DE60201995T2

DE60201995T2 - S-omeprazol (esomeprazol)-inklusionskomplex mit cyclodextrinen

Info

Publication number: DE60201995T2
Application number: DE60201995T
Authority: DE
Inventors: Khwaja Yusuf HAMIED; Ramachandra Dharmaraj Thane 400 601 RAO
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: RU2313343C2; LV13154B; CA2449769A1; NZ529956A; ZA200309841B; RU2003137221A; AU2002344386B2; ATE282412T1; EP1401442B1; PL366940A1; LT5182B; HK1064602A1; ES2232780T3; EP1401442A1; WO2002098423A1; GB2376231A; LT2003100A; US20040147481A1; GB0113792D0; JP2004536810A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Einschlussverbindung, insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, eine Einschlussverbindung von S-Omeprazol und eine Methode zum Herstellen derselben.
Die Verbindung Omeprazol (5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol) und therapeutisch akzeptable Salze derselben sind als wirksame Magensäure-Absonderungshemmer allgemein bekannt und als Ulcustherapiemittel nützlich. Omeprazol besitzt zwei enantiomere Formen, die R- und S-Enantiomere, die auch als R-Omeprazol und S-Omeprazol bekannt sind, und kommt normalerweise als racemische Mischung vor. Bestimmte optisch reine Salze von R- und S-Omeprazol sind beispielsweise in US 5,714,504 beschrieben. Das Magnesiumsalz von S-Omeprazoltrihydrat ist in WO 98/54171 und S-Omeprazol in einer neutralen, festen Form (die sich in einem teilweise oder wesentlich kristallinen Zustand befinden kann) ist in WO 98/28294 beschrieben. Man glaubt, dass die optischen Isomere von Omeprazol (insbesondere das S-Enantiomer) gewisse Vorteile im Vergleich mit der racemischen Form aufweisen – beispielsweise sagt man von den in WO 94/27988 offenbarten optisch reinen Salzen von Omeprazol, dass sie verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, die ein verbessertes therapeutisches Bild sowie einen geringeren Grad an Interindividualvariation ergeben. Jedoch besteht ein spezifisches Problem bei S-Omeprazol, wie bei anderen ähnlichen Benzimidazolverbindungen, darin, dass es in seiner freien Form nicht beständig ist. So wird die Verbindung beispielsweise ohne Weiteres durch Feuchtigkeit und unter neutralen und sauren Bedingungen abgebaut. Bisherige Versuche, eine beständige Form von S-Omeprazol bereitzustellen, sind auf die Bereitstellung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen von S-Omeprazol konzentriert worden (vergleiche WO 94/27988 und WO 98/54171), diese Versuche waren jedoch nicht vollkommen zufriedenstellend, da die Salze als solche immer noch einem Abbau unterliegen. Ein weiteres Problem bei S-Omeprazol in seiner freien Form besteht darin, dass es schwierig zu isolieren ist. Es kann als Trihydrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von ca. 13 bis 15% isoliert werden, jedoch muss diese Form, um selbst nur eine geringe Beständigkeit zu bieten, unter Kühlschrankbedingungen gelagert werden.
Wir haben nun gefunden, dass S-Omeprazol und damit verwandte Benzimidazole erstaunlicherweise in einer Form bereitgestellt werden können, die sowohl beständig als auch leicht isolierbar ist und mit einem minimalen Abbaurisiko verarbeitet werden kann.
Erfindungsgemäß wird eine Einschlussverbindung bereitgestellt, umfassend ein im Wesentlichen reines optisches Isomer einer Benzimidazolverbindung wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol oder Rabeprazol, und Cyclodextrin. Bevorzugt ist das optisch reine Isomer das S-Isomer und noch bevorzugter ist es S-Omeprazol. Das Cyclodextrin ist bevorzugt β-Cyclodextrin.
Der Ausdruck „im Wesentlichen reines optisches Isomer" bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das S-Isomer, wenn es im Wesentlichen vom R-Isomer frei ist (oder umgekehrt), bevorzugt mit einem enantiomeren Überschuss (e. Ü.) von 90% und noch bevorzugter 95% e. Ü.
In einer weiteren Ausgestaltung bietet die Erfindung ein Verfahren für das Zubereiten einer Einschlussverbindung umfassend ein im Wesentlichen reines optisches Isomer einer Benzimidazolverbindung und von Cyclodextrin, welches Verfahren das Zusetzen eines Cyclodextrins zu einer wässrigen Lösung eines im Wesentlichen reinen optischen Isomers einer Benzimidazolverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und das Isolieren der so gebildeten Einschlussverbindung von der Lösung umfasst. Es wird bevorzugt, die Lösung während des gesamten Vorgangs bei einem alkalischen pH-Wert (d. h. einem pH-Wert über 7) zu halten, um irgendeinen Abbau der aktiven Verbindung zu vermeiden. Das Verfahren wird bevorzugt zum Zubereiten einer β-Cyclodextrinkomplexverbindung von S-Omeprazol verwendet, kann jedoch auch auf andere substituierte Benzimidazole wie S-Lansoprazol, S-Pantoprazol und S-Rabeprazol angewendet werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, S-Omeprazol und die S-Isomere anderer Benzimidazolverbindungen in beständiger Form zuzubereiten, welche Form eine viel größere Widerstandsfähigkeit gegen Abbau besitzt als die S-Isomere entweder in ihrer freien Form oder als Salze. Die erfindungsgemäße Einschlussverbindung kann ohne Weiteres durch das vorliegende Verfahren in Form eines beständigen weißen Pulvers isoliert werden und dieses Pulver weist wiederum den Vorteil einer ausgezeichneten Handhabungsfähigkeit auf. Beispielsweise kann es leicht und bequem zu Enddosierformen verarbeitet werden, ohne die Notwendigkeit, spezifische Vorsichtsmaßnahmen zum Stabilisieren des aktiven Materials während des Verarbeitens zu treffen.
US 5,399,700 offenbart eine Methode für das Stabilisieren einer racemischen Mischung einer säureunbeständigen Verbindung wie Omeprazol durch Bilden einer Einschlussverbindung von racemischem Omeprazol mit Cyclodextrin. EP 1018340 A lehrt ein Verfahren für das Stabilisieren einer racemischen Mischung einer Benzimidazolverbindung durch Bilden einer Einschlussverbindung umfassend ein racemisches Benzimidazolderivat mit einer oder mehreren Aminosäuren und einem oder mehreren Cyclodextrinen. Jedoch sollte man beachten, dass beide dieser Offenbarungen sich auf racemische Benzimidazole beziehen und es keine Lehre bezüglich entweder der S- oder R-Isomere gibt. Es ist allgemein bekannt, dass das Verhalten und die Eigenschaften optisch reiner Isomere (insbesondere bezüglich der Beständigkeit) sich von denjenigen der racemischen Verbindung stark unterscheiden können. So ist racemisches Omeprazol ein freies Pulver mit einem hohen Schmelzpunkt, das durch normale Lösungsmittel-Kristallisationsverfahren gereinigt, von Lösungsmitteln frei getrocknet und bei Raumtemperatur leicht gehandhabt und zu Dosierformen formuliert werden kann. Jedoch ist S-Omeprazol ein Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt, der nicht ohne Weiteres durch Lösungsmittel-Kristallisationsmethoden gereinigt werden kann, da er dazu neigt, die Lösungsmittelmoleküle (als Solvate) festzuhalten, so dass das Trocknen des Produkts äußerst schwierig wird. S-Omeprazol kann von Wasser nur als Trihydrat (wie oben bemerkt) isoliert werden. Irgendein Versuch, das Produkt weiter zu trocknen, so dass es von Wasser frei ist, führt zum Zersetzen des Produkts. Die Trihydratform ist nur unter Kühlschrankbedingungen beständig, wodurch es fast unmöglich gemacht wird, sie direkt zu Dosierformen zu formulieren. Es hat bisher keine Offenbarung von Versuchen gegeben, die Beständigkeitsprobleme, die mit optischen Isomeren (insbesondere den S-Isomeren) von Benzimidazolen assoziiert sind, auf eine durch die vorliegende Erfindung offenbarte Weise zu lösen. Dementsprechend ist eine Einschlussverbindung, die das S-Isomer eines Benzimidazols wie Omeprazol und Cyclodextrin umfasst, neu. Insbesondere haben wir gefunden, dass es nicht notwendig ist, ein Benzimidazolaminosäurederivat, wie im EP 1018340 beschrieben, zum Erzielen einer ausgezeichneten Beständigkeit des S-Isomers zu verwenden.
Außerdem können, während andere bekannte Komplexverbindungen eines pharmazeutisch aktiven Materials und von Cyclodextrin selbst durch physikalisches Mischen, Aufschlämmen, Zusammenkneten als Teig usw. der aktiven Substanz und von Cyclodextrin in irgendeinem Verhältnis hergestellt werden können, diese Methoden aufgrund des Beständigkeitsproblems nicht auf eine Komplexverbindung von S-Omeprazol und Cyclodextrin angewendet werden. Jedoch bietet die vorliegende Erfindung ein geeignetes Verfahren für das Zubereiten einer Komplexverbindung von Cyclodextrin mit einem unbeständigen optischen Isomer einer Benzimidazolverbindung wie S-Omeprazol.
Die Erfindung wird im Folgenden mit Bezug auf S-Omeprazol beschrieben, wobei man sich im Klaren sein sollte, dass die Erfindung auch auf die optischen Isomere anderer Benzimidazolverbindungen wie S-Lansoprazol, S-Pantoprazol und S-Rabeprazol und auch auf die R-Isomere aller dieser Verbindungen zutrifft.
S-Omeprazol kann durch Verfahren zubereitet werden, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, wie beispielsweise denjenigen, die in WO 94/27988 beschrieben sind und auf die dort Bezug genommen wird. Beim Bilden der Einschlussverbindung kann das S-Omeprazol entweder in seiner freien Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, wie dem Kaliumsalz, verwendet werden.
Es ist möglich, irgendeines der Cyclodextrine zum Bilden der Einschlussverbindung zu verwenden, wir ziehen es jedoch vor, β-Cyclodextrin zu verwenden.
Das Verhältnis vom verwendetem S-Omeprazol zum verwendeten Cyclodextrin ist wichtig, um eine beständige Komplexverbindung zu bilden. Wir bevorzugen es, ein Molverhältnis von S-Omeprazol zu β-Cyclodextrin im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 5 zu verwenden, wobei ein Verhältnis von 1 : 2 besonders bevorzugt wird. Das Reduzieren der Menge Cyclodextrin wesentlich unter diese Niveaus führt zur unerwünschten Verfärbung des Produkts.
Bevorzugt wird das Verfahren unter alkalischen Bedingungen durch Verwenden einer wässrigen alkalischen Lösung durchgeführt, die beispielsweise Natriumhydroxid enthält, dem das S-Omeprazol zugegeben wird. Grundsätzlich kann irgendeine alkalische Substanz verwendet werden, so lange sie die Bildung der Einschlussverbindung nicht stört. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid sind besonders geeignet. Das S-Omeprazol kann der alkalischen Lösung entweder in fester Form (wie als Pulver) oder in Form einer wässrigen Lösung zugesetzt werden. Bevorzugt liegt die Temperatur der Lösung zumindest über 30°C, noch bevorzugter über 40°C. Eine Temperatur von ca. 45°C ist ideal.
In der nächsten Stufe wird Cyclodextrin bevorzugt als β-Cyclodextrin der alkalischen Lösung von S-Omeprazol zugesetzt. Es wird vorgezogen, das Cyclodextrin in geringen Mengen über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde zuzusetzen. Bevorzugt wird die Mischung während des ganzen Zugabevorgangs gründlich gerührt. Die Mischung wird dann bevorzugt noch weiter durch Zusetzen von Wasser verdünnt, um eine klare Lösung bereitzustellen. Durch die Verdünnung wird sichergestellt, dass das Cyclodextrin vollständig gelöst wird und als Ganzes für die Komplexbildung zur Verfügung steht. Bevorzugt beträgt die Verdünnung mindestens 1 zu 4, auf das Volumen der anfänglichen Lösung bezogen. Nach dem Verdünnen wird der pH-Wert der Mischung überprüft und bevorzugt auf 8 bis 9 eingestellt. Dies kann beispielsweise mit Hilfe einer 5-%igen wässrigen Lösung von Borsäure durchgeführt werden, obwohl andere entsprechende Mittel verwendet werden können.
Bevorzugt wird die Mischung dann gekühlt, am bevorzugtesten auf ca. 5°C. Das Kühlen ermöglicht die maximale Gewinnung des Produkts. Die Einschlussverbindung wird dann isoliert. Das kann beispielsweise durch Filtrieren der Komplexverbindung von der gekühlten Lösung erfolgen. Die Einschlussverbindung wird so in Form eines weißen Pulvers isoliert. Die Einschlussverbindung kann auf ihre endgültigen Dosierformen wie Tabletten, Kapseln und dergleichen mit Hilfe von Standardvehikeln formuliert werden. Eine besonders bevorzugte Dosierformulierung ist diejenige, die in unserer Veröffentlichung WO 98/52564 beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Beispiel 1
Einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (5,5 g NaOH in 1 Liter), die bei ca. 45°C gehalten wird, wird eine wässrige Lösung von Kalium-S-Omeprazol (54 g in 200 ml) zugegeben. Dieser Lösung wird des Weiteren β-Cyclodextrin (495 g) in geringen Mengen über eine Zeitspanne von ca. 1 Stunde zugegeben. Die Masse wird dann noch weiter mit 3,5 Litern Wasser unter Erzielung einer fast klaren Lösung verdünnt. Der pH-Wert der Masse wird dann mit einer 5-%igen wässrigen Lösung von Borsäure auf 8 bis 9 eingestellt. Die Inhalte werden auf 5°C gekühlt und unter Erzielung von 420 g einer Einschlussverbindung von S-Omeprazol mit β-Cyclodextrin filtriert. Die Komplexverbindung enthält ca. 10 bis 14% des aktiven Bestandteils und liegt in Form eines weißen Pulvers vor.
Beispiel 2
Einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (12,5 g in 1 Liter), die bei ca. 45°C gehalten wird, wird 45 g S-Omeprazol zugegeben. Dieser Lösung wird des Weiteren β-Cyclodextrin (495 g) in geringen Mengen über eine Zeitspanne von ca. 1 Stunde zugegeben. Die Masse wird dann noch weiter mit 3,5 Litern Wasser unter Erzielung einer fast klaren Lösung verdünnt. Der pH-Wert der Masse wird dann mit einer 5-%igen wässrigen Lösung von Borsäure auf 8 bis 10 eingestellt. Die Inhalte werden auf 5°C gekühlt und unter Erzielung von 400 g einer Einschlussverbindung von S-Omeprazol mit β-Cyclodextrin filtriert. Die Komplexverbindung enthält ca. 8 bis 11% des aktiven Bestandteils und liegt in Form eines weißen Pulvers vor.

Claims

Beständige Einschlussverbindung umfassend im Wesentlichen reines S-Omeprazol und ein Cyclodextrin.
Beständige Einschlussverbindung umfassend im Wesentlichen reines S-Omeprazol und ein Cyclodextrin, wobei die Verbindung durch Zusetzen eines Cyclodextrins zu im Wesentlichen reinem S-Omeprazol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und Ausfällen der so gebildeten Einschlussverbindung aus der Lösung zubereitet wird.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich beidem Cyclodextrin um β-Cyclodextrin handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Einschlussverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
Verfahren für das Zubereiten einer beständigen Einschlussverbindung umfassend im Wesentlichen reines S-Omeprazol und ein Cyclodextrin, welches Verfahren das Zusetzen eines Cyclodextrins zu im Wesentlichen reinem S-Omeprazol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und das Ausfällen der so gebildeten Einschlussverbindung aus der Lösung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die wässrige Lösung eine wässrige alkalische Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Verfahren vor dem Isolieren der Einschlussverbindung des Weiteren die Schritte des Verdünnens der die Verbindung enthaltenden Mischung und das Einstellend des pH-Werts umfasst.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der pH-Wert mit Hilfe einer wässrigen Lösung von Borsäure auf 8 bis 10 eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die Temperatur der Lösung/Mischung bei 45°C oder darüber gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die Mischung vor dem Isolieren des Einschlussprodukts auf 5°C oder weniger gekühlt wird.
Verfahren für das Zubereiten einer Einschlussverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 im Wesentlichen wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschrieben.
Verwendung einer Einschlussverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung mit Magensäure verbundener Krankheiten und entzündlicher Magen-Darmerkrankungen bei Tieren und dem Menschen wie beispielsweise Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Refluxösophagitis und Magenschleimhautentzündung.