DE69914854T2

DE69914854T2 - Sulfoxidderivate und Acetonkomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69914854T2
Application number: DE69914854T
Authority: DE
Inventors: Masahiko Katori-gun Tsujii; Nobuo Sakura-shi NIIKAWA; Keizo Kashima-shi Takayanagi; Shigeharu Nochi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2019-11-17
Also published as: EP1000943B1; JP2000143659A; CA2289409C; US6545024B1; EP1000943A1; JP3926936B2; US6180652B1; KR20000035477A; CN1317275C; CA2289409A1; KR100605270B1; DE69914854D1; CN1256275A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Acetonkomplex einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, der nützlich als Medikament ist, wie z. B. als Inhibitor der Magensäuresekretion und Antigeschwürmittel, oder als Zwischenstufe zur Herstellung von Medikamenten, wie beschrieben in JP-A-1-6270 (Beispiel 32), JP-A-61-50978 (Beispiel 2), JP-A-54-141783 (Beispiel 21) oder JP-A-61-22079 (Beispiel 2), ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein ihn verwendendes Reinigungsverfahren.
Stand der Technik
Bisher wurden Sulfoxid-Verbindungen durch Oxidieren von Thioether-Verbindungen mit einem Oxidationsmittel hergestellt, wie z. B. Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit, Natriumhypobromit etc., wie beschrieben in JP-A-1-6270 ( EP 2568956 , US 5045552 ), JP-A-61-50978 ( EP 174726 , US 4628098 ), JP-A-54-141783 ( EP 5129 , US 4255431 ), JP-A-61-22079 ( EP 166287 , US 4758579 ) etc.
(Siehe das nachfolgende Reaktionsschema, worin R¹ bis R⁴ die gleichen Bedeutungen wie nachfolgend definiert haben.)
Unter den oben beschriebenen Oxidationsmitteln wird m-Chlorperbenzoesäure häufig unter Berücksichtigung der Einfachheit des Einwiegens, der Lagerstabilität, der Reaktionsaktivität, etc. verwendet.
Zum Beispiel wird in Beispiel 32 aus JP-A-1-6270 Thioether mit 0,96 Äquivalenten (bezogen auf die Menge eines gereinigten Produkts) von m-Chlorperbenzoesäure oxidiert, aber in einigen Fällen endet die Reaktion nicht in der Stufe des Sulfoxids, so daß es ein Problem der Nebenreaktion durch weitere Oxidation eines Teils des gebildeten Sulfoxids zum Sulfon gibt, wie in der nachfolgenden Reaktion gezeigt. Selbstverständlich führt die Bildung des Sulfons zum Nachteil einer niedrigeren Ausbeute des gewünschten Sulfoxids, und ein anderes Problem besteht darin, daß es wegen ihrer sehr ähnlichen physikochemischen Eigenschaften schwierig ist, die zwei Verbindungen zu trennen und zu reinigen.
(In der folgenden Reaktion besitzen R¹ bis R⁴ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.)
Außerdem sind viele Sulfoxid-Verbindungen oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze (III) gegenüber Luft, Feuchtigkeit, Wärme, Licht, pH etc. instabil, und ihre Zersetzungsreaktion tritt während der Reinigungsvorgänge in herkömmlichen Reinigungsverfahren wie Säulenchromatographie etc. auf, so daß es ein Problem dahingehend gibt, daß die Reinheit ihres Produkts im Gegenteil abgesenkt sein kann. Außerdem können sie während der Lagerung als Rohstoff (Masse) auch partiell zersetzt werden, so daß sich ihre Reinheit verringert, aber bislang wurde kein Verfahren zu ihrer stabilen Lagerung für einen anhaltenden Zeitraum entwickelt.
Unter den vorliegenden Umständen wie oben beschrieben gibt es keine etablierten Verfahren zur Reinigung und Stabilisierung industriell hochwertiger hochreiner Sulfoxid-Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze (III), so daß es einen Bedarf an neuen überlegenen Reinigung- und Stabilisierungsverfahren gibt.
Offenbarung der Erfindung
Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die oben beschriebenen Probleme zu lösen. Als Ergebnis haben sie unerwartet die nachfolgend beschriebenen neuen Aceton-Komplexe gefunden, und daß durch die Verwendung dieser Komplexe die gegenständlichen Sulfoxid-Verbindungen oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze (III) in hoher Ausbeute und hoher Reinheit gereinigt werden können, und daß sie ferner als Rohstoff (Masse) stabil für einen anhaltenden Zeitraum gelagert werden können, um zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung zu gelangen.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung neue Aceton-Komplexe (I) von Sulfoxid-Verbindungen oder von ihren pharmakologisch akzeptablen Salzen (III) bereit, die nützlich als Medikamente, wie z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion und Antigeschwürmittel, oder als Zwischenstufen zur Herstellung von Medikamenten nützlich sind, ein Reinigungsverfahren, das sie verwendet, und ein Verfahren, das Sulfoxide oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze (III) stabil und für einen anhaltenden Zeitraum lagern kann.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben.
Zunächst wird der Aceton-Komplex (I) einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung durch die folgende Formel dargestellt:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-Gruppe oder eine Difluormethoxy-Gruppe darstellt, R² eine Methyl-Gruppe oder eine Methoxy-Gruppe darstellt, R³ eine 3-Methoxypropoxy-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethoxy-Gruppe darstellt und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,
wobei n und m innerhalb des oben beschriebenen Bereiches variieren können, in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie dem Behandlungsverfahren, der verwendeten Acetonmenge, des in Kombination verwendeten Lösungsmittels, der Behandlungstemperatur, der Behandlungsdauer und Rührgeschwindigkeit; und
B ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder 1/2 Erdalkalimetallatom darstellt.
In der obigen Definition schließt das Alkalimetallatom z. B. ein Natriumatom, Kaliumatom, Lithiumatom etc. ein, und das Erdalkalimetallatom schließt z. B. ein Calciumatom, ein Magnesiumatom, etc. ein, worunter das Natriumatom oder Magnesiumatom besonders bevorzugt ist.
Der Aceton-Komplex (I) einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon schließt z. B. den Aceton-Komplex von Rabeprazol, Lansoprazol, Omeprazol oder Pantoprazol oder Aceton-Komplexe von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ein.
Der Aceton-Komplex (I) einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine neue Verbindung, die durch Muster oder Absorptionspeaks in der Pulver-Röntgenanalyse, im NMR, IR, etc. gekennzeichnet ist. Ferner besitzt der Aceton-Komplex (I) einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon industriell sehr überlegene Eigenschaften, wie die Stabilität gegenüber Bedingungen wie Luft, Feuchtigkeit, Wärme, Licht, pH etc., was die herkömmlich unmögliche Langzeitlagerung oder den Langstreckentransport des Rohstoffs (Masse) möglich macht.
Zum Beispiel ist der erfindungsgemäße 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex (II) spezifisch dadurch gekennzeichnet, daß er Peaks an den folgenden Winkeln, ausgedrückt als 2^θ, in einem Pulver-Röntgenbeugungsmuster (siehe 1) und/oder Peaks bei den Wellenlängen 745,4, 803,1, 1010,2, 1093,0, 1268,1, 1298,5, 1381,4, 1465,2, 1584,5, 1710,6 und 2930,7 cm^–1 in einem Infrarot-Absorptionsspektrum in Kaliumbromid (siehe 2) und/oder Peaks bei δ (ppm) 1,83–2,05 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 4,72 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H) und 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H) in einem ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) (siehe 3) aufweist.
Verfahren zur Messung des Pulver-Röntgenbeugungsmusters und Bedingungen
(1) Meßmethode
Ca. 100 mg Probe wurden auf ihr Pulver-Röntgenbeugungsmuster unter den folgenden Meßbedingungen gemessen.
(2) Meßbedingungen

Ziel: Cu
Filter: monochrom
Spannung: 40 kV
Strom: 20 mA
Schlitz: DS 1; RS 0,15, SS 1
Abtastgeschwindigkeit: 2 Grad/min
Bereich: 5–30°

Verfahren zur Messung des IR-Absorptionsspektrums und Bedingungen
Gemessen mit FT-IR gemäß japanischem Arzneibuch, allgemeine Testmethoden, Infrarot-Absorptionsspektrum und in einer Methode mit Kaliumbromid-Tablette.
Als nächstes wird die Sulfoxid-Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) durch die folgende Formel dargestellt:
worin R¹, R², R³, R⁴ und B die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben.
Die Sulfoxid-Verbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) ist eine bekannte Verbindung, und besonders spezifisch können genannt werden: 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol (allgemeiner Name: Rabeprazol, freie Base), beschrieben in JP-A-1-6270 (Beispiel 32), eine Verbindung (R¹ = H, R² = CH₃, R⁴ = H, R³ = CH₂CF₃, n = 1) (allgemeiner Name: Lansoprazol; chemische Bezeichnung 2-{[4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazol), beschrieben in JP-A-61-50978 (Beispiel 2), 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (allgemeiner Name: Omeprazol), beschrieben in JP-A-54-141783, (Beispiel 21), oder 5-Difluormethoxy-2-[(4,5-dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (allgemeiner Name: Pantoprazol), beschrieben in JP-A-61-22079 etc., oder pharmakologisch akzeptable Salze davon. Jede dieser Verbindungen kann in Verfahren hergestellt werden, die in den entsprechenden Offenlegungsschriften beschrieben werden.
Nachfolgend wird das Verfahren der tatsächlichen Herstellung des Aceton-Komplexes (I) einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung spezifisch beschrieben.
In der vorliegenden Erfindung kann der Aceton-Komplex grundsätzlich durch Inkontaktbringen der Sulfoxid-Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes (III) mit Aceton oder durch ihr Auflösen in Aceton und anschließende Kristallisation daraus erhalten werden. Bevorzugt wird die Sulfoxid-Verbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) in Aceton gelöst, und der ausgefällte Aceton-Komplex wird abfiltriert und getrocknet.
Ferner können ebenfalls andere Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Zum Beispiel kann auch wenigstens eines aus der Gruppe hinzugegeben werden, die aus niederen Kohlenwasserstoffen, niederen Ethern, cyclischen Ethern, Acetonitril und aromatischen Kohlenwasserstoffen besteht, nachdem die Sulfoxid-Verbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) mit Aceton behandelt ist.
Die Sulfoxid-Verbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) kann ebenfalls mit Aceton in Gegenwart wenigstens eines Vertreters behandelt werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niederen Fettsäureestern, niederen Alkoholen, Ethern, cyclischen Ethern, Acetonitril, Wasser, niederen Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen besteht.
Hier bezeichnen die niederen Kohlenwasserstoffe lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, und spezifische Beispiele schließen n-Penten, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, etc. ein. Die niederen Ether bezeichnen Verbindungen mit einer linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die symmetrisch oder unsymmetrisch an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und spezifische Beispiele schließen Ether, Isopropylether, etc. ein. Die cyclischen Ether bezeichnen Verbindungen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, und spezifische Beispiele schließen Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Dioxolan, etc. ein. Die aromatischen Kohlenwasserstoffe bezeichnen Benzol-Verbindungen, und spezifische Beispiele schließen Benzol, Toluol, Xylol, Decalin etc. ein. Die niederen Fettsäureester bezeichnen Verbindungen mit einer Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Esterbindung an einen linearen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist, und spezifische Beispiele schließen Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Propylpropionat, Butylpropionat, Methylbutyrat, Ethylbutyrat, Propylbutyrat, Butylbutyrat, etc. ein. Die niederen Alkohole bezeichnen lineare oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und spezifische Beispiele schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol etc. ein.
Dadurch ist die Behandlungstemperatur in der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt, und die Reaktion kann gewöhnlich bei einer beliebigen Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt durchgeführt werden, und gute Ergebnisse werden selbst bei Raumtemperatur erhalten.
Die verwendete Lösungsmittelmenge ist auch nicht beschränkt, und gewöhnlich werden 0,1 bis 10 ml Aceton, bevorzugt 0,25 bis 7,5 ml, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 ml pro Gramm der Sulfoxid-Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes (III) verwendet. Wenn andere Lösungsmittel in Kombination verwendet werden, werden ihre Menge und ihre Kombination beliebig ausgewählt.
Die Behandlungsdauer ist auch nicht beschränkt. Sie beträgt gewöhnlich 1 bis 24 Stunden, die in Abhängigkeit vom Behandlungsverfahren (Inkontaktbringen oder Auflösung, etc.), der verwendeten Acetonmenge, des Typs und der Menge von anderem Lösungsmittel, das in Kombination verwendet wird, der Behandlungstemperatur, der Rührgeschwindigkeit etc., variiert werden. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wodurch der gegenständliche Aceton-Komplex (I) der Sulfoxid-Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes erhalten werden kann.
Der resultierende Aceton-Komplex (I) der Sulfoxid-Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes wird zu einer wäßrigen Lösung umgewandelt und dann lyophilisiert, wodurch die Sulfoxid-Verbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz erhalten wird, die als Medikament, wie als Inhibitor der Magensäuresekretion und als Antigeschwürmittel, oder als Zwischenstufe zur Herstellung von Medikamenten nützlich sind.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung in größerem Detail durch Verweis auf nachfolgende Beispiele und Referenzbeispiele beschrieben, und es ist natürlich, daß sie nicht zur Beschränkung der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster des in Beispiel 1 erhaltenen 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplexes (II).
2 ist ein IR-Diagramm des Komplexes (II).
3 ist ein NMR-Diagram des Komplexes (II). Beispiele Beispiel 1: Herstellung von 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex
worin n und m unabhängig voneinander sind und eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen.
2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol-Natriumsalz (2 g), erhalten gemäß JP-A-1-6270 (Beispiel 33), wurde in Aceton (3 ml) gelöst und für 24 Stunden bei 4°C belassen. Die ausgefällten weißen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 2 bis 4: Herstellung von 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex
Die Aceton-Lösung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, und das folgende Lösungsmittel wurde ferner hinzugegeben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 5: Herstellung von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex
2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol (1,5 g), erhalten gemäß JP-A-1-6270 (Beispiel 32), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (4,5 ml) und n-Heptan (3 ml) gelöst, und Natriummethoxid (225 mg) wurde hinzugegeben und darin gelöst. Die Lösung wurde für 12 Stunden bei 5°C gerührt. Die ausgefällten weißen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,46 g).
Beispiel 6: Herstellung von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex
2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz (7,0 g) wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst, und Aceton (3 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 12 Stunden bei 5°C gerührt. Die ausgefällten weißen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (5,9 g).
Beispiel 7: Herstellung von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex
2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz (10,0 g) wurde in Aceton (50 ml) gelöst. Nach Rühren der Mischung für 23 Stunden bei 24°C wurden die ausgefällten weißen Kristalle abfiltriert und mit Aceton (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde bei 22°C für 20 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (11,2 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1,83–2,05 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 4,72 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,93 (d, J = 5,7, 1H), 7,45 (m, 2H) und 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Beispiele 8 bis 15: Herstellung von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz-Aceton-Komplex
Nachfolgend wird die Reinigungswirkung (Entfernung der Sulfon-Verbindung) gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben, um die Wirkung der vorliegenden Erfindung zu zeigen. Bedingungen der HPLC-Analyse

Feste Phase: NUCLEOSIL₅C₁₈ (4,6 mm I. D. × 150 mm, 5 μm)

Mobile Phase: MeOH: 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7) = 3 : 2

Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min

Temperatur: 25°C

Detektor: UV 290 nm
Aus den obigen Ergebnissen ist die erfindungsgemäße Reinigungswirkung zur wirksamen Entfernung des gegenständlichen Sulfons, das schwierig abzutrennen ist, offensichtlich.
Die Stabilität des Aceton-Komplexes (I) oder einer Sulfoxid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht die herkömmlich unmögliche Langzeitlagerung oder den Langstreckentransport des Rohstoffs (Masse), wodurch industriell sehr ausgezeichnete Eigenschaften erreicht werden.
Referenzbeispiel 1: Herstellung von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz
Nachdem der in Beispiel 7 erhaltene Aceton-Komplex (10,0 g) in destilliertem Wasser (20 ml) gelöst worden war, wurde er in einem Trockeneis/Methanolbad eingefroren. Er wurde dann für 48 Stunden lyophilisiert, um die amorphe Titelverbindung (8,8 g) zu ergeben (Ausbeute: quantitativ).

Claims

Acetonkomplex (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei der Komplex durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Difluormethoxygruppe darstellt, R² eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R³ eine 3-Methoxypropoxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethoxygruppe darstellt und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; und B ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder 1/2 Erdalkalimetallatom darstellt.
Acetonkomplex gemäss Anspruch 1, der der durch die folgende chemische Formel dargestellte 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex (II) ist:
worin n und m die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, wobei der Komplex Peaks an den folgenden Beugungswinkeln, ausgedrückt als 2^θ, in einem Pulver-Röntgenbeugungsmuster
und/oder Peaks bei den Wellenlängen 745,4, 803,1, 1010,2, 1093,0, 1268,1, 1298,5, 1381,4, 1465,2, 1584,5, 1710,6 und 2930,7 cm^–1 in einem Infrarot-Absorptionsspektrum in Kaliumbromid und/oder Peaks bei δ (ppm) 1,83–2,05 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 4,72 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,7, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H) und 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H) in einem ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) aufweist.
Verfahren zur Herstellung des Acetonkomplexes (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die durch die folgende Formel dargestellte Sulfoxidverbindung
(worin R¹, R², R³, R⁴ und B die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben) oder sein pharmakologisch akzeptables Salz (III) mit Aceton behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung des Acetonkomplexes (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäss Anspruch 3, worin die Sulfoxidverbindung Rabeprazol, Lansoprazol, Omeprazol oder Pantoprazol ist.
Verfahren gemäss Anspruch 3, welches die Schritte des Behandelns der Sulfoxidverbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes (III) mit Aceton und des Hinzugebens wenigstens eines, das aus niederen Kohlenwasserstoffen, niederen Ethern, cyclischen Ethern, Acetonitril und aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist, umfasst, um den Acetonkomplex (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon herzustellen.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin die Sulfoxidverbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) mit Aceton in Gegenwart wenigstens eines, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niederen Fettsäureestern, niederen Alkoholen, Ethern, cyclischen Ethern, Acetonitril, Wasser, niederen Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen besteht, behandelt wird, um den Acetonkomplex (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon herzustellen.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin die Sulfoxidverbindung oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz (III) mit Aceton in Gegenwart wenigstens eines, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Wasser, n-Hexan, n-Heptan und Toluol besteht, behandelt wird, um den Acetonkomplex (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon herzustellen.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz mit Aceton behandelt wird, um einen Acetonkomplex von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz herzustellen.
Verfahren gemäss Anspruch 3, welches die Schritte des Behandelns von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz mit Aceton und des Hinzugebens wenigstens eines, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niederen Kohlenwasserstoffen, niederen Ethern und aromatischen Kohlenwasserstoffen besteht, umfasst, um einen Acetonkomplex von 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3- methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Sulfoxidverbindung oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes (III) wie in Anspruch 3 definiert, worin eine wässrige Lösung des Acetonkomplexes (I) einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon wie in Anspruch 1 definiert lyophilisiert wird.
Verfahren gemäss Anspruch 10, worin eine wässrige Lösung von 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz·Aceton-Komplex (II) lyophilisiert wird, um 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol·Natriumsalz herzustellen.
Verfahren zur Reinigung einer Sulfoxidverbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon (III) wie in Anspruch 3 definiert, worin die Sulfoxidverbindung oder das pharmakologisch akzeptable Salz davon (III) mit Aceton in Kontakt gebracht wird, der so gebildete Acetonkomplex (I) der Sulfoxidverbindung oder des pharmakologisch akzeptablen Salzes davon abgetrennt wird und der resultierende Acetonkomplex (I) der Sulfoxidverbindung oder des pharmakologisch akzeptablen Salzes davon zu einer wässrigen Lösung umgewandelt und dann lyophilisiert wird, um dadurch die gereinigte Sulfoxidverbindung oder das pharmakologisch akzeptable Salz davon (III) zu ergeben.
Verfahren gemäss Anspruch 12, worin die Abtrennung des Acetonkomplexes (I) der Sulfoxidverbindung oder des pharmakologisch akzeptablen Salzes davon durch Ausfällung durchgeführt wird.