CZ296154B6 - Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents
Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296154B6 CZ296154B6 CZ0426099A CZ426099A CZ296154B6 CZ 296154 B6 CZ296154 B6 CZ 296154B6 CZ 0426099 A CZ0426099 A CZ 0426099A CZ 426099 A CZ426099 A CZ 426099A CZ 296154 B6 CZ296154 B6 CZ 296154B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- magnesium salt
- trihydrate
- magnesium
- salt
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- -1 omeprazole trihydrate Chemical class 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJHJWKIIHRCOHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)N2C3=CC=CC=C3N=C2)=C1C HJHJWKIIHRCOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910021473 hassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N magnesium;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg] DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsána nová forma horecnaté soli S-enantiomeru trihydrátu omeprazolu. Téz jsou popsány zpusoby prípravy této formy soli a farmaceutické prostredky, které ji obsahují. Popsanou sul lze pouzít pro výrobu léciva pro lécení stavu souvisejícího se zaludecní kyselinou.
Description
Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové formy hořečnaté soli S-enantiomeru trihydrátu omeprazolu. Tento vynález se též týká způsobů přípravy této formy soli a farmaceutických prostředků, které ji obsahují. Předmětnou sůl lze použít pro výrobu léčiva pro léčení stavu souvisejícího se žaludeční kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol mající generický název omeprazol a její farmaceuticky přijatelné soli se popisují v publikaci EP 5129. Konkrétní alkalické soli omeprazolu se popisují v publikaci EP 124 495. Omeprazol je inhibitor protonové pumpy, to jest, působí inhibici sekrece žaludeční kyseliny a je použitelný jako protivředový prostředek. Obecněji lze omeprazol použít pro prevenci a léčbu onemocnění savců a zejména člověka chorobami souvisejícími sžaludeční kyselinou.
Omeprazol je sulfoxid a je chirální sloučeninou, ve které atom síry představuje stereogenní centrum. Omeprazol je tedy racemickou směsí dvou jednotlivých enantiomerů, R- a S-enantiomeru omeprazolu, které se zde uvádějí jako R-omeprazol a S-omeprazol. Absolutní konfiguraci enantiomerů omeprazolu se určují rentgenovou studií N-alkylového derivátu volné formy (+)enantiomerů. Volné formy (+)-enantiomeru a volné formy (-)-enantiomeru mají konfigurace B respektive S a (+) enantiomer hořečnaté soli a (-)-enantiomer hořečnaté soli rovněž mají konfigurace R respektive S. Podmínky měření optické otáčivosti těchto enantiomerů se popisují vpublikaci WO 94/27988.
Určité soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich příprava se uveřejňují v publikaci WO 94/27988. Tyto sloučeniny mají zlepšené farmakokinetické a metabolické vlastnosti, které poskytují zlepšený terapeutický profil, jako je nižší stupeň interindividuálních odchylek.
Publikace WO 96/02535 popisuje způsob přípravy jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich solí a WO 96/01623 popisuje vhodné tabletované dávkové formy například hořečnatých solí R a S-omeprazolu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu připravené podle tohoto vynálezu.
Obr. 2 ukazuje rentgenový práškový difraktogram draselné soli S-omeprazolu připravené a použití v této přihlášce (viz příklady 2 a 3).
Obr. 3 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu připravené a použité v této přihlášce (viz příklad 5).
Obr. 4 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, která je polymorfní formou dihydrátu ukázaného na obr. 3 (viz příklad 6). Tato hořečnatá sůl dihydrátu S-omeprazolu se připraví a lze jí použít při přípravě trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
-1 CZ 296154 B6
Obr. 5 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli podle příkladu A z dokumentu WO 96/01623.
Překvapivě bylo zjištěno, že hořečnatá sůl S-omeprazolu existuje v řadě strukturně rozdílných forem. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout v podstatě čistou hořečnatou sůl trihydrátu Someprazolu, která se dále uvádí Jako sloučenina podle tohoto vynálezu“. Tento trihydrát lze obdržet jako dobře definovanou sloučeninu. Tento vynález též poskytuje způsob získání a způsob rozlišení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu od jiných forem hořečnatých solí S-omeprazolu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy této trihydráté soli S-omeprazolu, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje zpracování hořečnaté soli S-omeprazolu v jakékoliv jiné formě s vodou. Tento způsob popřípadě zahrnuje také dále krok izolace a vysušení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu takto získaného.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje převedení draselné soli S-omeprazolu na odpovídající hořečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku ve vodě.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu jako aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími terapeutickými složkami.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně také použití trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu pro výrobu léčiva pro léčení stavu souvisejícího se žaludeční kyselinou.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je výhodná, neboť je stabilnější než dříve známé odpovídající hořečnaté soli a je proto výhodnější pro zacházení i ukládání. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též snadněji definovat, neboť existuje v dobře definovaném stavu. Navíc se sloučenina podle tohoto vynálezu snadno připravuje reprodukovatelným způsobem a proto je snadnější její příprava ve velkém měřítku.
Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje hořečnaté soli R-omeprazolu. Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu získaná podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje jiné formy hořečnatých solí S-omeprazolu, jako jsou odpovídající hořečnaté soli popsané dříve a dihydráty použité při přípravě trihydráté sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se charakterizuje polohami a intenzitami velkých vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu, avšak může se též charakterizovat konvenční infračervenou spektroskopií FT-IR. Tyto vlastnosti konvenční infračervenou spektroskopií FT-IR. Tyto vlastnosti nevykazuje žádná jiná forma hořečnaté soli S-omeprazolu a hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu se tak liší od kteréhokoliv jiné krystalické formy dříve popsané hořečnaté soli S-omeprazolu. Sloučenina podle tohoto vynálezu je vysoce krystalickou, to jest má vyšší krystalinitu než jakákoliv jiná forma dříve popsané hořečnaté soli S-omeprazolu. Pod pojmem Jakákoliv jiná forma“ se míní bezvodé formy, hydráty, solfáty a polymorfní či amorfní formy popsané dříve. Příklady jakýchkoliv jiných forem hořečnaté soli S-omeprazolu zahrnují,
-2CZ 296154 B6 avšak bez omezení na tyto příklady bezvodé formy, monohydráty, dihydráty, seskvihydráty, trihydráty, alkoholáty, jako je methonoláty a ethanoláty, a jejich polymorfní či amorfní formy.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též charakterizovat její elementární buňkou.
V dalším aspektu poskytuje tento vynález způsoby přípravy hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu, které zahrnují.
a) zpracování hořečnaté soli S-omeprazolu kterékoliv formy, například formy připravené podle způsobu známého v oboru, jako je příklad A v publikaci WO 96/01623, která se zde zahrnuje formou odkazu, vodou při vhodné teplotě po vhodnou dobu. Vhodnou teplotu se míní teplota, která vyvolává transformaci výchozího materiálu na produkt bez rozkladu těchto sloučenin. Příklady těchto vhodných teplot zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, teplotu místností a vyšší teploty. Vhodným časem se míní čas, který vede k vysoké konverzi výchozího materiálu na produkt bez rozkladu kterýchkoliv sloučenin, to jest s obdržením dobrého výtěžku. Tento vhodný čas se bude měnit v závislosti na použité teplotě způsobem dobře známým tomu kdo má zkušenosti v oboru. Čím vyšší je teplota, tím kratší je čas potřebný pro obdržení žádané přeměny. Množství vody nemá zásadní důležitost a bude záviset na použitých podmínkách. Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu se poté oddělí z vodné suspenze, například filtrací či centrifugací a poté se vysuší do konstantní hmotnosti suspenze nebo
b) oxidaci 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu, oxidačním činidlem a chirálním titanovým komplexem, případně zapřítomnosti báze. Tato oxidace se provádí v některém organickém rozpouštědle, například v toluenu nebo dichlormethanu.
Surový produkt se přivede na odpovídající draselnou sůl zpracováním sloučeninou draslík, jako je methanolový roztok hydroxidu draselného nebo methanolový roztok methylátu draselného s následným oddělením vytvořené soli.
Výsledná draselná sůl S-omeprazolu se poté převede na odpovídající hořečnatou sůl zpracováním sloučeninou hořčíku, jako je síran hořečnatý rozpuštěný v nižším alkoholu, jako je methanol. Roztok se případně zfiltruje a srážení se vyvolá přídavkem nevodného rozpouštědla, jako je aceton. Produkt se odfiltruje a případně promyje vodou a dále zpracuje podle popisu a) výše. Alternativně lze draselnou sůl zpracovat sloučeninou hořčíku, jako je síran hořečnatý ve vodě, a oddělit hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu nebo lze použít jakýkoliv jiný konvenční způsob pro převedení draselné soli na odpovídající hořečnatou sůl. Takový způsob patří do rozsahu tohoto vynálezu.
S předmětem vynálezu souvisí meziprodukt použitelný pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu, stejně tak jako způsob přípravy tohoto meziproduktu. Vhodným meziproduktem je draselná sůl S-omeprazolu. Draselná sůl S-omeprazolu lze též použít jako aktivní složku farmaceutického prostředku pro použití pro léčení gastrointestinálních onemocnění.
Sloučenina podle tohoto vynálezu, to jest hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu se může analyzovat pomocí rentgenové práškové difraktografie, což je metoda, která je jako taková známá.
Množství vody v hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu se určí termograficky, což je způsob, který je známý jako takový.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je účinná jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a může se použít jako protivředový prostředek. Obecně ji lze použít pro prevenci a léčení stavů u savců a zejména u člověka souvisejících se žaludeční kyselinou včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečního vředu a dvanáctemíkového vředu. Dále se může použít pro
-3 CZ 296154 B6 léčení dalších grastrointestinálních poruch, pří kteiých je žádoucí inhibiční efekt na žaludeční kyselinu, například u pacientů léčených NSAID, u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastro-esofagálním refluxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít u pacientů na intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, před operací a po operaci pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčení stresové tvorby vředů. Dále lze použít sloučeninu podle tohoto vynálezu při léčení psoriázy a při léčení infekce mikroorganismem Helicobacter a onemocnění, které s ní souvisejí. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít pro léčení zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
Pro zajištění účinné dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu pro pacienta podle tohoto vynálezu lze použít jakýkoliv vhodný způsob podávání. Lze například použít perorální či parenterální přípravky a podobně. Dávkové formy zahrnují tobolky, tablety, disperze, suspenze a podobně.
Dále se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovacím prostředkem či pomocnou látkou a případně s dalšími terapeutickými složkami. Přípravky obsahující jiné terapeutické složky jsou zvláště důležité při léčení infekcí mikroorganismem Helicobacter. Tento vynález též poskytuje použití hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu při výrobě léku pro použití při léčení stavů souvisejících se žaludeční kyselinou a způsob léčení stavů souvisejících se žaludeční kyselinou, který zahrnuje podávání jednotlivci, který trpí tímto stavem, terapeuticky účinného množství hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro perorální či parenterální podávání. Nejpreferovanější způsob je perorální podávání. Prostředky se mohou vhodným způsobem poskytovat v jednotkových dávkových formách a připravovat kterýmikoliv způsoby známými v oboru farmacie.
Při praktickém použití tohoto vynálezu závisí nejvhodnější způsob podávání, stejně tak jako velikost terapeutické dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu v daném případě, na povahu a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Dávka a frekvence jejího podávání se též může měnit v závislosti na stáří, tělesné hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta. Zvláštní požadavky mohou nastat u pacientů s Zollingerovým-Ellisonovým syndromem, jako jsou požadavky na vyšší dávky než u průměrného pacienta. Pro děti a pacienty s onemocněním jater budou obecně výhodnější poněkud nižší než průměrné dávky. Proto u některých stavů může být nezbytné používat dávky mimo níže uvedené rozmezí, například dlouhodobé léčení může vyžadovat snížení dávkování. Tyto vyšší a nižší dávky patří do rámce tohoto vynálezu. Tyto denní dávky se mění mezi 5 mg a 300 mg.
Obecně může vhodná perorální dávková forma sloučeniny podle tohoto vynálezu pokrývat celkové denní dávkové rozmezí 5 až 300 mg při podávání v 1 dávce nebo v rozměrně rozdělených dávkách. Preferované dávkové rozmezí je od 10 mg do 80 mg.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze kombinovat jako aktivní složku ve směsi s farmaceutickým nosičem podle konvenčních způsobů, jako jsou perorální prostředky popsané v publikacích WO 96/01623 a EP 247 983, jejichž uveřejnění se zde zahrnuje vcelku formou odkazu.
Lze též použít kombinované přípravky obsahující hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu a jiné aktivní složky. Příklady těchto aktivních složek zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, antibakteriální látky, nesteroidní protizánětlivé prostředky, antacida, algináty a prokinetické prostředky.
-4CZ 296154 B6
Příklady uvedené níže dále ilustrují přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu podle různých způsobů a včetně nových meziproduktů. Tyto příklady nemají omezovat obsah tohoto vynález, jak se definuje výše nebo v patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidzaolu.
Voda (157 kg) se přidá k vlhkým krystalům hořečnaté soli S-omeprazolu připravené podle příkladu 4 níže. Směs se zahřeje na 38 °C za míchání a ponechá se stát po dobu 3 h. Krystaly se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 31,6 kg.
Rentgenová prášková difrakční analýza se provádí na vzorku krystalu připraveném výše podle standartních způsobů, které lze nalézt například v publikacích A. I. Kitaigorodsky, Molecular Crystals and Molecules, Academie Press, New Yourk, (1973), C. W. Bunn, Chemical Rystallography, Clarendon Press, London, (1948) nebo Η. P. Klug a L. E. Alexander, X-Rax Difraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, (1974). Analýza poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 1. Hlavní vrcholy s jejich polohami a relativními intenzitami odečtené z difraktogramu na obr. 1 se udávají níže v tabulce 1. Relativní intenzity jsou méně spolehlivé a místo nich se používají následující definice na základě numerických hodnot.
Relativní intenzita v % až 100 až 25 až 10 až 3 <1
Definice vs (velmi silná) s (silná) m (střední) W (slabá) vw (velmi slabá)
Z tabulky 1 byly vypuštěny některé další velmi slabé píky nalezené na difraktogramech.
Tabulka 1. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,267 | m |
| 0,279 | m |
| 0,327 | m |
| 0,352 | s |
| 0,382 | s |
| 0,396 | vs |
| 0,414 | m |
| 0,52 | m |
| 0,56 | m |
| 0,67 | vs |
| 0,69 | s |
| 0,83 | w |
| 1,66 | vs |
-5CZ 296154 B6
Příklad 2
Draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfiny 1]-1Hbenzimidazolu.
Roztok 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]thio-lH-benzimidazolu (15,4 g, 46,8 mmol) v toluenu (70 ml) se zahřeje na 50 °C a přidá se voda (0,05 ml, 2,8 mmol) a D-(-)-diethyltartarat (2,02 g, 9,82 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Přidá se isopropoxid titaničitý 1,34 g, 4,68 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 45 minut. Směs se ochladí na 30 °C a přidá se diisopropylethylamin (0,91 g, 7,01 mmol) a poté kumen-hydroperoxid (9,52 g, 51,89 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 3 h. Přidá se methanol (40 ml) a poté hydroxid draselný (3,05 g, 46,8 mmol) v methanolu (30 ml). Přidají se krystaly pro naočkování a reakční směs se míchá při teplotě 35 °C přes noc. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje methanolem a toluenem a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 9,74 g (54 %).
Příklad 3
Draselná sůl S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]-l H-benzimidazolu.
Voda (157,6 μΐ) se přidá k roztoku 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu v toluenu (370 ml, 211,5 g/1) s obsahem vody 0,031 hmotnostních % s následným přídavkem D-(-)-diethyltartaratu (8,55 ml). Roztok se zahřívá isopropoxid titaničitý (7,15 ml) a reakční směs se ponechá při teplotě 50 °C po dobu 45 min. Teplota se sníží na 30 °C a přidá se diisopropylethylamin (6,2 ml). Přidává se kumen-hydroperoxid příslušnou rychlostí pro udržení teploty mezi 28 °C a 34 °C. Teplota se po 2 h zvýší na 35 °C a přidá se methoxid draselný (24,55 g) v methanolu (222 ml). Směs se zfiltruje po Mha krystaly se promyjí směsí methanol:toluen (240 ml, 1:1) a methanolem (120 ml) a vysuší. Výtěžek je 79 g (74 %), ee > 99,9 %.
[a]D 20 = +28,7° (c = 1 % voda).
Rozbor: 89 % látky je draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (11 % je methanol).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, μ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Produkty příkladů 2 a 3 analyzované rentgenovou práškovou difraktometrií podle popisu v příkladu 1 poskytují difraktogram znázorněný na obr. 2 a výsledky udané v tabulce 2. Některé velmi slabé vrcholy v difraktogramu byly z tabulky 2 vypuštěny.
-6CZ 296154 B6
Tabulka 2. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu draselné soli S-omeprazolu.
| hodnota od (nm) | Relativní intenzita | hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 1,36 | vs | 0,352 | m |
| 1,06 | vw | 0,342 | w |
| 0,78 | m | 0,338 | w |
| 0,68 | m | 0,334 | m |
| 0,65 | m | 0,328 | w |
| 0,62 | w | 0,320 | m |
| 0,61 | m | 0,312 | w |
| 0,58 | s | 0,306 | w |
| 0,54 | m | 0,303 | w |
| 0,53 | w | 0,297 | w |
| 0,52 | w | 0,293 | vw |
| 0,50 | vw | 0,289 | w al=0,154060 nm |
| 0,475 | m | 0,285 | m |
| 0,471 | w | 0,276 | w |
| 0,452 | w | 0,271 | vw |
| 0,442 | w | 0,266 | vw |
| 0,432 | w | 0,258 | w |
| 0,427 | m | 0,257 | w |
| 0,398 | vw | 0,256 | w |
| 0,392 | w | 0,252 | vw |
| 0,389 | w | 0,247 | vw |
| 0,387 | w | 0,245 | vw |
| 0,381 | w | 0,243 | vw |
| 0,374 | m | 0,240 | vw |
| 0,360 | m | 0,238 | vw |
| 0,355 | m | 0,231 | vw |
Příklad 4
Hořečnatá sůl S-5-m,ethoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu.
Methanol (148 kg) se přidá k draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu (71 kg, obsah methanolu 13 %). Přidá se heptahydrát síranu hořečnatého (40 kg) za míchání. Po 70 min se směs zfíltruje a filtrát se promyje methanolem (46 kg). Roztok se odpaří na objem 100 litrů, přidá se aceton (253 kg) a výsledná směs se ponechá stát po dobu 4 h. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje acetonem a vodou. Velké krystaly se ihned použijí podle popisu v příkladu 1.
Příklad 5
Dihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfiny 1]—1 H-benzimidazolu.
5,0 g vlhkého produktu z příkladu 4 s přibližným obsahem sušiny 74 % se suší ve vakuu při teplotě 35 °C přes noc s obdržením 3,58 g (2,68 mmol) dihydrátu hořečnaté soli S-5-methoxy2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu zvané forma B.
Produkt se analyzuje s použitím rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1 a analýza poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 3 s hodnotami udanými níže v tabulce 3. Některé další vrcholy s nízkými intenzitami byly z hodnot tabulky 3 vypuštěny.
Tabulka 3. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma B.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,419 | m |
| 0,445 | m |
| 0,468 | m |
| 0,479 | s |
| 0,491 | s |
| 0,498 | s |
| 0,51 | m |
| 0,54 | s |
| 0,55 | m |
| 0,56 | m |
| 0,58 | m |
| 0,63 | m |
| 0,67 | s |
| 0,79 | m |
| 0,81 | s |
| 1,10 | m |
| 1,18 | m |
| 1,49 | vs |
Převedení dihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu na trihydrát
Tato látka se následně zpracuje na trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu podle způsobu popsaného pro vlhkou látku v příkladu 1.
Příklad 6
Dihydrát hořečnaté solj S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfíny 1J—1 H-benzimidazolu.
Methanolový roztok hořečnaté soli S-5-rnethoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu se připraví podle popisu v příkladu 4. Roztok hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu (1,86 g) v 5 ml methanolu se odpaří tak, aby zbylo 1,58 ml methanolu. Poté se přidá 1,6 ml vody a 6,32 ml acetonu. Roztok se ponechá krystalovat v průběhu 26 h při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se oddělí filtrací a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku s obdržením S-5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu, zvané forma A.
Produkt se analyzuje pomocí rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 4 s hodnotami udanými v tabulce 4. Některé další vrcholy o nízkých intenzitách nalezené v difraktogramu byly v tabulce 4 vypuštěny.
-8CZ 296154 B6
Tabulka 4. Polohy a intenzity hlavních vrcholů rentgenového práškového difraktogramu hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma A.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,304 | s |
| 0,314 | s |
| 0,318 | m |
| 0,405 | s |
| 0,419 | s |
| 0,432 | m |
| 0,454 | s |
| 0,469 | vs |
| 0,52 | s |
| 0,53 | s |
| 0,58 | s |
| 0,62 | vs |
| 0,66 | s |
| 1,55 | vs |
Příklad 7
Trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.
22,0 g (29,1 mmol) draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 40 ml vody. Roztok se naočkuje 0,11 g (0,1 mmol) trihydrátu hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu. Přidá se 22 ml (69,6 mmol) vodného síranu hořečnatého v průběhu 3 h. Suspenze se zfiltruje a sraženina se zpracovává vodou zhruba po dobu 30 min, krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C. Výtěžek: 9,15 g (11,6 mmol, 80 %). Látka má čistotu zjištěnou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografíe 99,8 %, obsah hořčíku 3,40 hmotnostních % a ee 99,8 %.
Výsledky analýzy produktů pomocí rentgenové práškové difrakce odpovídá obr. 1 a tabulce 1.
Referenční vzorek A
Hořečnatá sůl S-5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu.
Použitý způsob odpovídá způsobu popsanému v příkladu A v publikaci WO 96/01623.
Hořčík (0,11 g, 4,5 mmol) se rozpustí a ponechá reagovat s methanolem (50 ml) při 40 °C s katalytickým množstvím methylenchloridu. Reakce probíhá pod atmosférou dusíku a je ukončená po 5 h. Při teplotě místnosti se k roztoku m ethoxidu hořečnatého přidá směs obou enantiomerů [90% (-)-isomeru a 10% (+)-isomeru 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmol). Směs se míchá po dobu 12 h a poté se přidá malé množství vody (0,1 ml) pro vysrážení anorganických horečnatých solí. PO 30 min míchání se tyto anorganické soli oddělí filtrací a roztok se odpaří na rotační odparce. Zbytek je nyní koncentrovaným methanolovým roztokem enantiomemí směsi (to jest sloučenina podle nadpisu kontaminovaná (+)-isomerem), s optickou čistotou (enantiomemí přebytek, e.e.) 80 %. Tato směs se zředí acetonem (100 ml) a po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 min se obdrží bílá sraženina. Další míchání po dobu 15 min a následná filtrace poskytuje 1,3 g (50 %)
-9CZ 296154 B6 sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých kiystalů. Chirální analýzy krystalů a matečného louhu se provedou chromatografií na analytickém chirálním sloupci. Optická čistota krystalů a matečného louhu je od 98,4 e.e. respektive 64,4 % e.e. Optická čistota (e.e.) se tak zvýšila z 80 % a 98,4 % prostou krystalizací hořečnaté soli ze směsi acetonu a methanolu. Produkt je krystalický, jak ukazuje prášková rentgenová difrakce a obsah hořčíku je 3,44 %, jak ukazuje atomová absorpční spektroskopie.
[a]D 20 = -131,5° (c = 0,5 %, methanol).
Produkt se analyzuje rentgenovou práškovou difřakcí, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 5 s hodnotami udanými níže v tabulce 5. Některé další velice slabé vrcholy nalezené v difraktogramech byly z tabulky 5 vypuštěny.
Tabulka 5. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu z obr. 5.
hodnota d (nm)
Relativní intenzita
0,290
0,341
0,390
0,413
0,479
0,500
0,54
0,57
0,63
0,68
0,78
0,84
1,08
1,22
1,51 s
s s
s vs vs vs s
s s
s vs s
s vs
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu.
- 2. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu podle nároku 1, který je charakterizován následujícími hlavními vrcholy ve svém rentgenovém práškovém difraktogramu:
hodnota d (nm) Relativní intenzita 0,267 m 0,279 m 0,327 m 0,352 s 0,382 s 0,396 vs 0,414 m 0,52 m 0,56 m 0,67 vs 0,69 s 0,83 w 1,66 vs - 3. Způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování hořečnaté soli S-omeprazolu v jakékoliv jiné formě s vodou.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje dále krok izolace a vysušení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu takto získaného.
- 5. Způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení draselné soli S-omeprazolu na odpovídající hořečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku ve vodě.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že tímto zdrojem hořčíku je síran hořečnatý.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 jako aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími terapeutickými složkami.
- 8. Použití trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení stavu souvisejícího se žaludeční kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ426099A3 CZ426099A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296154B6 true CZ296154B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=5467881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296154B6 (cs) |
-
1998
- 1998-05-25 CZ CZ0426099A patent/CZ296154B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ426099A3 (cs) | 2000-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6369085B1 (en) | Form of S-omeprazole | |
| US6747155B2 (en) | Process | |
| CZ296154B6 (cs) | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| MXPA99010945A (en) | Novel form of s | |
| HK1051681B (en) | New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole | |
| HK1025962B (en) | Novel form of s-omeprazole | |
| ME00197B (me) | Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180525 |