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Paroxetin ist eine organische Base
mit der folgenden Formel:
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Es wird als therapeutisches Mittel
bei verschiedenen Krankheitsformen und insbesondere bei Depressionen
und bei der parkinsonschen Krankheit eingesetzt, aufgrund seiner
inhibierenden Wirkung auf die neuronale Serotonin-Wiederaufnahme
(5-HT).
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In pharmazeutischen Anwendungen wird
Paroxetin üblicherweise
in seiner kristallinen Form als Halbhydrat des Hydrochloridsalzes
verwendet (US 4 721 723). Die schlechte Löslichkeit dieser Verbindung
in Wasser schränkt
jedoch die Möglichkeit
zur Herstellung von flüssigen
pharmazeutischen Formen ein, welche eine geeignete Konzentration
an Wirkstoff enthalten, während
feste pharmazeutische Formen eine begrenzte Bioverfügbarkeit
und auffällige
Schwankungen der Plasmakonzentrationen bei verschiedenen Patienten
aufweisen.
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Paroxetin-Hydrochlorid in einer amorphen
Form, welche den Vorteil einer schnelleren Löslichkeit besitzt, wird in
den Patenten
EP 810 224 ,
WO 98/31365,
US 5 672 612 und
WO 99/16440 beschrieben.
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EP
810 224 und WO 98/31365 beschreiben ein Herstellungsverfahren,
aber sie legen nicht seine besonderen Vorteile dar, mit Ausnahme
der schnelleren Löslichkeit
aufgrund des amorphen Zustands des Produkts.
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In
US
5 672 612 wird beansprucht, dass Paroxetin in einer amorphen
Form stabil ist, wenn es in der Zusammensetzung zusammen mit Ethanol
mit einem Gehalt von bis zu 10 Gew.-% und vorzugsweise zwischen
1 – 4
Gew.-% vorliegt. Ein derartiger Gehalt an Ethanol ist jedoch in
einer pharmazeutischen Zusammensetzung nicht üblicherweise zulässig und
erwünscht.
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In WO 99/16440 werden andere Paroxetin-Hydrochlorid
enthaltende Zusammensetzungen beschrieben, ausgehend von der gleichen
Herstellung von Paroxetin HCl in Ethanol, worin eine Vielzahl von
Verbindungen wie Säuren,
Hydroxycarbonsäuren
und polyhydroxylierte Verbindungen die Erlangung des gleichen stabilisierenden
Effektes ermöglichen
könnten.
In der Patentanmeldung wird beansprucht, dass jede der oben erwähnten Verbindungen
den gleichen Effekt aufweisen sollte. Unter den beschriebenen Verbindungen
wird eine Verbindung genannt und beansprucht, welche ein Cyclodextrin
und insbesondere Hydroxypropyl-(3-cyclodextrin enthält. Der Komplex und seine Eigenschaften
werden jedoch nicht beschrieben. Weiterhin bleibt das Problem, die
Gegenwart von Ethanol in der Formulierung betreffend, unverändert. Tatsächlich werden
die genannten Verbindungen über
Verfahren hergestellte, welche umfassen:
Lösung von Paroxetin als freie
Base in absolutem Ethanol;
Herstellung einer Salzsäurelösung in
absolutem Ethanol;
Zugabe der Salzsäurelösung in absolutem Ethanol zur
Lösung
von Paroxetin als freier Base;
Rühren, um eine Verbindung von
Paroxetin-Hydrochlorid in Ethanol zu erhalten;
Zugabe einer
polyhydroxylierten Verbindung, wenn überhaupt; und
Trocknen
der oben erwähnten
Verbindung.
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Da die genannten Verfahren in Ethanol
ausgeführt
werden, führen
sie notwendigerweise zu einem Endprodukt, das erhebliche Mengen
dieses Lösungsmittels
enthält,
und dies führt
aus pharmazeutischer Sicht zu offensichtlichen Nachteilen.
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Die Verwendung von Ethanol ist auch
im Hinblick auf das Verfahren nicht günstig.
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Paroxetinsalze werden aufgrund ihrer
ionischen Eigenschaften nicht direkt durch die Magen-Darm-Wand absorbiert,
sondern sie müssen
zunächst
in nicht salzartiges Paroxetin überführt werden, welches,
da es lipophil ist, durch die Magen-Darm-Schleimhaut gelangen kann.
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Der Umwandlungsprozess ist mit einer
Gleichgewichtskonstante verbunden, die durch die Formel dargestellt
wird: Paroxetin HX ↔ Paroxetin
+ HX und diese wird durch den pH-Wert des Mediums beeinflusst.
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Andererseits ist Paroxetin als freie
Base ungeeignet zur Verwendung als solche für die Herstellung von pharmazeutischen
Formulierungen, da es aus einer dichten Flüssigkeit besteht, die ölige oder
wachsartig feste Eigenschaften hat. Darüber hinaus ist es leicht zersetzlich,
in dem es oxidiert wird, und die Löslichkeit in Wasser ist sehr
gering.
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Tatsächlich werden in der Patentanmeldung
WO 99/26625 Kapseln, die Paroxetin als freie Base oder als pharmazeutisch
zulässiges
Salz in einem flüssigen
oder festen Träger
enthalten, beansprucht.
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Die verschiedenen beschriebenen Verbindungen
(Beispiele 1 bis 30) betreffen jedoch alle die Verwendung von Paroxetin-Hydrochlorid,
während
die folgenden Beispiele (Beispiel 31 bis 44) flüssige Paroxetin-Formulierungen
in Pharmasolve, Öl
oder Lipiden betreffen (es wird nicht genau ausgeführt, ob
als freie Base oder als Salz).
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Als feste oder halbfeste Träger werden
Fette, Wachse und filmbildende oder thermoplastische Polymere genannt.
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Darstellung
der Erfindung
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Wir haben nun gefunden, dass die
Probleme des Stands der Technik durch Komplexe von Paroxetin als
freie Base oder Salz mit einem Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat
mit einem Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-% gelöst werden
können.
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Die erfindungsgemäßen Komplexe können die
Form von rieselfähigen
Pulvern haben, sie weisen eine hohe chemische Stabilität auf, eine
verbesserte Löslichkeit
in Wasser und sind geeignet für
die Herstellung von flüssigen
oder festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Darüber hinaus
weist das in den genannten Komplexen vorkommende Paroxetin ein vom
pH-Wert unabhängiges
Lösungsverhalten
auf.
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Die genannten Komplexe können mittels
eines Verfahrens hergestellt werden, das folgende Schritte umfasst:
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- – Paroxetin,
als freie Base oder Salz, ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat
und Wasser werden vermischt;
- – die
erhaltene Mischung wird gerührt,
um eine homogene Lösung
oder Dispersion zu erhalten, und das Rühren wird bis zur Bildung des
Komplexes fortgesetzt;
- – der
Feststoff wird abfiltriert und dann getrocknet oder die Lösung oder
Dispersion wird getrocknet und der Feststoff aufgefangen.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 zeigt
die Löslichkeit
des komplexierten Paroxetin HCl bei verschiedenen Molverhältnissen
zwischen β-Cyclodextrin
und Paroxetin HCl.
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2 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin
und Paroxetin HCl 1 Stunde nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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3 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin
und Paroxetin HCl 7 Tage nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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4 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin
und Paroxetin HCl 3 Monate nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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5 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin
und Paroxetinacetat 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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6 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus 2-Hdroxypropyl-ß-cylcodextrin
und Paroxetinacetat 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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7 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin
und Paroxetin als freier Base 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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8 zeigt
ein Röntgenspektrum
eines Komplexes aus Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin, wobei der Komplex gemäß Beispiel
1 hergestellt wurde.
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9 zeigt
ein Röntgenspektrum
eines Komplexes aus Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin, wobei der Komplex gemäß Beispiel
6 hergestellt wurde.
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10 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und
Paroxetin HCl direkt nach dem Pressen in einer Infrarotpresse ausgeführt wurde,
erhaltene Thermogramm.
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11 zeigt
das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und
Paroxetin HCl drei Tage nach dem Pressen in einer Infrarotpresse
ausgeführt
wurde, erhaltene Thermogramm.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Einschlussverbindungen von Paroxetin als freie Base oder als Salz mit
einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon mit einem Wassergehalt
zwischen 1 und 20 Gew.-%. Genannte Komplexe werden vorzugsweise
gemäß eines
Verfahrens hergestellt, welches durch die folgenden Schritte charakterisiert
ist:
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- a) Paroxetin, als freie Base oder als Salz,
ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrinderivat und Wasser werden vermischt;
- b) die erhaltene Mischung wird gerührt, um eine homogene Lösung oder
Dispersion zu erhalten, und das Rühren wird bis zur Bildung des
Komplexes fortgesetzt; und
- c) das Wasser wird teilweise entfernt, um einen festen Komplex
mit dem gewünschten
Wassergehalt zu erhalten.
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Vorteilweise weisen die erfindungsgemäßen Komplexe
einen Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-% und bevorzugt zwischen
2 und 15 Gew.-% auf.
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Paroxetin kann als freie Base oder
als Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet
werden.
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Vorzugsweise werden die genannten
organischen oder anorganischen Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Essigsäure,
Maleinsäure,
Salzsäure
oder Methansulfonsäure.
Unter diesen ist Salzsäure
besonders bevorzugt.
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Paroxetin als freie Base kann entweder
als wachsartiger Feststoff oder als ölartige Flüssigkeit verwendet werden.
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Vorzugsweise ist das genannte Cyclodextrin
ein α-, β- oder γ-Cyclodextrin
in wasserfreier oder hydratisierter Form.
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Das genannte Cyclodextrinderivat
wird vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heptakis-(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin,
Heptakis-(2,3,6-tri-Omethyl)-β-cyclodextrin,
Monosuccinylhepatkis-(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin,
sulfatiertes Cyclodextrin oder Cyclodextrin mit Aminoalkylgruppen.
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Vorzugsweise werden in der vorliegende
Erfindung β-Cyclodextrin
und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
verwendet.
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Vorzugsweise werden in Schritt a)
1 bis 100 g Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat pro Liter Wasser verwendet.
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Vorzugsweise wird Paroxetin, als
freie Base oder als Salz, in solchen Mengen verwendet, dass Komplexe
mit einem Molverhältnis
zwischen Paroxetin und Cyclodextrin von 1:0,25 bis 1:20, vorzugsweise
von 1:0,5 bis 1:2 erhalten werden.
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Geringfügig veränderte Arbeitsmuster können verwendet
werden, je nachdem ob Komplexe mit Paroxetin als freier Base oder
als Salz hergestellt werden.
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Im Einzelnen wird Schritt a), wenn
ein Komplex mit Paroxetin als freier Base hergestellt wird, vorzugsweise
gemäß der folgenden
Schritte ausgeführt:
a1) ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat
wird zu Wasser gegeben;
a2) die Lösung oder
Dispersion aus Schritt a1) wird 30 bis 180
Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 25°C und 50°C gerührt; und
a3)
Paroxetin als freie Base wird in der Lösung oder Dispersion aus Schritt
a2) dispergiert.
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Wenn ein Komplex mit einem Paroxetinsalz
hergestellt wird, wird Schritt a) vorzugsweise gemäß der folgenden
Schritte ausgeführt:
a1) Paroxetin als freie Base wird mit einer
organischen oder anorganischen Säure
zu einem Salz umgewandelt; und
a2)
ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat wird unter Rühren zum
versalzten Paroxetin gegeben.
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Die Salzbildung von Paroxetin als
freie Base kann unter Verwendung verschiedener Verfahren ausgeführt werden.
Zum Beispiel kann Paroxetin als freie Base unter Rühren in
Wasser dispergiert werden und eine wässrige Lösung der ausgewählten Säure kann
bis zur Bildung einer Lösung
zu der Dispersion gegeben werden. Alternativ kann Paroxetin als
freie Base zu einer wässrigen
Lösung
der ausgewählten
Säure gegeben werden.
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Bei der Herstellung beider Arten
von Komplexen wird Schritt b) vorzugsweise mittels mechanischen Rührens oder
mittels Ultraschall ausgeführt.
Vorzugsweise wird das Rühren,
um die Bildung des Komplexes zu ermöglichen, bei einer Temperatur
zwischen 25°C
und 50°C
für bis
zu 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 3 und 24 Stunden lang ausgeführt.
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Schritt c) wird üblicherweise mittels Gefriertrocknung,
Vakuumtrocknung oder Trocknung in einem Inertgasstrom ausgeführt. Vorzugsweise
wird eine Vakuumtrocknung bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C und eine
Trocknung in einem Inertgasstrom bei einer Temperatur zwischen 5
und 40°C
ausgeführt.
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Vorzugsweise kann Schritt c), wenn
ein Komplex mit Paroxetin als freier Base hergestellt wird, auch gemäß der folgenden
Schritte ausgeführt
werden:
c1) die Dispersion aus Schritt
c) wird gekühlt
und für
1 bis 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 4°C und 20°C gehalten;
c2)
der in Schritt c1) erhaltene Niederschlag
wird mittels Filtration erhalten; und
c3)
das in Schritt c2) erhaltene feste Produkt
wird unter Vakuum oder in einem Inertgasstrom getrocknet, bis der gewünschte Wassergehalt
erreicht ist.
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Wie in den unten stehenden Beispielen
ausführlich
beschrieben werden wird, führen
unterschiedliche Trocknungsverfahren zu Komplexen mit unterschiedlichen
Eigenschaften: Komplexe in einem amorphen Zustand werden mittels
Gefriertrocknung erhalten, während
kristalline Komplexe mittels Vakuumtrocknung erhalten werden.
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Als eine Alternative zu dem oben
beschriebenen Verfahren, können
Komplexe mit Paroxetin als freie Base dadurch hergestellt werden,
dass Paroxetin in Form einer ölartigen
Flüssigkeit
langsam zu einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon in einem
Pulvermischer unter Rühren
für 3 bis
24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 25 und 50°C gegeben
wird.
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Auch in diesem Fall kann die Behandlung
in einem Pulvermischer durch Ultraschallbehandlung ersetzt werden.
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Als eine weitere Alternative können Komplexe
mit Paroxetin als freier Base durch die Bildung einer Aufschlämmung, bestehend
aus einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon, Paroxetin als freier
Base und Wasser, hergestellt werden, wobei die Menge an letztem
Bestandteil zwischen 20 und 100 Gew.-% der festen Substanzen beträgt. Die
Aufschlämmung
wird dann wie oben beschrieben vermischt und getrocknet.
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Das Produkt, welches durch irgend
eines der oben genannten Verfahren erhalten wurde, wird dann üblicherweise
auf einem 250 um Sieb gesiebt, um ein Produkt mit einer für die weitere
Verarbeitung geeigneten Partikelgrößenverteilung zu erhalten.
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Die erfindungsgemäßen Komplexe sind neue Produkte,
wie durch die unten aufgeführten
Ergebnisse ihrer Charakterisierungen bewiesen wird.
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Insbesondere weisen diese Produkte
die folgenden Eigenschaften auf:
die Form eines rieselfähigen Pulvers,
ein geeigneter physikalischer Zustand für die Herstellung von pharmazeutischen
Formen;
eine höhere
Löslichkeit
in Wasser im Vergleich zum nicht komplexierten Produkt, welches
eine verminderte Veränderlichkeit
der Plasmakonzentrationen ergeben kann;
eine größere Stabilität in Vergleich
zum nicht komplexierten Produkt;
in der NMR-Charakterisierung
weist die chemische Verschiebung vieler Protonen am Paroxetin eine
positive Veränderung
und die Protonen im Hohlraum des Cyclodextrin eine negative Veränderung
auf;
in der Differenzthermoanalyse (DSC) zeigt sich bei den
Komplexen mit Paroxetin als freier Base das Fehlen des Zersetzungssignals
zwischen 260 und 300°C,
während
bei Komplexen mit einem Paroxetinsalz thermische Ereignisse bei
Temperaturen fehlen, welche den Schmelzpunkten der entsprechenden
nicht komplexierten Salzen entsprechen.
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Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Produkte,
dank diesen Verfahrens, frei von organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, welches
in vielen nach dem Stand der Technik hergestellten Präparaten
anwesend ist.
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Dank ihrer Eigenschaften können die
erfindungsgemäßen Produkte
für die
Herstellung von festen und flüssigen
pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale und parenterale
Administration mit verbesserten Wirkung bei der Behandlung von Depressionen
und der Parkinsonsche Krankheit und anderen, durch die Verabreichung
von Paroxetin heilbaren Krankheiten verwendet werden. Genannte Zusammensetzungen
umfassen eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Komplexes
in einer Mischung mit pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.
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Insbesondere können die erfindungsgemäßen Produkte
für die
Herstellung von Medikamenten verwendet werden, welche für die tägliche orale
Verabreichung von 5 – 40
mg Paroxetin und für
die tägliche
parenterale Verabreichung von 1 – 20 mg Paroxetin zur Behandlung
von Patienten geeignet sind, die unter Depressionen oder der parkinsonschen
Krankheit und unter irgendeiner anderen mit Paroxetin heilbaren
Krankheit leiden.
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Die vorliegende Erfindung kann weiter
unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verstanden werden.
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Beispiel 1
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1 g Paroxetin als freie Base wird
unter Rühren
in 150 g deionisiertem Wasser dispergiert. Eine Lösung aus
0,11 g HCl in 28 g Wasser wird unter Rühren zu der Dispersion gegeben
und das Rühren
wird fortgesetzt, bis das Paroxetin vollständig gelöst ist.
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Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 6.
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3,5 g (β-Cylcodextrin werden in Pulverform
zu der Lösung
gegeben und die erhaltene Dispersion wird in einem Stickstoffstrom
und unter kräftigem
Rühren
für 3 Stunden
auf 40°C
erhitzt.
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Es wird eine milchige Lösung erhalten,
welche eine kleine Menge an ungelöstem Rückstand enthält, welcher
mittels Filtration über
einen Zelluloseacetatfilter mit einer Porengröße von 0,45 μm entfernt
wird.
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Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet
und es werden 4,3 g eines Produktes mit einem Molverhältnis zwischen
Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin
von 1:1 und einem Wassergehalt von 5,4 Gew.-% erhalten.
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Das Produkt wurde wie unten beschrieben
charakterisiert.
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Beispiele 2 bis 5
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Diese Beispiele wurden gemäß des in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgeführt, unter einer solchen Verwendung
an Mengen der reagierenden Verbindungen, dass Endprodukte mit den
folgenden Molverhältnissen
zwischen (β-Cyclodextrin
und Paroxetin HCl erhalten werden: Tabelle
1
Die aus diesen Beispielen und aus Beispiel 1 erhaltenen
Produkte wurden alle wie unten beschrieben bezüglich ihrer Löslichkeit
in Wasser im Vergleich zu nicht komplexiertem Paroxetin HCl charakterisiert.
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Beispiel 6
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1 g Paroxetin als freie Base wurde
in einer Lösung
bestehend aus 25 g deionisiertem Wasser und 2,8 ml 1N HCI suspendiert
und dann wurden, unter kräftigem
Rühren,
3,5 g β-Cyclodextrin
in Pulverform zugegeben.
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Die Mischung wurde 24 Stunden bei
25°C in
einem Stickstoffstrom gerührt.
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Die erhaltene Mischung wurde teilweise
eingeengt und schließlich
im Vakuum für
48 Stunden bei 25°C getrocknet.
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4,4 g Produkt mit einem Molverhältnis zwischen
Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin
von 1:1 und einem Wassergehalt von 5,4 Gew.-% werden erhalten.
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Beispiel 7
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Beispiel 1 wurde wiederholt, mit
dem Unterschied, dass Essigsäure
(110 mg) anstelle von Salzsäure verwendet
wurde. Es wurden 4,3 g des entsprechenden Komplexes erhalten.
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Beispiel 8
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Beispiel 1 wurde wiederholt, mit
dem Unterschied, dass 2-Hydroxypropyl-βcyclodextrin (4,0 g) anstelle von β-Cyclodextrin
verwendet wurden.
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Es wurden 4,7 g des entsprechenden
Komplexes erhalten.
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Die Produkte der Beispiele 7 und
8 wurden wie für
das Produkt aus Beispiel 1 beschrieben mit ähnlichen Ergebnissen charakterisiert.
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Beispiel 9
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In einem Glasreaktor werden 3,5 g β-Cyclodextrin
in 50 ml deionisiertem Wasser bei 45°C gelöst.
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Es wird 1 g Paroxetin als freie Base
in der erhaltenen Lösung
dispergiert und die Suspension wird für 5 Stunden bei 45°C gerührt.
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Die erhaltene Suspension wird auf
15°C abgekühlt und
der Niederschlag wird mittels Filtration über einen Zelluloseacetatfilter
gewonnen.
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Das erhaltene Produkt wird in einem
Ofen unter Vakuum bei 40°C
12 Stunden lang bis auf einen Restgehalt Wasser von 9 Gew.-%, bestimmt
mittels der Karl-Fischer-Methode, getrocknet.
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Es werden 4,3 g Produkt in Form eines
rieselfähigen
Pulvers erhalten, wobei das Molverhältnis zwischen dem Paroxetin
als freie Base und β-Cyclodextrin
etwa 1:1,3 beträgt,
ermittelt durch Spektralphotometrie bei 293 nm in Vergleich zu einer
Standardlösung
von Paroxetin als freie Base.
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Das Produkt wurde durch eine 250 μm-Sieb gesiebt
und wie unten beschrieben charakterisiert.
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Beispiel 10
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In einem Pulvermischer werden 20
g Paroxetin als freie Base in Form eines Öls unter Rühren langsam zu 70 g β-Cyclodextrin
gegeben.
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Das Rühren wird 12 Stunden lang fortgesetzt,
um einen homogene Mischung zu erhalten.
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Es werden 86 g Produkt in Form eines
rieselfähigen
Pulvers erhalten und durch ein 250 μm-Sieb gesiebt.
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Das Produkt hat ein Molverhältnis zwischen
Paroxetin als freier Base und β-Cyclodextrin von
etwa 1:1.
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Das Produkt wurde wie später für das Produkt
aus Beispiel 9 beschrieben mit ähnlichen
Ergebnissen charakterisiert.
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Beispiel 11
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Beispiel 9 wurde wiederholt, mit
dem Unterschied, dass 2-Hydroxypropyl-(3-cyclodextrin (4,0 g) anstelle von (3-Cyclodextrin
verwendet wurden.
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Es wurden 4,7 g Produkt in Form eines
rieselfähigen
Pulvers erhalten.
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Auch dieses Produkt wurde wie für das Produkt
aus Beispiel 9 beschrieben mit ähnlichen
Ergebnissen charakterisiert.
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Beispiel 12
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Charakterisierung der erfindungsgemäßen Komplexe
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A) Löslichkeit
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Die Löslichkeit der aus den Beispielen
1-5 und 9 erhaltenen Produkte wurden im Vergleich zu der von Paroxetin
als freie Base oder Paroxetin HCl bestimmt.
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i) Komplexe aus den Beispielen
1-5
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Ein Löslichkeitstest wurde an einer
Menge an Komplexen aus den Beispielen 1 bis 5 ausgeführt, die 500
mg Paroxetin HCl entspricht, und als Vergleich an 500 mg nicht komplexiertem
Paroxetin HCI.
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Jede Probe wurde in einen Behälter mit
5 ml deionisiertem Wasser gegeben. Die mit einem Stopfen verschlossenen
Behälter
wurden dann unter Rühren
24 Stunden lang in ein thermostatisches Bad bei 25°C gesetzt.
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Die erhaltenen Suspensionen wurden
dann durch einen Zelluloseacetatfilter filtriert und mittels Spektralphotometrie
bei 295 nm im Vergleich zu einer Standardlösung von Paroxetin analysiert.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in 1 wiedergegeben, wobei die
Löslichkeit
von Paroxetin HCl (in mg/ml) als Funktion des Molverhältnis zwischen
(3-Cyclodextrin und Paroxetin HCl dargestellt ist.
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Aus dem Diagramm ist ersichtlich,
dass, während
die Löslichkeit
von nicht komplexiertem Paroxetin HCI, wie in der Literatur genannt,
5 mg/ml beträgt,
die Löslichkeit
der Komplexe höher
ist und mit der Zunahme des Molverhältnis zwischen (3-Cyclodextrin
und Paroxetin HCl wächst,
wobei eine Löslichkeit
von 45 mg/ml bei einem 1:1-Verhältnis
erreicht wird.
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ii) Komplex aus Beispiel
9
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5 g Produkt aus Beispiel 9 wurden
zu 10 ml deionisiertem Wasser gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
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Die Suspension wurde dann durch einen
Zelluloseacetatfilter filtriert, um ungelöstes Produkt zu entfernen.
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Die Lösung wurde mittels Spektralphotometrie
bei 293 nm gegen eine Standardlösung
von Paroxetin als freier Base analysiert.
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Der Gehalt an Paroxetin als freie
Base in der Lösung
betrug 2,3 mg/ml. Als Vergleich wurde auch die Löslichkeit von Paroxetin als
freie Base gemessen. Es wurde eine Löslichkeit von 0,3 mg/ml gefunden.
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B) NMR-Charakterisierung
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Diese Charakterisierung wurde an
den Produkten aus den Beispielen 1 und 9 im Vergleich zu Paroxetin
und Paroxetin HCl mittels 1HNMR bei 200
MHz in D2O ausgeführt.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 2
und 3 wiedergegeben, wobei eine positive Veränderung der Chemischen Verschiebung
vieler Protonen des Paroxetins und eine negative Veränderung
der chemischen Verschiebung der Protonen, die sich im Hohlraum des β-Cyclodextrins
befinden, festgestellt werden kann.
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Dies beweist, dass das Produkt aus
einem Komplex von Paroxetin als freie Base oder als Salz mit Cyclodextrin
besteht.
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C) Differentialthermoanalyse
(DSC)
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DSC-Untersuchungen wurden an den
Produkten, die in den Beispielen 1, 7, 8 und 9 hergestellt wurden,
unter Verwendung folgender Bedingungen ausgeführt:
Ausrüstung: | Perkin
Elmer DSC7 |
Temperaturbereich: | 50 – 300 °C (Beispiele
1 und 9) |
| 50 – 200 °C (Beispiele
7 und 8) |
Heizrate: | 10°C/min |
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i) Komplex aus Beispiel
1
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Zunächst wurde an dem in Beispiel
1 hergestellten Produkt eine Stunde nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung
ausgeführt.
Das erhaltene Thermogramm ist in 2 wiedergegeben
und es zeichnet sich durch das Fehlen von thermischen Ereignissen
im Bereich zwischen 100 – 200°C aus, während es
ein Signal zwischen 230 und 250°C
aufweist.
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Wenn man berücksichtigt, dass üblicherweise
verwendetes Paroxetin HCl (Hemihydratform) einen Schmelzpunkt von
143,5°C
aufweist und dass die anderen bekannten Formen von Paroxetin HCl
Schmelzpunkte zwischen 117 und 164°C aufweisen, kann geschlossen
werden, dass es sich bei dem Produkt aus Beispiel 1 um ein neues
Produkt handelt.
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Die DSC-Untersuchung wurde dann am
gleichen Produkt nach Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit
für 7 Tage
(3) bzw. 3 Monate (4) wiederholt.
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Die Thermogramme zeigen, dass das
Produkt zeitlich stabil ist und nicht in bekannte kristalline Formen von
Paroxetin HCl umgewandelt wird.
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ii) Komplex aus Beispiel
7
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Am Komplex aus Beispiel 7 wurde zwei
Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt. Das
Thermogramm (5) zeigt
das Fehlen von thermischen Ereignissen bei Temperaturen unter 200°C.
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iii) Komplex aus Beispiel
8
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Am Komplex aus Beispiel 8 wurde zwei
Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt. Das
Thermogramm (6) zeigt
das Fehlen von thermischen Ereignissen bei Temperaturen unter 200°C.
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iv) Komplex aus Beispiel
9
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Am Komplex aus Beispiel 9 wurde zwei
Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt.
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Das Thermogramm ist in 7 wiedergegeben. Auffällig ist
das Fehlen des Zersetzungssignals zwischen 260°C und 300°C, welches für Paroxetin als freie Base
charakteristisch ist, als Beweis für die aufgetretene Komplexierung.
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D) Röntgenbeugung
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Proben von 200 mg der in Beispiel
1 und 6 erhaltenen Produkte wurden mittels Röntgenbeugung unter Verwendung
eines PW 3710 Diffraktometers (Philips Analytical X-Ray B.V.) untersucht.
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Die erhaltenen Beugungsdiagramme
zeigen, dass verschiedene Trocknungsverfahren zu Komplexen mit unterschiedlichen
Eigenschaften führen.
Tatsächlich
wird in Beispiel 1 mittels Gefriertrocknung ein amorpher Komplex
mit Paroxetin HCl erhalten (8),
während
in Beispiel 6 mittels Vakuumtrocknung ein kristalliner Komplex mit
Paroxetin HCl (9) erhalten
wird.
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E) Stabilitätsermittlung
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i) Kompressionsverhalten
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Etwa 50 mg des in Beispiel 1 erhaltenen
Produkte werden in einer Infrarotpresse bei einem Druck von 10 t
für 5 Minuten
gepresst.
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10 zeigt
das Thermogramm (DSC), welches direkt nach dem Pressen durchgeführt wurde,
und 11 zeigt das Thermogramm,
welches 3 Tage nach dem Pressen nach Lagerung bei Raumtemperatur ausgeführt wurde.
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Auch diese Untersuchung bestätigt die
Stabilität
des Produktes, das durch Druck nicht in bekannte Formen von Paroxetin
HCl überführt wird.
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ii) Chemische Stabilität
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Das Produkt aus Beispiel 1 wurde
unter Verwendung von beschleunigten Stabilitätstests untersucht.
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Proben des Produktes als Feststoff
oder in Lösung
(bei einer Konzentration von 4 mg/ml Paroxetin HCl) wurden einen
Monat lang bei 40°C
gelagert. Zum Vergleich wurden äquivalente
Proben für
die gleiche Dauer bei 4°C
gelagert.
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Eine quantitative Bestimmung von
Paroxetin HCl wurde mittels HPLC ausgeführt.
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen,
dass der Wirkstoff unter den genannten Bedingungen keinerlei Veränderung
erfährt.
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iii) Stabilität bei 60°C
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Etwa 200 mg Paroxetin als freie Base
und 1 g Komplex aus Beispiel 9 (entsprechend etwa 180 g Paroxetin
als freier Base) wurden jeweils in einen neutralen, weißen Glasbehälter gegeben
und offen bei 60°C
im Ofen gelagert.
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Das Produkt in den beiden Behältern wurde
nach 48 Stunden Lagerung optisch untersucht.
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Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle wiedergegeben:
Tabelle
4
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen,
dass der Einbau von Paroxetin als freie Base in (β-Cyclodextrin den Wirkstoff
stabilisiert.
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F) Hygroskopizität
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Der Wassergehalt des Produktes aus
Beispiel 1 vor und nach der unten beschriebenen Behandlung wurde
unter Verwendung der Karl-Fischer-Methode bestimmt.
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Das Produkt aus Beispiel 1 wurde
durch ein 600 μm-Sieb
gesiebt, um ein homogenes Pulver zu erhalten, und exakt in einen
offen Glastiegel eingewogen.
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Der Tiegel wurde 2 bzw. 7 Tage lang
bei 25°C
in eine Klimakammer mit 60% relativer Luftfeuchtigkeit gestellt
und dann erneut gewogen. Der Prozentsatz an absorbiertem Wasser
wurde über
die Gewichtsdifferenz bezogen auf das Anfangsgewicht geschätzt. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Tabelle
5
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Beispiel 13
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Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung:
Produkt
aus Beispiel 6 | 98
mg |
Calciumphosphat | 259
mg |
Natrium-Stärke-Glykolat | 2
mg |
Magnesiumstearat | 3
mg |
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wurden mittels direkter Komprimierung
unter Verwendung einer Rotationspresse mit 9 mm Stempel hergestellt.
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Ein geschmacksmaskierendes Coating
und ein magensaftresistentes Coating wurden erhalten, in dem 2 mg/cm2 einer Mischung aus Methacrylsäurecopolymer
/ Carboxymethylzellulose Natriumsalz bzw. 1,5 mg/cm2 eines
Methacrylsäurecopolymers
aufgebracht wurden.
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Es wurde ein Auflösungstest an den oben beschriebenen
Tabletten und an kommerziell erhältlichen Tabletten
mit nicht komplexiertem Paroxetin HCl Hemihydrat durchgeführt, wobei
jede Tablette den gleichen Gehalt an Wirkstoff enthielt.
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Die Untersuchung wurde gemäß European
Pharmacopeia 3rd Ed. 1997, 2.9.3, Seite 128, unter Verwendung der
folgenden Bedingungen ausgeführt:
Gerät: | Paddle |
Medium: | HC
10,1 N oder Phosphatpuffer pH 6,8 |
Rührgeschwindigkeit | 60
U/min |
Temperatur: | 37°C |
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Der Prozentsatz an gelöstem Paroxetin
HCl wurde nach 5, 15, 30 und 60 Minuten mittels UV-Detektion bei
294 nm, unter Verwendung von Paroxetin HCl als Standard, durchgeführt.
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Die mit HCl 0,1 N erhaltenen Ergebnisse
sind in Tabelle 6 wiedergegeben, während die im Phosphatpuffer
erhaltenen Ergebnisse in Tabelle 7 wiedergegeben sind. Die aufgeführten Werte
sind Durchschnittswerte aus drei Bestimmungen. Tabelle
6
Tabelle
7
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen,
dass die Löslichkeit
des Komplexes aus Paroxetin HCl und (β-Cyclodextrin unabhängig vom
pH-Wert des Mediums ist, wenn es als geschmacksmaskierte Tablette
formuliert ist. Weiterhin zeigt der Komplex, der als magensaftresistente
Tablette formuliert wurde, ein geeignetes Auflösungsverhalten in einer Magen-Darm-Umgebung.
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Beispiel 14
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Eine Formulierung in Tropfen, welche
das Produkt aus Beispiel 6 enthielten, wurde hergestellt und wies
die folgende Zusammensetzung auf
Produkt
aus Beispiel 6 | 98
mg |
Saccharose | 100
mg |
Geschmacksstoff | 50
mg |
gereinigtes
Wasser auf | 1
ml |
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Die Formulierung wies eine Konzentration
an Paroxetin HCl – β-Cyclodextrin
von 20 mg/ml auf und war bei einer Lagerung bei 40°C bis zu
einem Monat lang stabil.