KR100869677B1 - 결정의 제조방법 - Google Patents

결정의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100869677B1
KR100869677B1 KR1020027015301A KR20027015301A KR100869677B1 KR 100869677 B1 KR100869677 B1 KR 100869677B1 KR 1020027015301 A KR1020027015301 A KR 1020027015301A KR 20027015301 A KR20027015301 A KR 20027015301A KR 100869677 B1 KR100869677 B1 KR 100869677B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
crystals
trifluoroethoxy
pyridyl
sulfinyl
Prior art date
Application number
KR1020027015301A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020095479A (ko
Inventor
히데오 하시모또
히데아끼 마루야마
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority to KR1020027015301A priority Critical patent/KR100869677B1/ko
Publication of KR20020095479A publication Critical patent/KR20020095479A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100869677B1 publication Critical patent/KR100869677B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Abstract

본 발명은 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염이 용해 또는 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터의 결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 관한 것으로, 매우 높은 거울상이성질체 과잉율을 갖는 광학 활성 술폭사이드 유도체를 공업적 규모에서. 고수율로 효율적으로 제조하는 편리한 방법을 제공한다.

Description

결정의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING CRYSTAL}
본 발명은 항궤양 작용을 갖는 광학 활성 술폭사이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
항궤양 작용을 갖는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 [이하, (R)-형으로 칭하기도 함] 또는 항궤양 작용을 갖는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 [이하, (S)-형으로 칭하기도 함]의 제조방법으로서, 예로서, PCT 공개 하의 일본 특허출원 평 11-508590 호 (WO 97/02261)는 (+)-거울상이성질체 또는 (-)-거울상이성질체 중 어느 하나를 더 많이 함유하도록 제조된 생성물, 즉 하나의 거울상이성질체가 부화(富化)되도록 제조된 생성물을 용매에 첨가하고, 라세미체의 결정성을 이용하여 용매로부터 라세미 화합물을 선택적으로 침전시키고, 침전된 라세미 화합물을 여과 제거하고, 이어서 용매를 제거하여 광학적 순도가 증대된 단일의 거울상이성질체를 수득하는 것을 포함하는, 하나의 거울상이성질체가 부화되도록 제조된 생성물을 광학적으로 정제하는 방법을 기재하고 있다.
(R)-형 또는 (S)-형이 비대칭 합성 (asymmetric synthesis)에 의해 제조된 경우, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다 졸 (이하, 술파이드형으로 칭하기도 함)을 비대칭 산화시켜 목적하는 (R)- 또는 (S)-형을 수득한다. 이 경우, 과잉 반응 생성물로, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술포닐]벤즈이미다졸 (이하, 술폰형으로 칭하기도 함)이 생성된다. 따라서, 비대칭 합성에 의해 수득된 (R)-형 또는 (S)-형은, 일반적으로 유사 물질 (analogous substace)로서 미반응의 술파이드형 및 과잉 반응 생성물로서 술폰형을 포함한다.
일반적으로, 항궤양 작용을 갖는 술폭사이드 중에 존재하는 술폰형은 제거하기가 어렵다. 예로서, JP-A-2000-16992 호는, 술폰이 생성되면 목적하는 술폭사이드의 수율이 저하되며, 이들 모두의 물리화학적 성질이 서로 매우 유사하기 때문에 분리 및 정제가 어렵다는 것을 개시한다. (R)-형 또는 (S)-형의 경우도 유사하게, 유사 물질로서 존재하는 술폰형을 제거하기 위해 컬럼 크로마토그래피 처리 등이 필수적이다.
예로서, PCT 공개하의 일본 특허출원 평 10-504290 호 (WO 96/02535)의 실시예 21 에서는, 플러쉬 (flush) 크로마토그래피를 적용하여 다량의 (-)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸을 함유하는 용액 (유사물질로서 술파이드형 11% 및 술폰형 7% 존재)으로부터 목적 물질을 수득하고, 그 후 여러 단계를 거쳐 99.5 %ee 의 목적 물질을 수율 29 % 로 수득한다. 이 공보의 실시예 22 에서는, 플러쉬 크로마토그래피를 적용하여 다량의 (+)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸을 함유하는 용액 (유사물질로서 술파이드형 13 % 및 술폰형 8 % 존재)으 로부터 목적 물질을 수득하고, 그 후 여러 단계를 거쳐 99.6 %ee 의 목적 물질을 수율 14 % 로 수득한다.
이와 같이, 종래 방법에는 술폰형 등을 제거하기 위해 크로마토그래피 등과 같이 공업적으로 불리한 조작들이 요구되며, 또한 목적 물질의 수율도 낮은 수준으로 유지된다.
종래 제조법은 분리 및 정제가 어려운 술폰형을 제거하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피 등에 의한 정제가 필수적으로 요구되고, 목적하는 광학 활성 술폭사이드형이 낮은 거울상이성질체 과잉율 (광학 순도) 및 낮은 수율을 나타낸다는 문제가 있다. 따라서, 그 안에 존재하는 유사물질의 양, 거울상이성질체 과잉율, 수율, 생산성, 경제성 등의 면에서 공업적으로 유리한, 항궤양 작용을 갖는 (R)-형 또는 (S)-형의 제조방법이 요구되어 왔다.
본 발명자들은 (R)-형 및 (S)-형의 제조방법을 다양한 측면에서 연구하여, (R)-형 및 (S)-형이 특정 결정형을 갖고, 술폰형의 결정과는 다른 물리적 성질을 나타내는 결정 (용매화물 및 수화물 포함)을 포함한다는 것; 특정 결정형을 갖는 상기 결정이 결정화되면, 일반적으로 제거가 어려운 술폰형이 예기치 않게 쉽게 제거될 수 있으며, 매우 높은 광학 순도를 갖는 목적 물질이 수득될 수 있다는 것; 및 이 방법이 공업적 규모 등에서 매우 만족스러운 제조방법이라는 것을 처음 발견하였으며, 이로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염이 용해되거나 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 결정화시킴으로써 상기 결정을 수득하는 것을 포함하는 방법;
[2] 상기 [1] 에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염을 탈수 단계에 적용하고, 그 후 목적하는 결정을 결정화하는 방법;
[3] 상기 [1] 에 있어서, 유기용매가 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르를 함유하는 방법;
[4] 상기 [3] 에 있어서, 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르가 에틸 아세테이트인 방법;
[5] 상기 [1] 에 있어서, n 이 약 0.2 내지 약 0.8 인 방법;
[6] 상기 [1] 에 있어서, n 이 약 0.5 인 방법;
[7] (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염이 실질적으로 없는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염 보다 더 많은 양으로 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터 선택적으로 결정화함으로써 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 그 후 상기 수득된 결정이 용해 또는 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 목적하는 결정을 결정화시키는 것을 포함하는 방법;
[8] 상기 [7] 에 있어서, 상기 선택적 결정화가 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행되는 방법;
[9] 상기 [8] 에 있어서, 유기 용매가 에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택된 한 종 이상의 것인 방법;
[10] 상기 [1] 또는 [7] 에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1)의 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬(Å)에서 특징적인 피크를 나타내는 방법;
[11] (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염이 실질적으로 없는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플 루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액으로부터 선택적으로 결정화함으로써 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 수득된 결정을 탈수 단계에 적용한 후, 목적하는 결정을 결정화시키는 것을 포함하는 방법;
[12](S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍm'H2O (식 중, m' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염이 용해되거나 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 결정화시킴으로써 목적하는 결정을 수득하는 것을 포함하는 방법;
[13] 상기 [12] 에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염을 탈수 단계에 적용한 후, 목적하는 결정을 결정화시키는 방법;
[14] 상기 [12] 에 있어서, 상기 유기 용매가 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르인 방법;
[15] 상기 [14] 에 있어서, 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르가 에틸 아세테이트인 방법;
[16] 상기 [12] 에 있어서, m 이 약 0.2 내지 약 0.8 인 방법;
[17] 상기 [12] 에 있어서, m 이 약 0.5 인 방법;
[18] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염이 실질적으로 없는, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍm'H2O (식 중, m' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터 선택적으로 결정화함으로써 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 수득된 결정이 용해 또는 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 목적하는 결정을 결정화시키는 것을 포함하는 방법;
[19] 상기 [18] 에 있어서, 선택적 결정화가 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행되는 방법;
[20] 상기 [19] 에 있어서, 상기 유기 용매가 에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 한 종 이상의 것인 방법;
[21] 상기 [12] 또는 [18] 에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍm'H2O (식 중 m' 는 약 0 내지 약 0.1)의 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 방법;
[22] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염이 실질적으로 없는, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸보다 많이 함유하는 용액으로부터 선택적으로 결정화함으로써 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 수득된 결정을 탈수 단계에 적용한 후, 목적하는 결정을 결정화하는 것을 포함하는 방법;
[23] 상기 [7], [11], [18] 또는 [22] 에 있어서, 용액 또는 현탁액 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염, 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 거울상이성질체 과잉율이 약 80 %ee 이상인 방법;
[24] 상기 [7], [11], [18] 또는 [22] 에 있어서, 선택적 결정화에 의해 수득된 결정이 하기인 방법:
(1) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크 (peak)를 나타내는 결정;
(2) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정; 또는
(3) 상기 (1) 및 (2)의 결정의 혼합물;
[25] 상기 [7], [11], [18] 또는 [22] 에 있어서, 선택적 결정화에 의해 수득된 결정을 1 회 이상의 결정화 단계에 더 적용하는 방법;
[26] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정;
[27] (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정;
[28] 상기 [26] 또는 [27] 에 있어서, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정;
[29] 상기 [26] 또는 [27] 에 있어서, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정.
도 1 은 실시예 3(2) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 2 는 실시예 3(3) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 3 은 실시예 3(4) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 4 는 실시예 3(5) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 5 는 실시예 4(2) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 6 은 실시예 4(3) 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 7 은 실시예 5 의 습결정 (출발 물질)의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 8 은 실시예 5 의 습결정 (목적 물질)의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 9 는 실시예 6 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 10 은 실시예 7 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 11 은 실시예 8 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 12 는 실시예 9 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 13 은 실시예 10 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 14 는 실시예 11 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 15 는 실시예 12 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 16 은 실시예 13 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 17 은 실시예 14 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 18 은 실시예 15 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 19 는 실시예 16 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 20 은 실시예 17 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 21 은 실시예 18 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 22 는 실시예 19 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 23 은 실시예 20 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
도 24 는 실시예 21 의 습결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
(R)-형의 "염" 및 (S)-형의 "염"으로서, 약학적으로 허용가능한 염들이 바람직하다. 예로서, 무기 염기와의 염, 유기염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예들은 알칼리 금속염 (예로서, 나트륨염, 칼륨염 등); 알칼리 토금속염 (예로서, 칼슘염, 마그네슘염 등); 암모늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예들은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예들은 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
이들 중, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이 바람직하다. 특히, 나트륨염이 바람직하다.
(R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염은 "(R)-형 또는 그의 염을 (S)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액"으로부터 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 선택적으로 결정화함으로써 제조할 수 있다.
또한, (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염은 "(S)-형 또는 그의 염을 (R)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액"으로부터 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 선택적으로 결정화함으로써 제조할 수 있다.
여기에서 사용된 "ㆍnH2O" 및 "ㆍmH2O" 는 각각 n-수화물 및 m-수화물을 의미한다.
"(R)-형 또는 그의 염을 (S)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액" 및 "(S)-형 또는 그의 염을 (R)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액"은 그 자체가 공지인 방법, 예로서 PCT 공개 하의 일본특허출원 공보 평 10-504290 (WO 96/02535) 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법, 또는 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 및 과잉량 (약 1.5 ~10 몰당량)의 산화제 (예로서, 과산화수소, tert-부틸하이드로퍼옥사이드, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산화물 등)를, 비대칭 유도용 촉매 (예로서, 광학 활성인 디올, 티타늄 (IV) 알콕사이드 및 물의 복합체 등), 유기 용매 [예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 부틸메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭사이드 등과 같은 술폭사이드; 아세트산 등], 및 염기 [예로서, 알칼리 금속 탄산염 (예로서, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물 (예로서, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등) 등과 같은 무기 염기; 알칼리 금속 알콕사이드 (예로서, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등), 알칼리 금속 카르복실레이트 (예로서, 나트륨 아세테이트 등), 아민 (예로서, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸페닐아민 등), 피리딘 (예로서, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등의 유기 염기; 염기성 아미노산 (예로서, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등) 등]의 존재 하, 약 -20 내지 20 ℃ 에서, 약 0.1 내지 50 시간 반응시켜, "(R)-형 또는 그의 염을 (S)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액" 또는 "(S)-형 또는 그의 염을 (R)-형 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액" 을 수득할 수 있다.
상기 언급된 용액 또는 현탁액 중의 "(R)-형 또는 그의 염" 및 "(S)-형 또는 그의 염"은 고체 (결정, 무정형) 또는 오일성 물질일 수 있으며, 단리 또는 정제되거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
상기 "용액 또는 현탁액"을 제조하기 위한 용매로는, 예로서 물, 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니 트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 이들의 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
용액 또는 현탁액 중의 (R)-형 또는 그의 염 또는 (S)-형 또는 그의 염의 거울상이성질체 과잉율은, 예로서 약 80 %ee 이상, 바람직하게는 약 90 %ee 이상이다.
"선택적 결정화" 방법은 예로서, 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액에 씨결정 (seed crystal)을 첨가하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법, 또는 이들 방법들의 둘 이상의 조합 등을 포함한다.
"용액 또는 현탁액을 교반하는 방법"은 예로서, (R)-형 또는 그의 염 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액을 -80 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서 약 0.01 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 시간 동안 교반하는 것을 포함하는 방법을 언급할 수 있다.
"용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법"은 예로서, 씨결정으로서 (1) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정, (2) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정, (3) 상기 언급된 (1) 및 (2) 의 결정들의 혼합물, 또는 (4) 용액 또는 현탁액 중에서, 상기 (1) 내지 (3)으로 전환되는 고체 (예로서, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.37, 4.07, 5.65, 5.59, 5.21, 4.81 및 4.21 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정 등)를 (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 첨가하는 것을 포함하는 방법을 언급할 수 있다.
"용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법"은 예로서, (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법으로, 바람직하게는 냉각하는 방법 (예로서, 액체의 온도를 5 ℃ 내지 100 ℃ 저하시킴)을 언급할 수 있다.
"용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법"은 예로서, 물, 유기 용매 (예로서, 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘 또는 이들의 둘 이상의 혼합물; 바람직하게는 저극성 유기 용매 (예로서, 에스테르, 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 등), 케톤 또는 이들의 둘 이상의 혼합물)를 (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많은 양으로 함유하는 용액 또는 현탁액에 첨가하는 방법을 언급할 수 있다. 바람직하게는, 물 존재 하에서 에스테르, 케논, 에테르 및 탄화수소로부터 선택된 한 종 이상을 첨가하는 방법을 언급할 수 있다.
첨가 방법으로는, 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 교반하에 적하하여 첨가하는 것을 포함하는 방법, 또는 물, 유기 용매 또는 그의 혼합물을 (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 교반하에 적하하여 첨가하는 것을 포함하는 방법을 언급할 수 있다.
"용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법"은 예로서, (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터 용매를 제거 및 증발시키는 것을 포함하는 방법 등을 언급할 수 있다.
이들 중, 바람직하게는,
(i) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법,
(ii) 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법,
(iii) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법 모두를 포함하는 방법,
(iv) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법 및 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법 모두를 포함하는 방법,
(v) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법 및 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법 모두를 포함하는 방법,
(vi) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법 및 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법 모두를 포함하는 방법,
(vii) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(viii) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(ix) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(x) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법을 포함하는 방법,
(xi) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(xii) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법을 포함하는 방법, 및
(xiii) 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법, 및 용액 또는 현탁액에 씨결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법.
상기 언급된 방법들 중, (ii), (v) 및 (x) 의 방법이 바람직하며, (x) 의 방법이 보다 바람직하다.
"선택적 결정화" 방법의 보다 바람직한 구현예를 하기에 나타낸다:
(R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 있어서, 상기 용액 또는 현탁액에 함유된 유기 용매는 특히 바람직하게는 에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 1 또는 2 또는 3 종 이상의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 C6~C10 알칸 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등), t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합물 등이다.
물 존재 하에서 첨가되는 유기 용매는 특히 바람직하게는 탄화수소 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등과 같은 C6~C10 알칸) 및 에테르 (예로서, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등)의 혼합물, 케톤 (예로서, 아세톤 등) 등이다.
첨가 방법으로서, 물 및 유기 용매의 혼합물을, 교반 하에 (R)-형 또는 그의 염, 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 적하하여 첨가하거나, 또는 물 및 유기 용매의 혼합물을, 교반 하에 (R)-형 또는 그의 염 및 (S)-형 또는 그의 염 중 어느 하나를 더 많이 함유하는 용액 또는 현탁액에 적하하여 첨가하는 등의 방법이 있다. 원하는 경우, 물을 더 적하하여 첨가할 수 있다.
따라서, 선택적 결정화는 바람직하게는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행된다.
선택적 결정화 방법에 의해, 예로서 비대칭 합성에 의해 수득된 (R)-형 또는 그의, 염 또는 (S)-형 또는 그의 염이 사용되는 경우, 침전된 결정 중의 유사 물질 (예로서, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 및 (또는) 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술포닐]벤즈이미다졸 등)의 양을 감소시킬 수 있다.
결정화에 의해 수득된 결정은 예로서, 여과, 원심분리 등의 방법에 의해 분리 및 수집할 수 있다.
상기 언급된 방법에 따른 선택적 결정화에 의해 수득된 결정의 예들은 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염 등을 포함한다.
상기 "n" 또는 "m" 은 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8, 특히 바람직하게는 약 0.5 이다.
이렇게 수득된 결정 [예로서, 상기 언급된 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정]이 용해 또는 현탁되어 있는 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 결정화함으로써, (R)-형ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍm'H2O (식 중, m' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
여기에서, 상기 언급된 단계에서 n 및 n'의 관계, 및 m 및 m'의 관계는 n>n' 및 m>m' 이다. 따라서, 예로서, n 또는 m 이 0.1 이면, n' 및 m' 는 0.1 미만이다.
용해 또는 현탁에 사용되는 유기 용매는 예로서, 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 이들의 둘 이상의 혼합물 등, 바람직하게는 에스테르, 탄화수소 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 중, 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르 (예로서, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등) 등과 같은 에스테르를 함유하는 유기 용매가 바람직하다.
아세트산 C1~C4 알킬 에스테르 (예로서, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), C6~C8 탄화수소 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등과 같은 C6~C8 알칸 등) 및 이들의 혼합물 등이 보다 바람직하다.
결정화는, 예로서 상기 언급된 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 바람직하게는 유기 용매 중에 용해 또는 현탁하고, 탈수 단계에 적용한 후, 결정화시킨다. 본 발명의 제조방법에 있어서, "유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터의 결정화" 단계는 "탈수 단계" 및 "결정화 단계"를 포함할 수 있다.
탈수 단계는 일반적인 탈수 단계를 포함할 수 있으며, 예로서 상기 언급된 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 이들의 둘 이상의 혼합물 등과 같은 유기 용매, 바람직하게는 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르 (예로서, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등) 등과 같은 에스테르 중에 용해 또는 현탁시킨 후, 분액하는(partitioning) 방법, 농축하는 방법, 탈수제 [예로서, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨, 분자체(상품명)]를 사용하는 방법, 또는 이들을 조합한 방법이 있다.
상기 언급된 농축 방법은 바람직하게는 감압 하에서 실시된다.
탈수 단계 후, 유기 용매 [예로서, 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 이들의 둘 이상의 혼합물 등, 바람직하게는 C6~C8 탄화수소 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등과 같은 C6~C8 알칸 등)와 같은 탄화수소 등] 중에 수득된 결정의 용액 또는 현탁액으로부터 결정화함으로써 목적하는 결정을 수득할 수 있다.
이하에서, (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정이 용해 또는 현탁되어 있는 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터의 결정화 단계를 상세히 설명한다.
먼저, 상기 언급된 방법에 의해 수득된 (R)-형ㆍnH2O (식 중, n 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍmH2O (식 중, m 은 약 0.1 내지 약 1.0) 또는 그의 염의 결정을 그대로, 또는 필요에 따라 건조한 후, 필요에 따라 결정화 단계에 (1 회 이상, 바람직하게는 2 회 또는 3 회) 적용한다 (결정화 단계는 용매 중에 용해 또는 현탁시키는 단계, 재결정화 단계, 탈수 단계 등을 포함할 수 있다). 1 회 이상의 결정화 단계에서, 탈수 단계는 바람직하게는 최종 결정화 (재결정화) 단계 바로 전에 포함된다.
"건조"는, 예로서 진공 건조, 통기 건조 (through-flow drying), 가열 건조, 자연 건조 등을 언급할 수 있다.
구체적으로는, 수득된 결정 또는 이의 건조된 결정을 용매 (예로서, 물, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 등, 바람직하게는 물과, 탄화수소[예로서, C6~C8 탄화수소 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등과 같은 C6 ~C8 알칸 등) 등], 방향족 탄화수소 (예로서, 톨루엔, 크실렌 등), 케톤 (예로서, 아세톤 등) 및 에테르 (예로서, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르) 로부터 선택된 한 종 이상 (바람직하게는 2 또는 3 종)의 유기 용매(들)의 혼합물) 중에 용해 또는 현탁하고, 필요에 따라 탈수 단계에 적용한 후, 결정화함 으로써 결정을 수득한다.
바람직하게는, 수득된 결정 또는 이의 건조된 결정을 상기 언급된 결정화 단계 (1 회 이상, 바람직하게는 2 회 또는 3 회)에 적용하고, 최종 결정화 단계 (재결정화) 직전에 탈수 단계에 적용하고, 결정화에 의해 목적하는 결정을 수득한다.
"탈수" 로는, 상기 언급된 탈수 방법과 유사한 방법들이 예시될 수 있다.
상기 언급된 1 회 이상, 바람직하게는 2 회 또는 3 회 이상의 결정화에 있어서 "결정화" 방법으로는, 상기 언급된 "선택적 결정화 방법" 에 기재된 방법을 언급할 수 있다. 탈수 단계에 적용한 후에 목적하는 결정을 수득하기 위한 결정화 방법은 유기 용매 [예로서, 에스테르, 케톤, 페놀, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭사이드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 이들의 둘 이상의 혼합물, 바람직하게는 C6~C8 탄화수소 (예로서, 헥산, 헵탄, 옥탄 등과 같은 C6~C8 알칸 등) 와 같은 탄화수소 등] 중에서의 탈수 단계에 의해 수득된 결정의 용액 또는 현탁액으로부터의 재결정화를 포함한다.
상기 언급된 결정화 단계 (재결정화)에 의해 수득된 결정으로서, 하기가 포함될 수 있다:
(1) 미건조된 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정,
(2) 미건조된 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정,
(3) 상기 (1) 및 (2) 의 결정의 혼합물, 또는
(4) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정 등.
결정 중의 유사 물질의 양은 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.4 중량% 미만이다.
상기 언급된 결정화 단계 (예로서, 재결정화 등)에 의해 수득된 결정을 여과, 원심분리 등과 같은 방법에 의해 분리 및 수집할 수 있다.
상기 언급된 최종 결정화 단계 (재결정화)에 의해 수득된 결정 (목적하는 결정)은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 (R)- 또는 (S)-형 결정일 수 있다.
분리 및 수집된 결정은 진공 건조, 통기 건조, 가열 건조, 자연 건조 등과 같은 방법에 의해 건조될 수 있다.
본 발명에서 최종적으로 결정화되어 나온 "(R)-형ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정", 또는 "(S)-형 또는 그의 염이 실질적으로 없는 (R)-형 또는 그의 염의 결정"은, (S)-형 또는 그의 염을 0 내지 3 %, 바람직하게는 0 내지 1 % 의 비율로 함유하는 (R)-형 또는 그의 염의 결정을 의미한다.
본 발명에서 최종적으로 결정화되어 나온 "(S)-형ㆍm'H2O (식 중, m' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염의 결정" 또는 "(R)-형 또는 그의 염이 실질적으로 없는 (S)-형 또는 그의 염의 결정"은, (R)-형 또는 그의 염을 0 내지 1 % 의 비율로 함유하는 (S)-형 또는 그의 염의 결정을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은, 상기 언급된 "ㆍn'H2O" 및 "ㆍm'H2O" 은 각각 n'-수화물 및 m'-수화물을 의미한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, (R)-형ㆍn'H2O (식 중, n' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염, 또는 (S)-형ㆍm'H2O (식 중, m' 는 약 0 내지 약 0.1) 또는 그의 염과 같이 수화수가 거의 없는 결정 또는 무수 결정은, 상기 언급된 1 회 이상, 바람직하게는 2 회 이상의 결정화 단계, 그 후 탈수 단계 및 최종 결정화 단계에 의해 수득할 수 있다. 이러한 결정으로, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정을 예시할 수 있다.
"n'" 및 "m'" 는 바람직하게는 약 0 내지 약 0.1 이다. 특히, n 이 0 이고 m 이 0, 또는 무수 결정이 보다 바람직하다.
상기 언급된 "에스테르"로는, 예로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 C1~C4 알킬 에스테르, 및 에틸 포르메이트 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "케톤"으로는, 예로서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로 필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "페놀"로는, 예로서 아니솔 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "알코올"로는, 예로서 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄올, 3-메틸-1-부탄올 등과 같은 저급 알코올; 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 등과 같이 C1~C3 알콕시로 치환된 저급 알코올;에틸렌 글리콜 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "에테르"로는, 예로서 t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시프로판, 2,2-디메톡시프로판, 이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "방향족 탄화수소"로는, 예로서 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 큐멘 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "아미드"로는, 예로서 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "술폭사이드"로는, 예로서 디메틸 술폭사이드를 언급할 수 있다.
상기 언급된 "탄화수소"로는, 예로서 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄 등과 같은 C3~C10 알칸, 바람직하게는 C6~C10 알칸이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "니트릴"로는, 예로서 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "할로겐화 탄화수소"로는, 예로서, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 등과 같이 1 내지 5 개의 할로겐 (예로서, 불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 임의 치환된 C1~C6 알칸이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "피리딘"으로는, 예로서, 피리딘 등이 언급될 수 잇다.
본 발명의 방법에 의한 결정화에 의해 수득된 결정 또는 이의 건조된 결정은 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 뛰어난 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 파이로리 (anti-Helicobacter pylori) 작용 등을 가지고, 독성이 낮아 의약품으로서 유용하다. (R)-형 또는 (S)-형 또는 그의 염의 건조 결정은 단순히 결정화되기만 한 (R)-형 또는 (S)-형 또는 그의 염의 결정 (미건조 결정) 보다 안정하다. 따라서, 의약품 용도로는, (R)-형 또는 (S)-형 또는 그의 염의 건조물로서의 결정이 바람직하게 사용된다. 예로서, 본 발명의 방법에 의한 결정화에 의해 수득된 결정 또는 건조 결정은, 포유동물 (예, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등)에 있어서, 소화성 궤양 (예로서, 위 궤양, 십이지장 궤양, 복부 (stomach) 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등), 위염, 역류성 식도염, NUD (비궤양성 소화불량:Non Ulser Dyspepsia), 위암 (인터류킨-1의 유전자 다형현상에 의한 인터류킨-1 β의 생산 촉진에 기인한 위암 포함), 및 위 MALT 림프종 등의 치료 또는 예방; 헬리코박터 파이로리의 제균; 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양 및 출혈성 위염에 의한 상부 소화관 출혈의 억제; 침입성 (invasive) 스트레스 (수술 후 집중관리를 필요로 하는 대수술, 및 뇌혈관 장애, 두부외상 (head trauma), 다중 장기 부전 및 집중 관리를 필요로 하는 광범위한 화상으로 인한 스트레스)에 의한 상부 소화관 출혈의 억제; 비스테로이드계 소염제로 인한 궤양의 치료 및 예방; 수술 후 스트레스로 인한 위산과다 및 궤양의 치료 및 예방; 마취 전 투여 등에 유용하다. 헬리코박터 파이로리의 제균을 위해서는, 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정 또는 건조 결정, 및 페니실린계 항생물질 (예로서, 아목시실린 (amoxicillin) 등) 및 에리트로마이신계 항생물질 (예로서, 클라리트로마이신 (clarithromycin) 등)이 바람직하게 사용된다.
이하의 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하나, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
분말 X 선 회절계 RINT Ultima+ (Rigaku)를 사용하여 분말 X 선 회절을 측정하였다.
하기 조건 (A) 하에서 광학 활성 컬럼을 사용하여 고속 액체 크로마토그래피로 거울상이성질체 과잉율 (%ee)을 측정하였다.
술파이드형 및 술폰형의 존재량을, 하기 조건 (A) 하에서 광학 활성 컬럼을 사용하여 고속 액체 크로마토그래피로 측정하거나 또는 하기 조건 (B) 하에서 고속 액체 크로마토그래피로 측정하였다.
고속 액체 크로마토그래피 조건 (A):
컬럼: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.사제)
이동상: 헥산/에탄올=90/10
유속: 1.0 ㎖/분
검출: UV 285 nm
고속 액체 크로마토그래피 조건 (B);
컬럼: Capcell Pak (Shiseido Company, Ltd.사제)
이동상: 아세토니트릴:물:트리에틸아민 혼합 용액 (50:50:1)
인산을 첨가하여 pH 를 7.0 으로 조정.
유속: 1.0 ㎖/분
검출: UV 285 nm
참고예 1
비대칭 산화에 의한 (R)-형 또는 (S)-형 함유 용액의 제조
질소 분위기 하에서, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 몰, 16.7 mg 의 물 함유), 톨루엔 (250 ㎖), 물 (283 mg, 0.016 몰, 전체 물 함량 0.017 몰), 디에틸 (+)- 타르트레이트 (10.6 ㎖, 0.062 몰) 을 혼합하고, 이 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 분위기 하에서, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (8.29 ㎖, 0.028 몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 및 냉각 하에서, 디이소프로필에틸아민 (8.13 ㎖, 0.047 몰)을 수득된 혼합물에 첨가하고, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 (76.50 ㎖, 함량 82%, 0.43 몰)를 -10 내지 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10 내지 10 ℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
상기 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 분석 결과, 반응 혼합물 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.74 % 및 술폰형 1.46 % 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다. 반응 혼합물 중의 (R)-형의 거울상이성질체 과잉량은 96.5 %ee 였다.
실시예 1
(R)-형의 제조방법
참고예 1 에 따라 수득된 반응 혼합물 [(R)-형 및 (S)-형의 혼합물 14.63 g 함유, 거울상이성질체 과잉율 97.0 %ee]에 헵탄 (200 ㎖)을 0 내지 10 ℃ 에서 적하하여 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 후, 침전된 결정을 여과 수집하여, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d)가 하기와 같은 (R)-형 (건조 후 수율(양): 12.96 g, 건조 후 수율 (백분율): 88.6%)의 습결정을 수득하였다.
상기 습결정의 분말 X 선 회절 분석의 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내었다.
고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A)) 분석 결과, 결정의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
실시예 2
(R)-형의 제조방법
참고예 1 에 따라 제조된 반응 혼합물을 사용하여, 실시예 1 에 따라 수득된 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (13.0 g, 거울상이성질체 과잉율 100 %ee, 술폰형 1.5% 함유)을 아세톤 (100 ㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액에 물 (360 ㎖)을 적하하여 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 결정을 분리하여, 분말 X 선 회절에서 격자면 간극 (d) 가 하기와 같은 (R)-형의 습결정 (건조 후 수율 (양): 12.5 g, 건조 후 수율 (백분율): 96.2 %)을 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 상기 결정을 고속 액체 크로마토그래피로 분석하고 (조건 (B)), 그 결과 결정 중에 술폰형의 비율은 0 % 였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 3
(R)-형의 제조방법
(1) 질소기류 하, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (4.5 kg, 12.7 몰, 1.89 g 의 물 함유), 톨루엔 (22 L), 물 (25 g, 1.39 몰, 전체 물 함량 1.49 몰) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (0.958 L, 5.60 몰)을 혼합하였다. 질소 기류 하, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (0.747 L, 2.53 몰)을 50 내지 60 ℃ 에서 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 기류 하, 디이소프로필에틸아민 (0.733 L, 4.44 몰)을 실온에서 상기 수득된 혼합물에 첨가하고, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 (6.88 L, 함량 82%, 37.5 몰)을 -5 내지 5 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 -5 내지 5 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 수득하였다.
상기 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 반응 혼합물 중에 유사 물질로서 술파이드형 1.87 % 및 술폰형 1.59 %가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 질소 기류 하에 30 % 나트륨 티오술페이트 수용액 (17 L)을 첨가하여 잔류 큐멘 하이드로퍼옥사이드를 분해하였다. 이 혼합물을 분액하고, 수득된 유기 층에 물 (4.5 L), 헵탄 (13.5 L), t-부틸 메틸 에테르 (18 L) 및 헵탄 (27 L)을 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 약 10 ℃ 에서 교반하여 결정화시켰다. 결정을 분리하고, t-부틸 메틸 에테르-톨루엔 (t-부틸 메틸 에테르:톨루엔=4:1) (4 L)로 세정하여, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 가 하기와 같은 (R)-형을 습결정으로서 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 1에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정 중에 유사물질로서 술폰형 0.90 % 가 존재하였으며, 술파이드형 및 다른 유사물질들은 존재하지 않았다. 결정 중 (R)-형의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
(3) 교반 하에, 상기 (2) 에서 수득된 습결정의 아세톤 (20 L) 중 현탁액을 아세톤 (7 L) 및 물 (34 L)의 혼합물에 적하하여 첨가한 후, 물 (47 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 10 ℃ 에서 교반하고, 침전된 결정을 분리하고, 아세톤-물 (아세톤:물 =1:3) (4 L) 및 물 (12 L)로 세정하여, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d)가 하기와 같은 (R)-형을 습결정으로서 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 2 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 유사물질로서 술폰형, 술파이드형 및 다른 유사물질들이 결정 중에 존재하지 않았다. 결정 중의 (R)-형의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
(4) 상기 (3) 에서 수득된 습결정을 에틸 아세테이트 (45 L) 및 물 (3 L)에 용해시킨 후, 분액하였다. 유기층 중의 미량의 불용성 물질을 여과해내고, 트리에틸아민 (0.2 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하여, 액체 양이 약 7 L 가 되도록 하였다. 이 농축물에 메탄올 (2.3 L), 약 50 ℃ 의 약 12.5% 의 암모니아수 (23 L), 및 약 50 ℃ 의 t-부틸 메틸 에테르 (22 L)를 첨가하고, 분액하였다. 상기 유기층에 약 12.5 % 의 암모니아수 (11 L)를 첨가하고 분액하였다 (이 조작을 1 회 더 반복하였다). 수성층을 합하고, 에틸 아세테이트 (22 L)를 첨가하고, 그 후 아세트산을 냉각 하에서 적하하여 첨가하여 이의 pH 를 약 8 로 조정하였다. 용액을 분액하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (11 L)로 추출하 였다. 유기 층을 조합하고, 약 20 % 의 염수 (11 L)로 세정하였다. 트리에틸아민 (0.2 L)을 첨가하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 아세톤 (5 L)을 농축물에 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이 농축물을 아세톤 (9 L) 에 용해시키고, 이 용액을 아세톤 (4.5 L) 및 물 (22.5 L)의 혼합물에 적하하여 첨가하였다. 그 후, 물 (18 L)을 수득된 혼합물에 적하하여 첨가하고, 이 혼합물을 약 10 ℃ 에서 교반하였다. 침전된 결정을 분리하고, 차가운 아세톤-물 (1:3) (3 L) 및 물 (12 L)로 연속하여 세정하여, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 가 하기와 같은 (R)-형을 습결정으로서 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 3 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 유사물질로서 술폰형, 술파이드형 및 다른 유사물질들이 결정 중에 존재하지 않았다. 이 결정 중의 (R)-형의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
(5) 상기 (4) 에서 수득된 습결정을 에틸 아세테이트 (32 L) 중에 용해시켰다. 분리된 수성층을 분액하고, 수득된 유기층을 액체 양이 약 14 L 로 되도록 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 (36 L) 및 활성 탄소 (270 g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 활성 탄소를 여과 제거하였다. 여과물을 액체 양이 약 14 L 가 되도록 감압하에 농축하였다. 헵탄 (90 L)을 상기 잔 류물에 약 40 ℃ 에서 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 약 30 분 동안 교반한 후, 결정을 분리하고, 약 40 ℃ 에서 에틸 아세테이트-헵탄 (1:8, 6 L)으로 세정하였다. 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다 (3.4 kg).
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 상기 분말 X 선 회절의 차트를 도 4 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정 중에 유사물질로서 술폰형, 술파이드형 및 다른 유사 물질들이 존재하지 않았다. 결정 중의 (R)-형의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
실시예 4
(S)-형의 제조방법
(1) 질소 분위기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 몰, 20 mg 의 물 함유), 톨루엔 (250 ㎖), 물 (130 mg, 0.0072 몰, 전체 물 함량 0.0083 몰) 및 디에틸 (-)-타르트레이트 (5.31 ㎖, 0.031 몰)을 혼합하였다. 질소 분위기 하에, 50 ℃ 에서 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (4.14 ㎖, 0.014 몰)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 및 냉각 하, 디이소프로필에틸아민 (8.13 ㎖, 0.047 몰)을 수득된 혼합물에 첨가하고, 큐멘 하이 드로퍼옥사이드 (76.50 ㎖, 함량 82%, 0.42 몰)를 -10 내지 0 ℃ 에서 이 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 -5 내지 5 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 수득하였다.
반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 반응 혼합물 중 (S)-형의 거울상이성질체 과잉율은 96.5 %ee 였다.
이 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 반응 혼합물 중에는 술폰형 1.90 % 및 술파이드형 1.50 %가 유사 물질로서 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 30% 나트륨 티오술페이트 수용액 (180 ㎖)을 질소 기류 하에 첨가하여 남아있는 큐멘 하이드로퍼옥사이드를 분해하였다. 분액 후, 수득된 유기층에 물 (50 ㎖), 헵탄 (150 ㎖), t-부틸 메틸 에테르 (200 ㎖) 및 헵탄 (300 ㎖)을 연속적으로 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 분리하고 t-부틸 메틸 에테르-톨루엔 (t-부틸 메틸 에테르:톨루엔=4:1)(45 ㎖) 으로 세정하여 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d)가 하기와 같은 (S)-형을 습결정으로서 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절 차트를 도 5 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정의 거울상 이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에 술폰형 0.72 % 가 유사 물질로서 존재하였으며, 술파이드형 및 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 습결정의 아세톤 (220 ㎖) 중의 현탁액을 아세톤 (75 ㎖) 및 물 (370 ㎖)의 혼합물에 적하하여 첨가하고, 물 (520 ㎖)을 첨가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 아세톤-물 (아세톤:물 =1:3) (44 ㎖) 및 물 (130 ㎖)로 세정하여 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d)가 하기와 같은 (S)-형을 습결정으로서 수득하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절 차트를 도 6 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에는 유사 물질로서 술폰형, 술파이드형 및 다른 유사 물질들이 존재하지 않았다.
실시예 5
(S)-형의 제조방법
실시예 4 에 따라 수득된 습결정 (35.37 g 의 표제 화합물 함유, 유사 물질 함량: 0 %, 거울상이성질체 과잉율: 100 %ee, 분말 X 선 회절 차트: 도 7 참조)을 에틸 아세테이트 (340 ㎖) 중에 용해시켰다. 분리된 수성층을 분액하여 분리하고, 수득된 유기층을, 액체 양이 약 100 ㎖ 가 될때까지 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 및 활성 탄소 (3 g)를 상기 잔여물에 첨가하고, 교반한 후, 활성 탄소를 여과 제거하였다. 여과물을 액체 양이 약 100 ㎖ 가 될 때까지 감압 하에 농축하였다. 헵탄 (1000 ㎖)을 약 40 ℃ 에서 잔여물에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 약 30 분 동안 교반하고, 이 결정을 분리하고 약 40 ℃ 에서 에틸 아세테이트-헵탄 (1:8, 63 ㎖)으로 세정하였다. 건조하여 35.08 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 99.2 %).
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과를 하기에 나타내었다.
이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 8에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정 중 유사 물질로서 술폰형, 술파이드형 및 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다. 결정 중 (R)-형의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
참고예 2
비대칭 산화에 의한 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 함유 용액의 제조방법
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다 졸 (30.0 g, 0.085 몰, 31 mg 의 물 함유), 톨루엔 (150 ㎖), 물 (59 mg, 0.0033 몰, 전체 물 함량 0.0050 몰) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (3.19 ㎖, 0.019 몰)를 혼합하고 50 내지 55℃ 로 가열하였다. 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (2.49 ㎖, 0.0085 몰)를 질소 분위기 하에 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 분위기 및 냉각 하에, 디이소프로필에틸아민 (4.88 ㎖, 0.028 몰)을 수득된 혼합물에 첨가하고, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 (46.0 ㎖, 0.26 몰)를 -5 내지 5℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -5 내지 5 ℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
이 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과(조건 (B)), 이 반응 혼합물에 유사 물질로서 술파이드형 2.3 % 및 술폰형 2.0% 이 존재하였으며, 다른 유사 물질은 존재하지 않았다.
참고예 3
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 정제 방법
상기 언급된 참고예 2 에서 수득된 반응 혼합물에 25 % 나트륨 티오술페이트 수용액 (81 g)을 질소 기류 하에 첨가하여 잔류 큐멘 하이드로퍼옥사이드를 분해하고, 이 혼합물을 액체 양이 약 150 ㎖가 될 때까지 감압하에 농축하였다. 0 내지 10 ℃ 에서 유지하면서, 헵탄-t-부틸 메틸 에테르 (헵탄:t-부틸 메틸 에테르=1:1) (120 ㎖)를 적하하여 첨가하고, 그 후 헵탄 (420 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 차가운 헵탄-t-부틸 메틸 에테르 (헵탄:t-부 틸 메틸 에테르=1:1) (60 ㎖)로 세정하여 67.2 g 의 습결정을 수득하였다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과(조건 (A)), 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 98.2 %ee 였다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에 술파이드형 0.85% 및 술폰형 1.7% 가 유사 물질로서 존재하였으며, 다른 유사 물질은 존재하지 않았다.
실시예 6
상기 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 아세톤 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 9 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.61% 및 술폰형 0.56% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 7
상기 실시예 6 에서 수득된 습결정을 건조시켰다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 10 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 99.8 %ee 였다.
실시예 8
상기 언급된 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (80 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 11 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 이 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.63% 및 술폰형 0.50% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질은 존재하지 않았다.
실시예 9
상기 실시예 8 에서 수득한 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 12 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과(조건 (A)), 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 99.8 %ee 였다.
실시예 10
상기 언급된 참고예 3 에서 수득한 습결정 (3.00 g)을 이소프로판올 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 5 시간 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 13 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.68 % 및 술폰형 0.64 %가 존재하였으며, 다른 유사 물질은 존재하지 않았다.
실시예 11
상기 언급된 실시예 10 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 14 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과(조건 (A)), 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 99.7 %ee 였다.
실시예 12
상기 언급된 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 15 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 이 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.70% 및 술폰형 0.41% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 13
상기 언급된 실시예 12 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 16 에 나타내었다.
이 결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 이 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 99.7 %ee 였다.
실시예 14
상기 언급된 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 메탄올 (10 ㎖)에 현탁시키고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 17 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 이 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체의 과잉율은 99.5 %ee 였다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.72% 및 술폰형 0.60% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 15
상기 언급된 실시예 14 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 18 에 나타내었다.
실시예 16
상기 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 에탄올 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 19 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 이 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 이 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.68% 및 술폰형 0.63% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질은 존재하지 않았다.
실시예 17
상기 실시예 16 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 20 에 나타내었다.
실시예 18
상기 언급된 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X 선 회절의 차트를 도 21 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee 였다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 이 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.80% 및 술폰형 0.33% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 19
상기 실시예 18 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 22 에 나타내었다.
실시예 20
상기 언급된 참고예 3 에서 수득된 습결정 (3.00 g)을 디메틸 술폭사이드 (10 ㎖)에 현탁하고, 물 (40 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 7 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하였다.
이 습결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 습결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 23 에 나타내었다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (A)), 이 결정 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 99.6 %ee 였다.
이 습결정의 고속 액체 크로마토그래피 분석 결과 (조건 (B)), 이 결정 중에 유사 물질로서 술파이드형 0.79% 및 술폰형 0.37% 가 존재하였으며, 다른 유사 물질들은 존재하지 않았다.
실시예 21
상기 언급된 실시예 20 에서 수득된 습결정을 건조하였다.
이 결정의 분말 X 선 회절 분석 결과, 이 결정은 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 이 분말 X 선 회절의 차트를 도 24 에 나타내었다.
본 발명의 제조 방법에 따라, (R)-형 또는 그의 염, 또는 (S)-형 또는 그의 염에 함유된 제거하기 어려운 술폰형을 용이하게 제거할 수 있으며, 매우 높은 거 울상이성질체 과잉율을 갖는 (R)-형 또는 그의 염, 또는 (S)-형 또는 그의 염의 결정을 공업적 대규모에서, 편리한 방법으로 고수율로 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (29)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 0 내지 3 %의 비율로 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 0 내지 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서,
    (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염보다 더 많은 양으로 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터, 상기 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 상기 용액 또는 현탁액에 씨결정 (seed crystal)을 첨가하는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법, 및 이들 방법들의 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의하여 선택적으로 결정화함으로써 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍnH2O (식 중, n 은 0.1 내지 1.0) 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 그 후 상기 수득된 결정이 용해 또는 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 목적하는 결정을 결정화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 선택적 결정화가 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행되는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 유기 용매가 에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택된 한 종 이상의 것인 제조 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍn'H2O (식 중, n' 는 0 내지 0.1)의 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬(Å)에서 특징적인 피크를 나타내는 것인 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 0 내지 1 %의 비율로 포함하는, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍm'H2O (식 중, m' 는 0 내지 0.1) 또는 그의 염의 결정의 제조방법에 있어서,
    (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염을 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염보다 많이 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터, 상기 용액 또는 현탁액을 교반하는 방법, 상기 용액 또는 현탁액에 씨결정 (seed crystal)을 첨가하는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 온도를 변화시키는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 상기 용액 또는 현탁액의 액체 양을 감소시키는 방법, 및 이들 방법들의 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 방법에 의하여 선택적으로 결정화함으로써 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍmH2O (식 중, m 은 0.1 내지 1.0) 또는 그의 염의 결정을 수득하고, 수득된 결정이 용해 또는 현탁된 유기 용매 용액 또는 현탁액으로부터 목적하는 결정을 결정화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 선택적 결정화가 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행되는 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 유기 용매가 에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 한 종 이상의 것인 제조 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸ㆍm'H2O (식 중 m' 는 0 내지 0.1)의 결정이, 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 것인 제조 방법.
  22. 삭제
  23. 제 7 항 또는 제 18 항에 있어서, 용액 또는 현탁액 중의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염, 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염의 거울상이성질체 과잉율이 80 %ee 이상인 제조 방법.
  24. 제 7 항 또는 제 18 항에 있어서, 선택적 결정화에 의해 수득된 결정이 하기인 제조 방법:
    (1) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬에서 특징적인 피크 (peak)를 나타내는 결정;
    (2) 분말 X 선 회절의 격자면 간극 (d) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬에서 특징적인 피크를 나타내는 결정; 또는
    (3) 상기 (1) 및 (2)의 결정의 혼합물.
  25. 제 7 항 또는 제 18 항에 있어서, 선택적 결정화에 의해 수득된 결정을 1 회 이상의 결정화 단계에 더 적용하는 방법.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
KR1020027015301A 2000-05-15 2001-05-15 결정의 제조방법 KR100869677B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020027015301A KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2001-05-15 결정의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00141670 2000-05-15
KR1020027015301A KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2001-05-15 결정의 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087014246A Division KR20080067713A (ko) 2000-05-15 2001-05-15 결정의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020095479A KR20020095479A (ko) 2002-12-26
KR100869677B1 true KR100869677B1 (ko) 2008-11-21

Family

ID=39004536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015301A KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2001-05-15 결정의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100869677B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002535A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 Astra Aktiebolag Process for synthesis of substituted sulphoxides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002535A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 Astra Aktiebolag Process for synthesis of substituted sulphoxides

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020095479A (ko) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101035534B1 (ko) 결정의 제조방법
EP1337525B1 (en) Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
RU2184115C2 (ru) Тригидрат магниевой соли s-омепразола, способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения
US8404853B2 (en) Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
AU2007257171A1 (en) A novel process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
KR100869677B1 (ko) 결정의 제조방법
JP4327424B2 (ja) 結晶の製造法
JP3374314B2 (ja) 結晶の製造法
JP2002338567A6 (ja) 結晶の製造法
JP2002338567A (ja) 結晶の製造法
WO2001014366A1 (fr) Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
HRP980251A2 (en) New form of a compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121023

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131022

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141021

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee