzugsweise ein Verfahren zum Abkühlen (z. B. unter Erniedrigung der Flüssigkeitstemperatur um 5 bis 100°C) erwähnt.
Als "Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung der Lösung oder Suspension" seien beispielsweise ein Verfahren zur Zugabe von Wasser, eines organischen Lösungsmittels (z. B. von Estern, Ketonen, Phenolen, Alkoholen, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Amiden, Sulfoxiden, Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Pyridinen oder einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon, vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels mit niedriger Polarität (z. B. von Estern, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon und dergleichen), Ketonen oder einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon) zu einer Lösung oder einer Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon und die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als diejenige der anderen ist, erwähnt. Vorzugsweise sei ein Verfahren zur Zugabe von einer oder mehreren Arten erwähnt, die aus organischen Lösungsmitteln wie Estern, Ketonen, Ethern und Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Wasser ausgewählt sind.
Als Verfahren zur Zugabe seien ein Verfahren, das ein Zutropfen unter Rühren von Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon zu einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon und die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als die andere ist, umfasst, ein Verfahren, das ein Zutropfen unter Rühren von Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon zu einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon und die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als die andere ist, umfasst, erwähnt.
Als "Verfahren zur Verminderung der Flüssigkeitsmenge der Lösung oder Suspension" seien beispielsweise ein Verfahren, welches das Entfernen und Abdampfen von Lösungsmittel von einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon und die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge, die größer als die andere ist, umfasst, und dergleichen erwähnt.
Von diesen bevorzugt sind

(i) ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension,
(ii) ein Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung einer Lösung oder Suspension,
(iii) ein Verfahren, umfassend sowohl ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension als auch ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension,
(iv) ein Verfahren, umfassend sowohl ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension als auch ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension,
(v) ein Verfahren, umfassend sowohl ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension als auch ein Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung einer Lösung oder Suspension,
(vi) ein Verfahren, umfassend sowohl ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension als auch ein Verfahren zur Verminderung der Flüssigkeitsmenge einer Lösung oder Suspension,
(vii) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension,
(viii) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension,
(ix) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Verminderung der Flüssigkeitsmenge einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension,
(x) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung einer Lösung oder Suspension,
(xi) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension,
(xii) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Verminderung der Flüssigkeitsmenge einer Lösung oder Suspension und
(xiii) ein Verfahren, umfassend ein Verfahren zum Rühren einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Änderung der Temperatur einer Lösung oder Suspension, ein Verfahren zur Verminderung der Flüssigkeitsmenge einer Lösung oder Suspension und ein Verfahren zur Zugabe eines Impfkristalls zu einer Lösung oder Suspension.

Von den oben erwähnten Verfahren sind die Verfahren (ii), (v) und (x) bevorzugt, und das Verfahren von (x) ist noch bevorzugter.
Eine noch bevorzugtere Ausführungsform des Verfahrens der "selektiven Kristallisation" ist unten aufgeführt.
In einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge enthält, die größer als diejenige der anderen ist, ist das in der Lösung oder Suspension enthaltene organische Lösungsmittel besonders bevorzugt eine Mischung von 1 oder 2 oder 3 Arten, die aus Estern, Ketonen, Ethern, Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, noch mehr bevorzugt einem C_6-10-Alkan (z. B. Hexan, Heptan, Octan etc.), t-Butylmethylether, Diethylether, Diisopropylether, Aceton, Toluol, Xylol, einer Mischung davon und dergleichen ausgewählt ist.
Das organische Lösungsmittel, das in Gegenwart von Wasser zuzugeben ist, ist besonders bevorzugt eine Mischung von Kohlenwasserstoffen (z. B. einem C_6-10-Alkan wie Hexan, Heptan, Octan etc. und dergleichen) und Ethern (z. B. t-Butylmethylether, Diethylether, Diisopropylether etc.), Ketonen (z. B. Aceton etc.) und dergleichen.
Als Zugabeverfahren wird eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel unter Rühren zu einer Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge enthält, die größer als diejenige der anderen ist, tropfen gelassen, oder eine Lösung oder Suspension, die entweder die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon in einer Menge enthält, die größer als diejenige der anderen ist, wird unter Rühren zu einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel tropfen gelassen, und dergleichen. Bei Bedarf kann weiterhin Wasser zutropfen gelassen werden.
Daher wird die selektive Kristallisation vorzugsweise in einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Durch das Verfahren der selektiven Kristallisation kann, wenn beispielsweise die (R)-Form oder ein Salz davon oder die (S)-Form oder ein Salz davon, die durch eine asymmetrische Synthese erhalten sind, die Menge einer analogen Substanz (z. B. 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol und (oder) 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfonyl]benzimidazol und dergleichen) in den ausgefallenen Kristallen vermindert werden.
Der mittels Kristallisation erhaltene Kristall kann durch das Verfahren beispielsweise der Filtration, Zentrifugation und dergleichen abgetrennt und isoliert werden.
Beispiele für den Kristall, der durch eine selektive Kristallisation gemäß dem oben erwähnten Verfahren erhalten wird, umfassen die (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist), ein Salz davon, die (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist), ein Salz davon und dergleichen.
Das "n" oder "m" ist vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 0,8, besonders bevorzugt etwa 0,5.
Durch Kristallisation aus einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, in welcher der so erhaltene Kristall [z. B. ein Kristall der oben erwähnten (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon] gelöst oder suspendiert wurde, kann ein Kristall der (R)-Form·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 ist) oder eines Salzes davon erzeugt werden.
Hier ist die Beziehung zwischen n und n' und m und m' in den oben erwähnten Schritten n > n' und m > m'. Daher ist beispielsweise, wenn n oder m 0,1 ist, das entsprechende n' und m' kleiner als 0,1.
Das organische Lösungsmittel, das zum Auflösen oder Suspendieren verwendet wird, umfasst beispielsweise Ester, Ketone, Phenole, Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Sulfoxide, Kohlenwasserstoffe, Nitrile, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pyridine, eine Mischung von zwei oder mehreren davon und dergleichen, vorzugsweise Estern, Kohlenwasserstoffen und einer Mischung davon. Von diesen sind ein organisches Lösungsmittel, das Ester enthält, wie Essigsäure-C_1-4-alkylester (z. B. Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat etc.) und dergleichen bevorzugt.
Am meisten bevorzugt sind ein Essigsäure-C_1-4-alkylester (z. B. Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat etc.), Kohlenwasserstoffe (z. B. ein C_6-8-Alkan wie Hexan, Heptan, Octan etc. und dergleichen) und eine Mischung davon und dergleichen.
Zur Kristallisation wird vorzugsweise ein Kristall der oben erwähnten (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, einem Dehydratisierungsschritt unterzogen und dann einer Kristallisation unterzogen. Beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann der Schritt zur "Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einer organischen Suspension" den "Dehydratisierungsschritt" und den "Kristallisationsschritt" einschließen.
Der Dehydratisierungsschritt kann ein allgemeines Dehydratisierungsverfahren einschließen, wie ein Verfahren, das das Auflösen oder Suspendieren des oben erwähnten Kristalls der (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon in einem organischen Lösungsmittel wie Estern, Ketonen, Phenolen, Alkoholen, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Amiden, Sulfoxiden, Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Pyridinen, einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon und dergleichen, vorzugsweise Estern wie einem Essigsäure-C_1-4-alkylester (z. B. Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat etc.) und dergleichen umfasst, gefolgt von einem Verfahren zum Partitionieren, einem Verfahren zum Konzentrieren, einem Verfahren unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels [z. B. wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, Molekularsieb (Produktname)] oder einer Kombination dieser Verfahren und dergleichen.
Das oben erwähnte Konzentrierungsverfahren wird vorzugsweise unter vermindertem Druck durchgeführt.
Nach dem Dehydratisierungsschritt kann der Zielkristall durch Kristallisation (Umkristallisation) aus einer Lösung oder Suspension des erhaltenen Kristalls in einem organischen Lösungsmittel [z. B. Estern, Ketonen, Phenolen, Alkoholen, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Amiden, Sulfoxiden, Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Pyridinen, einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon und dergleichen, vorzugsweise Kohlenwasserstoffen wie C_6-8-Kohlenwasserstoffen (z. B. einem C_6-8-Alkan wie Hexan, Heptan, Octan etc. und dergleichen) und dergleichen] erhalten werden.
Nachfolgend wird ein Schritt zur Kristallisation aus einer Lösung oder Suspension eines organischen Lösungsmittels, in der ein Kristall der (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon gelöst oder suspendiert worden ist, ausführlich beschrieben.
Zuerst wird ein Kristall einer (R)-Form·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon oder der (S)-Form·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 ist) oder eines Salzes davon, der durch das oben erwähnte Verfahren erhalten wird, so, wie er ist, oder bei Bedarf nach einem Trocknen nach Bedarf einem Kristallisationsschritt (einmal oder mehrere Male, vorzugsweise zwei- oder dreimal) unterzogen (wobei der Kristallisationsschritt einen Schritt des Auflösens oder Suspendierens in einem Lösungsmittel, einen Umkristallisationsschritt, einen Dehydratisierungsschritt und dergleichen einschließen kann). Zu einem oder mehreren Zeitpunkten des Kristallisationsschritts wird vorzugsweise ein Dehydratisierungsschritt unmittelbar vor dem letzten Kristallisationsschritt (Umkristallisationsschritt) eingeschlossen.
Zum "Trocknen" seien beispielsweise das Vakuumtrocknen, Durchströmtrocknen, Trocknen durch Erwärmen, Trocknen an der Luft und dergleichen erwähnt.
Insbesondere wird der erhaltene Kristall oder ein getrockneter Kristall davon in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Estern, Ketonen, Phenolen, Alkoholen, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Amiden, Sulfoxiden, Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Pyridinen oder einer Mischung von zwei oder mehreren Arten davon und dergleichen, vorzugsweise einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren (vorzugsweise zwei oder drei) Arten von organischen Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus Kohlenwasserstoffen [z. B. C_6-8-Kohlenwasserstoffen (z. B. einem C_6-8-Alkan wie Hexan, Heptan, Octan etc. und dergleichen) und dergleichen], aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Toluol, Xylol etc.), Ketonen (z. B. Aceton etc.) und Ethern (z. B. t-Butylmethylether, Diethylether, Diisopropylether) gelöst oder suspendiert, und nachdem er bei Bedarf einem Dehydratisierungsschritt unterzogen wurde, wird ein Kristall durch Kristallisation erhalten.
Vorzugsweise wird der erhaltene Kristall oder ein getrockneter Kristall davon dem oben erwähnten Kristallisationsschritt (einmal oder mehrere Male, vorzugsweise zwei- oder dreimal) unterzogen, einem Dehydratisierungsschritt unmittelbar vor dem endgültigen Kristallisationsschritt unterzogen (Umkristallisation), und der Zielkristall wird durch Kristallisation erhalten.
Als Dehydratisierung seien Verfahren veranschaulicht, die den oben erwähnten Dehydratisierungsverfahren ähnlich sind.
Als "Kristallisationsverfahren" bei der oben erwähnten ein- oder mehrmaligen, vorzugsweise zwei- oder dreimaligen Kristallisation sei das Verfahren erwähnt, das beim oben erwähnten "Verfahren zur selektiven Kristallisation" erwähnt ist. Das Kristallisationsverfahren zum Erhalt des Zielkristalls nach Einwirkung des Dehydratisierungsverfahrens darauf umfasst vorzugsweise eine Umkristallisation aus einer Lösung oder Suspension des Kristalls, der durch einen Dehydratisierungsschritt in einem organischen Lösungsmittel [z. B. Estern, Ketonen, Phenolen, Alkoholen, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Amiden, Sulfoxiden, Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Pyridinen, einer Mischung von zwei oder mehr Arten davon und dergleichen, vorzugsweise Kohlenwasserstoffen wie C_6-8-Kohlenwasserstoffen (z. B. einem C_6-8-Alkan wie Hexan, Heptan, Octan etc. und dergleichen) und dergleichen] erhalten wird.
Als Kristall, der durch den oben erwähnten Kristallisationsschritt (Umkristallisation) erhalten wird, können folgende eingeschlossen sein:

(1) ein Kristall, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung eines ungetrockneten Kristalls aufweist,
(2) ein Kristall, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung eines ungetrockneten Kristalls aufweist,
(3) eine Mischung der Kristalle der oben erwähnten (1) und (2) oder
(4) ein Kristall, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung und dergleichen aufweist.

Die Menge der analogen Substanzen im Kristall ist kleiner als 1 Gew.-%, vorzugsweise kleiner als 0,4 Gew.-%.
Der Kristall, der durch den oben erwähnten Kristallisationsschritt (z. B. eine Umkristallisation etc.) erhalten wird, kann durch ein Verfahren wie eine Filtration, Zentrifugation und dergleichen abgetrennt und isoliert werden.
Der Kristall (Zielkristall), der durch den oben erwähnten endgültigen Kristallisationsschritt (Umkristallisation) erhalten wird, kann ein Kristall einer (R)- oder einer (S)-Form sein, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung und dergleichen aufweist.
Der abgetrennte und isolierte Kristall kann durch ein Verfahren wie Vakuumtrocknen, Durchströmtrocknen, Trocknen durch Erwärmen, Trocknen an der Luft und dergleichen getrocknet werden.
Der "Kristall der (R)-Form·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder ein Salz davon" oder "ein Kristall der (R)-Form oder ein Salz davon, der im Wesentlichen frei von der (S)-Form oder einem Salz davon ist", der in der vorliegenden Erfindung schließlich kristallisiert wird, bedeutet einen Kristall der (R)-Form oder ein Salz davon, der bzw. das die (S)-Form oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3%, vorzugsweise 0 bis 1%, enthält.
Der "Kristall der (S)-Form·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder ein Salz davon" oder "ein Kristall der (S)-Form oder ein Salz davon, der im Wesentlichen frei von der (R)-Form oder einem Salz davon ist", der in der vorliegenden Erfindung schließlich kristallisiert wird, bedeutet einen Kristall der (S)-Form oder ein Salz davon, der bzw. das die (R)-Form oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3% vorzugsweise 0 bis 1%, enthält.
Die hier verwendeten, oben erwähnten Begriffe "·n'H₂O" bzw. "·m'H₂O" bedeuten n'-Hydrat bzw. m'-Hydrat.
Beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann ein Kristall, der fast frei von Hydratwasser ist, oder ein wasserfreier Kristall wie der (R)-Form·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder ein Salz davon oder die (S)-Form·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder ein Salz davon beispielsweise durch den oben erwähnten ein- oder zweimaligen, vorzugsweise zwei- bis dreimaligen Kristallisationsschritt, dann einen Dehydratisierungsschritt und den endgültigen Kristallisationsschritt erhalten werden. Ein solcher Kristall sei durch einen Kristall veranschaulicht, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung aufweist.
"n" und "m" betragen vorzugsweise etwa 0 bis etwa 0,1. Insbesondere ist n 0 und m 0 oder ein wasserfreier Kristall noch bevorzugter.
Als die oben erwähnten "Ester" können beispielsweise ein Essigsäure-C_1-4-alkylester wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat und dergleichen, Ethylformiat und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Ketone" können beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Phenole" können beispielsweise Anisol und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Alkohole" können beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, Pentanol, 3-Methyl-1-butanol und dergleichen, niedere Alkohole, die durch ein C_1-3-Alkoxy substituiert sind, wie 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol und dergleichen, Ethylenglycol und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Ether" können beispielsweise t-Butylmethylether, Diethylether, 1,1-Diethoxypropan, 1,1-Dimethoxypropan, 2,2-Dimethoxypropan, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "aromatischen Kohlenwasserstoffe" können beispielsweise Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Cumol und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Amide" können beispielsweise Formamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Sulfoxide" können beispielsweise Dimethylsulfoxid und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Kohlenwasserstoffe" können beispielsweise ein C_3-10-Alkan wie Propan, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan und dergleichen, vorzugsweise ein C_6-10-Alkan, erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Nitrile" können beispielsweise Acetonitril und dergleichen erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "halogenierten Kohlenwasserstoffe" können beispielsweise ein C_1-6-Alkan, das gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogene (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert ist, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethen, Trichlorethen und dergleichen, erwähnt werden.
Als die oben erwähnten "Pyridine" können beispielsweise Pyridin und dergleichen erwähnt werden.
Der Kristall, der durch die Kristallisation mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erhalten wird, oder ein getrockneter Kristall davon ist als pharmazeutisches Produkt brauchbar, weil er im Wesentlichen kein Enantiomer enthält, eine überlegene Antiulkus-Wirkung, eine die Sekretion von Magensäure hemmende Wirkung, eine schleimhautschützende Wirkung, eine Wirkung gegen Helicobacter pylori und dergleichen aufweist und eine niedrige Toxizität aufweist. Ein getrockneter Kristall der (R)-Form oder der (S)-Form oder ein Salz davon ist stabiler als ein gerade kristallisierter Kristall (ungetrockneter Kristall) der (R)-Form oder der (S)-Form oder eines Salzes davon. Daher wird zur Verwendung als pharmazeutisches Produkt vorzugsweise ein Kristall als getrocknetes Produkt der (R)-Form oder der (S)-Form oder ein Salz davon verwendet. Zum Beispiel ist ein Kristall oder ein getrockneter Kristall, der durch eine Kristallisation mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erhalten wird, zur Prophylaxe oder Behandlung eines Magenulkus, Duodenalulkus, Magengeschwürs, Zollinger-Ellison-Syndroms etc.), einer Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (Nicht-Ulkus-Dyspepsie), von Magenkrebs (einschließlich Magenkrebs, der durch die Förderung der Erzeugung von Interleukin-1β aufgrund eines genetischen Polymorphismus von Interleukin-1 verursacht wird) und einem MALT-Magenlymphom, der Vernichtung von Helicobacter pylori, der Unterdrückung einer Gastrointestinalblutung im oberen Bereich aufgrund eines Magenulkus, eines akuten Stressulkus und einer hämorrhagischen Gastritis, der Unterdrückung einer Gastrointestinalblutung im oberen Bereich aufgrund von invasivem Stress (Stress aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs, der nach dem chirurgischen Eingriff eine intensive Behandlung erforderlich macht, und aufgrund einer Zerebralgefäßstörung, eines Schädeltraumas, eines multiplen Organversagens und umfangreicher Verbrennungen, die eine Intensivbehandlung erfordern), der Behandlung und Verhinderung eines Ulkus, der durch ein nichtsteroides entzündungshemmendes Mittel verursacht wird, der Behandlung und Verhinderung einer Hyperazidität und eines Ulkus aufgrund von postoperativem Stress, einer präanästhetischen Verabreichung und dergleichen bei Säugetieren (z. B. dem Menschen, Affen, Rind, Pferd, Hund, der Katze, dem Kaninchen, der Ratte, Maus und dergleichen) brauchbar. Zur Vernichtung von Helicobacter pylori werden vorzugsweise der Kristall oder der trockene Kristall, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten werden, und antibiotische Penicilline (z. B. Amoxicillin etc.) und antibiotische Erythromycine (z. B. Clarithromycin etc.) verwendet.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen, die nicht als einschränkend aufgefasst werden dürfen, ausführlicher beschrieben.
Die Pulver-Röntgenbeugung wurde mittels eines Röntgendiffraktometers RINT Ultima+ (Rigaku) gemessen.
Der Enantiomerenüberschuss (% ee) wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven Säule unter der folgenden Bedingung (A) gemessen.
Die darin vorhandene Menge der Sulfidform und der Sulfonform wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven Säule unter der folgenden Bedingung (A) oder mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Bedingung (B) gemessen.

Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, Bedingung (A);
Säule: CHIRALCEL OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Mobile Phase: Hexan/Ethanol = 90/10
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Nachweis: UV 285 nm
Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, Bedingung (B);
Säule: Capcell Pak (hergestellt von der Shiseido Company, Ltd.)
Mobile Phase: Acetonitril:Wasser:Triethylamin-Lösungsmittelgemisch (50:50:1), durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Nachweis: UV 285 nm

Bezugsbeispiel 1
Herstellung einer die (R)-Form oder die (S)-Form enthaltenden Lösung mittels asymmetrischer Oxidation
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, 16,7 mg Wasser enthaltend), Toluol (250 ml), Wasser (283 mg, 0,016 mol, Gesamtmenge an Wasser 0,017 mol), Diethyl-(+)-tartrat (10,6 ml, 0,062 mol) vermischt, und die Mischung wurde 30 min lang bei 50 bis 55°C gerührt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Titan(IV)-isopropoxid (8,29 ml, 0,028 mol) zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei 50 bis 55°C gerührt. Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung wurden Diisopropylethylamin (8,13 ml, 0,047 mol) und Cumolhydroperoxid (76,50 ml, Gehalt 82%, 0,43 mol) bei –10 bis 0°C zur erhaltenen Mischung gegeben. Die Mischung wurde 4,5 h lang bei –10 bis 10°C gerührt, um eine Reaktion zu ermöglichen.
Als Ergebnis der Analyse der Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren 0,74% einer Sulfidform und 1,46 einer Sulfonform als analoge Substanzen in der Reaktionsmischung vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form in der Reaktionsmischung betrug 96,5% ee.
Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung der (R)-Form
Zu der gemäß Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Reaktionsmischung [die 14,63 g einer Mischung der (R)-Form und der (S)-Form, Enantiomerenüberschuss 97,0% ee, enthielt] wurde Heptan (200 ml) bei 0 bis 10°C tropfen gelassen, und die Mischung wurde 2 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde der ausgefallene Kristall mittels Filtration isoliert, wodurch ein nasser Kristall der (R)-Form (Ausbeute (Menge) nach dem Trocknen: 12,96 g, Ausbeute (Prozent) nach dem Trocknen: 88,6%) mit dem folgenden Netzebenenabstand (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung erhalten wurde.
Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des Kristalls 100% ee.
Beispiel 2
Verfahren zur Herstellung der (R)-Form
Unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellten Reaktionsmischung wurde (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol (13,0 g, Enantiomerenüberschuss 100% ee, 1,5% der Sulfonform enthaltend), das gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, in Aceton (100 ml) gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde Wasser (360 ml) getropft, und die Mischung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde abgetrennt, wodurch ein nasser Kristall der (R)-Form (Ausbeute (Menge) nach dem Trocknen: 12,5 g, Ausbeute (Prozentwert) nach dem Trocknen: 96,2%) mit dem folgenden Netzebenenabstand (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung erhalten wurde.
Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Der Kristall wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) analysiert, und als Ergebnis betrug der Anteil der Sulfonform im Kristall 0%, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 3
Verfahren zur Herstellung der (R)-Form

(1) Unter einem Stickstoffstrom wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (4,5 kg, 12,7 mol, 1,89 g Wasser enthaltend), Toluol (22 l), Wasser (25 g, 1,39 mol, Gesamtmenge an Wasser 1,49 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (0,958 l, 5,60 mol) vermischt. Unter einem Stickstoffstrom wurde Titan(IV)-isopropoxid (0,747 l, 2,53 mol) bei 50 bis 60°C zugegeben, und die Mischung wurde 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Unter einem Stickstoffstrom wurde Diisopropylethylamin (0,733 l, 4,44 mol) bei Raumtemperatur zur erhaltenen Mischung gegeben, Cumolhydroperoxid (6,88 l, Gehalt 82%, 37,5 mol) wurde bei –5 bis 5°C zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 h lang bei –5 bis 5°C gerührt, wodurch eine Reaktionsmischung erhalten wurde.

Als Ergebnis der Analyse der Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 1,87% der Sulfidform und 1,59% der Sulfonform als analoge Substanzen in der Reaktionsmischung vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.

(2) Zu der Reaktionsmischung, die im oben erwähnten (1) erhalten worden war, wurde eine 30%ige wässrige Natriumthiosulfat-Lösung (17 l) unter einem Stickstoffstrom gegeben, um das verbliebene Cumolhydroperoxid zu zersetzen. Die Mischung wurde partitioniert, und zur erhaltenen organischen Schicht wurden nacheinander Wasser (4,5 l), Heptan (13,5 l), t-Butylmethylether (18 l) und Heptan (27 l) gegeben. Die Mischung wurde bei etwa 10°C gerührt, um eine Kristallisation zu ermöglichen. Der Kristall wurde abgetrennt und mit t-Butylmethylether – Toluol (t-Butylmethylether:Toluol = 4:1) (4 l) gewaschen, wodurch die (R)-Form mit dem folgenden Netzebenenabständen (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung als nasser Kristall erhalten wurde.

Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 1 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren 0,90% der Sulfonform als analoge Substanz im Kristall vorhanden, und die Sulfidform und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form im Kristall betrug 100% ee.

(3) Unter Rühren wurde eine Suspension des nassen Kristalls, der im oben erwähnten (2) erhalten worden war, in Aceton (20 l) zu einer Mischung aus Aceton (7 l) und Wasser (34 l) getropft, und dann wurde Wasser (47 l) zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 10°C gerührt, und der ausgefallene Kristall wurde abgetrennt und mit Aceton-Wasser (Aceton:Wasser = 1:3) (4 l) und Wasser (12 l) gewaschen, wodurch die (R)-Form mit den folgenden Netzebenenabständen (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung als nasser Kristall erhalten wurde.

Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 2 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren die Sulfonform, die Sulfidform und eine andere analoge Substanz als analoge Substanzen im Kristall nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form im Kristall betrug 100% ee.

(4) Der im oben erwähnten (3) erhaltene nasse Kristall wurde in Ethylacetat (45 l) und Wasser (3 l) gelöst und dann partitioniert. Eine Spurenmenge eines unlöslichen Materials in der organischen Schicht wurde abfiltriert, und Triethylamin (0,2 l) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter verminder tem Druck zu einer Flüssigkeitsmenge von etwa 7 l konzentriert. Zum Konzentrat wurden zum Partitionieren Methanol (2,3 l), etwa 12,5 wässriges Ammoniak (23 l) bei etwa 50°C und t-Butylmethylether (22 l) bei etwa 50°C gegeben. Zum Partitionieren wurden etwa 12,5% wässriges Ammoniak (11 l) zur organischen Schicht gegeben (dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt). Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, und Ethylacetat (22 l) wurde zugegeben, wonach Essigsäure unter Kühlen zugetropft wurde, um ihren pH-Wert auf etwa 8 einzustellen. Die Lösung wurde partitioniert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (11 l) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit etwa 20%iger Kochsalzlösung (11 l) gewaschen. Triethylamin (0,2 l) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Aceton (5 l) wurde zum Konzentrat gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Aceton (9 l) gelöst, und die Lösung wurde zu einer Mischung aus Aceton (4,5 l) und Wasser (22,5 l) getropft. Dann wurde Wasser (18 l) zur erhaltenen Mischung getropft, und die Mischung wurde bei etwa 10°C gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde abgetrennt und nacheinander mit kaltem Aceton-Wasser (1:3) (3 l) und Wasser (12 l) gewaschen, wodurch die (R)-Form mit den folgenden Netzebenenabständen (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung als nasser Kristall erhalten wurde.

Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind unten aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 3 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren die Sulfonform, die Sulfidform und andere analoge Substanzen als analoge Substanzen im Kristall nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form im Kristall betrug 100% ee.

(5) Der im oben erwähnten (4) erhaltene nasse Kristall wurde in Ethylacetat (32 l) gelöst. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde durch Partitionieren abgetrennt, und die erhaltene organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zu einer Flüssigkeitsmenge von etwa 14 l konzentriert. Zum Rückstand wurden Ethylacetat (36 l) und Aktivkohle (270 g) gegeben, und die Mischung wurde gerührt, und die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zu einer Flüssigkeitsmenge von etwa 14 l vermindert. Heptan (90 l) wurde tropfenweise bei etwa 40°C zum Rückstand gegeben. Nach einem etwa 30-minütigen Rühren bei derselben Temperatur wurde der Kristall abgetrennt und mit Ethylacetat-Heptan (1:8, 6 l) bei etwa 40°C gewaschen. Ein Trocknen ergab die Titelverbindung (3,4 kg).

Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind unten aufgeführt.
Der Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41, 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 4 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren die Sulfonform, die Sulfidform und andere analoge Substanzen als analoge Substanzen im Kristall nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form im Kristall betrug 100% ee.
Beispiel 4
Verfahren zur Herstellung der (S)-Form

(1) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, 20 mg Wasser enthaltend), Toluol (250 ml), Wasser (130 mg, 0,0072 mol, Gesamtmenge an Wasser 0,0083 mol) und Diethyl-(–)-tartrat (5,31 ml, 0,031 mol) vermischt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde bei 50°C Titan(IV)-isopropoxid (4,14 ml, 0,014 mol) zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei 50 bis 55°C gerührt. Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung wurden Diisopropylethylamin (8,13 ml, 0,047 mol) zur erhaltenen Mischung gegeben, und Cumolhydroperoxid (76,50 ml, Gehalt 82%, 0,42 mol) wurde bei –10 bis 0°C zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 3,5 h lang bei –5 bis 5°C gerührt, wodurch eine Reaktionsmischung erhalten wurde.

Als Ergebnis der Analyse der Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss der (S)-Form in der Reaktionsmischung 96,5% ee.
Als Ergebnis der Analyse der Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 1,90% der Sulfonform und 1,50% der Sulfidform als analoge Substanzen in der Reaktionsmischung vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.

(2) Zu der Reaktionsmischung, die im oben erwähnten (1) erhalten wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine 30%ige wässrige Natriumthiosulfatlösung (180 ml) gegeben, um das verbliebene Cumolhydroperoxid zu zersetzen. Nach dem Partitionieren wurde zur erhaltenen organischen Schicht nacheinander Wasser (50 ml), Heptan (150 ml), t-Butylmethylether (200 ml) und Heptan (300 ml) gegeben, um eine Kristallisation zu ermöglichen. Der Kristall wurde abgetrennt und mit t-Butylmethylether-Toluol (t-Butylmethylether:Toluol = 4:1) (45 ml) gewaschen, wodurch die (S)-Form mit den folgenden Netzebenenabständen (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung als nasser Kristall erhalten wurde.

Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Dieser nasse Kristall wies ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 5 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des Kristalls 100% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,72% der Sulfonform als analoge Substanz im Kristall vorhanden, und die Sulfidform und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.

(3) Eine Suspension des im oben erwähnten (2) erhaltenen nassen Kristalls in Aceton (220 ml) wurde zu einer Mischung aus Aceton (75 ml) und Wasser (370 ml) getropft, und Wasser (520 ml) wurde zugegeben. Der ausgefallene Kristall wurde abgetrennt und mit Aceton-Wasser (Aceton:Wasser = 1:3) (44 ml) und Wasser (130 ml) gewaschen, wodurch die (S)-Form mit dem folgenden Netzebenenabstand (d) bei der Pulver-Röntgenbeugung als nasser Kristall erhalten wurde.

Als Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 6 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des Kristalls 100% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren die Sulfonform, die Sulfidform und eine andere analoge Substanz als analoge Substanzen im Kristall nicht vorhanden.
Beispiel 5
Verfahren zur Herstellung der (S)-Form
Ein nasser Kristall (der 35,37 g der Titelverbindung enthielt, Gehalt an analoger Substanz: 0%, Enantiomerenüberschuss: 100% ee, Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm: siehe 7), der gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, wurde in Ethylacetat (340 ml) gelöst. Die getrennte wässrige Schicht wurde durch Partitionieren abgetrennt, und die erhaltene organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Flüssigkeitsmenge etwa 100 ml betrug. Ethylacetat (400 ml) und Aktivkohle (3 g) wurden zum Rückstand gegeben, und nach einem Rühren wurde die Aktivkohle durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Flüssigkeitsmenge etwa 100 ml betrug. Heptan (1000 ml) wurde bei etwa 40°C zum Rückstand getropft. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur etwa 30 min lang gerührt, und der Kristall wurde abgetrennt und mit Ethylacetat-Heptan (1:8, 63 ml) bei etwa 40°C gewaschen. Trocknen ergab 35,08 g der Titelverbindung (Ausbeute: 99,2%).
Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls sind nachfolgend aufgeführt.
Der Kristall wies ein Muster der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 8 aufgeführt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) waren die Sulfonform, die Sulfidform und eine andere analoge Substanz als analoge Substanzen im Kristall nicht vorhanden. Der Enantiomerenüberschuss der (R)-Form im Kristall betrug 100% ee.
Bezugsbeispiel 2
Verfahren zur Herstellung einer Lösung, die (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol enthält, durch asymmetrische Oxidation
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (30,0 g, 0,085 mol, 31 mg Wasser enthaltend), Toluol (150 ml), Wasser (59 mg, 0,0033 mol, Gesamtmenge an Wasser 0,0050 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (3,19 ml, 0,019 mol) wurden vermischt und auf 50 bis 55°C erwärmt. Titan(IV)-isopropoxid (2,49 ml, 0,0085 mol) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang bei 50 bis 55°C gerührt. Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen wurde Diisopropylethylamin (4,88 ml, 0,028 mol) zur erhaltenen Mischung gegeben, und Cumolhydroperoxid (46,0 ml, 0,26 mol) wurde bei –5 bis 5°C zugegeben. Die Mischung wurde 5,5 h lang bei –5 bis 5°C gerührt, wodurch eine Reaktion ermöglicht wurde.
Als Ergebnis der Analyse der Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 2,3% der Sulfidform und 2,0% der Sulfonform als analoge Substanzen in der Reaktionsmischung vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Bezugsbeispiel 3
Verfahren zur Reinigung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Zu der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Reaktionsmischung wurde unter einem Stickstoffstrom eine 25%ige wässrige Natriumthiosulfat-Lösung (81 g) gegeben, um das restliche Cumolhydroperoxid zu zersetzen, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Flüssigkeitsmenge etwa 150 ml betrug. Während sie auf 0 bis 10°C gehalten wurde, wurden Heptan – t-Butylmethylether (Heptan:t-Butylmethylether = 1:1) (120 ml) zugetropft, und dann wurde Heptan (420 ml) zugetropft. Der ausgefallene Kristall wurde abgetrennt und mit kaltem Heptan – t-Butylmethylether (Heptan:t-Butylmethylether = 1:1) (60 ml) gewaschen, wodurch 67,2 g eines nassen Kristalls erhalten wurden.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol im Kristall 98,2% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,85% der Sulfidform und 1,7 der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 6
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Aceton (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 6-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Muster der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 9 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,61% der Sulfidform und 0,56% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 7
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 6 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 10 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des azols im Kristall 99,8% ee.
Beispiel 8
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert, und Wasser (80 ml) wurde zugetropft. Nach einem 5-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 11 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,63% der Sulfidform und 0,50 der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 9
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 8 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 12 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 99,8% ee.
Beispiel 10
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Isopropanol (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach einem 5-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 13 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,68% der Sulfidform und 0,64% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 11
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 10 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Muster der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 14 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 99,7% ee.
Beispiel 12
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 5-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 15 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,70% der Sulfidform und 0,41% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 13
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 12 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 16 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 99,7% ee.
Beispiel 14
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Methanol (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 6-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 17 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 99,5% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,72% der Sulfidform und 0,60% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 15
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 14 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Muster der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 18 dargestellt.
Beispiel 16
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 6-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 19 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 100% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,68% der Sulfidform und 0,63% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 17
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 16 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 20 dargestellt.
Beispiel 18
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Acetonitril (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 6-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 21 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 100% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,80% der Sulfidform und 0,33% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 19
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 18 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 22 dargestellt.
Beispiel 20
Der nasse Kristall (3,00 g), der im oben erwähnten Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) suspendiert, und Wasser (40 ml) wurde zugetropft. Nach einem 7-stündigen Rühren wurde der ausgefallene Kristall abgetrennt.
Als Ergebnis einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses nassen Kristalls wies dieser nasse Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 23 dargestellt.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (A)) betrug der Enantiomerenüberschuss des (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazols im Kristall 99,6% ee.
Als Ergebnis der Analyse dieses nassen Kristalls mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Bedingung (B)) waren 0,79% der Sulfidform und 0,37% der Sulfonform als analoge Substanzen im Kristall vorhanden, und andere analoge Substanzen waren nicht vorhanden.
Beispiel 21
Der nasse Kristall, der im oben erwähnten Beispiel 20 erhalten worden war, wurde getrocknet.
Als Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse dieses Kristalls wies dieser Kristall ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung auf. Ein Diagramm der Pulver-Röntgenbeugung ist in 24 dargestellt.
Industrielle Anwendbarkeit
Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann eine Sulfonform, die schwierig zu entfernen ist, die in einer (R)-Form oder einem Salz davon oder einer (S)-Form oder einem Salz davon enthalten ist, leicht entfernt werden, und ein Kristall einer (R)-Form oder eines Salzes davon oder einer (S)-Form oder eines Salzes davon mit einem extrem hohen Enantiomerenüberschuss kann effizient in einem industriellen Maßstab mit hoher Ausbeute mittels eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Kristalls von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder einem Salz davon, der (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3% enthält, wobei das Verfahren den Erhalt eines Kristalls von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·nH₂O (wobei n etwa 0,1 bis etwa 1,0 beträgt) oder einem Salz davon mittels einer selektiven Kristallisation durch ein Verfahren, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Verfahren des Rührens der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Zugabe eines Impfkristalls zur Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Lösungsmittel-Zusammensetzung der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Temperatur der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Verminderung der Flüssigkeitsmenge der Lösung oder Suspension und einer Kombination von zwei oder mehr dieser Verfahren aus einer Lösung oder Suspension, die (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einer größeren Menge als (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon umfasst, gefolgt von einer Kristallisation für den Zielkristall aus einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, in dem der erhaltene Kristall gelöst oder suspendiert worden ist, umfasst.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei die selektive Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das Wasser enthält.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 2, wobei das organische Lösungsmittel eine Art oder mehrere Arten ist, die ausgewählt sind aus Estern, Ketonen, Ethern, Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei der Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·n'H₂O (wobei n' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt.
Verfahren zur Herstellung eines Kristalls von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) oder einem Salz davon, der (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einem Anteil von 0 bis 3% enthält, wobei das Verfahren den Erhalt eines Kristalls von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·mH₂O (wobei m etwa 0,1 bis etwa 1,0 beträgt) oder einem Salz davon mittels einer selektiven Kristallisation durch ein Verfahren, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Verfahren des Rührens der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Zugabe eines Impfkristalls zur Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Lösungsmittel-Zusammensetzung der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Änderung der Temperatur der Lösung oder Suspension, einem Verfahren der Verminderung der Flüssigkeitsmenge der Lösung oder Suspension und einer Kombination von zwei oder mehr dieser Verfahren aus einer Lösung oder Suspension, die (S)-2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in einer größeren Menge als (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon umfasst, gefolgt von einer Kristallisation für den Zielkristall aus einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, in dem der erhaltene Kristall gelöst oder suspendiert worden ist, umfasst.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, wobei die selektive Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das Wasser enthält.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel eine Art oder mehrere Arten ist, die ausgewählt sind aus Estern, Ketonen, Ethern, Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, wobei der Kristall von (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol·m'H₂O (wobei m' etwa 0 bis etwa 0,1 beträgt) charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 5, wobei (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon oder (S)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol oder ein Salz davon in der Lösung oder Suspension einen Enantiomerenüberschuss von nicht weniger als etwa 80% ee aufweist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 5, wobei der durch die selektive Kristallisation erhaltene Kristall (1) ein Kristall ist, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 und 3,48 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt, (2) ein Kristall ist, der charakteristische Peaks bei Netzebenenabständen (d) von 8,33, 6,63, 5,86 und 4,82 Å bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt, oder (3) eine Mischung der Kristalle der obigen (1) und (2) ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 5, wobei der durch die selektive Kristallisation erhaltene Kristall weiterhin einmal oder mehrmals einem Kristallisationsschritt unterzogen wird.