DE69805070T2 - Ein itraconazol mit einer verbesserten löslichkeit, ein verfahren zu seiner herstellung und eine pharmazeutische zusammensetzung zur oralen verabreichung, die dieses enthält - Google Patents
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Description
- Diese Anmeldung basiert auf der Anmeldung Nr. 97-24938, eingereicht beim Koreanischen Amt für Industrielles Eigentum am 16. Juni 1997, deren Inhalt durch den Verweis hierin eingeschlossen ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Itraconazol und insbesondere ein Itraconazol, das eine verbesserte Löslichkeit zeigt, ein Verfahren zum Herstellen desselben und eine dasselbe umfassende pharmazeutische Zusammensetzung.
- Da die Wasserlöslichkeit eines fungiziden Mittels vom Azoltyp, wie Itraconazol, niedrig ist, ist die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, das das fungizide Mittel vom Azoltyp enthält, niedrig, wenn das Arzneimittel einem Patienten oral verabreicht wird. Verschiedene Untersuchungen wurden unternommen, um die Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit des fungiziden Mittels vom Azoltyp zu erhöhen. Die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der Verbindungen kann durch Komplexierung mit Cyclodextrinen oder Derivaten davon, wie in WO 85/02767 und US-Patent Nr. 4,764,604 beschrieben, erhöht werden. WO 94/05263 berichtet ein Verfahren zum Formulieren eines Arzneimittels vom Perlentyp durch Verwenden eines löslichen Polymere und des Itraconazols.
- Itraconazol wurde als fungizides Mittel vom Azoltyp häufig verwendet. Itraconazol hat eine Molekülformel von C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub8;O&sub4; und ein Molekulargewicht von 705,64. Itraconazol ist ein Pulver, das eine hellgelbe Farbe zeigt, und ist unlöslich in Wasser (Löslichkeit von weniger als 1 ug/ml), etwas löslich in Alkohol (300 ug/ml) und löslich in Methylenchlorid (239 mg/ml). Itraconazol ist eine schwach basische Verbindung (pKa = 3,7) und wird nur bei niedrigem pH, wie in Magensaft, ionisiert. Der logarithmische Verteilungskoeffizient von Itraconazol in einem System aus n-Octanol und einer wäßrigen Pufferlösung von pH 8,1 ist 5,66, indikativ für eine sehr hohe Lipophilie. Diese Eigenschaft kann seine Plasmaproteinbindung und Gewebeverteilung beeinflussen. Außerdem war bekannt, daß Itraconazol eine Breitspektrum fungizide Verbindung entwickelt zur oralen, parenteralen und/oder topischen Verabreichung ist und in US-Patent Nr. 4,267,179 offenbart ist.
- Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Itraconazol, das eine verbesserte Löslichkeit zeigt, durch Reduzieren der Teilchengröße und ändern der Kristallinität davon von kristallin zu amorph bereitzustellen.
- Es ist ein weiteres Ziel, ein Verfahren zum Herstellen des Itraconazols durch lösungsinduziertes Trocknen bereitzustellen.
- Es ist ein weiteres Ziel, eine pharmazeutische Zusammensetzung zum oralen Verabreichen des Itraconazols bereitzustellen.
- Diese und andere Ziele können durch Itraconazol, das eine verbesserte Löslichkeit zeigt, bei dem ein Teilchendurchmesser des Itraconazols ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 um ist, und das eine amorphe Form hat, erreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung schließt weiter ein Verfahren zum Herstellen von Itraconazol, das die verbesserte Löslichkeit zeigt, ein. Das Verfahren schließt die Schritte des Lösens von Itraconazol in Methylenchlorid und lösungsinduziertes Trocknen der Mischung ein.
- Die vorliegende Erfindung schließt weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend das Itraconazol, das die verbesserte Löslichkeit zeigt, als einen wirksamen Bestandteil ein.
- Eine vollständigere Würdigung der Erfindung und vieler der begleitenden Vorteile davon wird leicht offenbar, wenn dieselbe mit Bezug auf die folgende detaillierte Beschreibung, im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen betrachtet, besser verstanden wird, worin:
- Fig. 1 ein Diagramm ist, das das Lösungsprofil von Itraconazol mit und ohne lösungsinduziertem Trocknen über der Zeit zeigt; und
- Fig. 2 ein Diagramm ist, das Röntgendiffraktionsmuster von Itraconazol mit und ohne lösungsinduziertem Trocknen zeigt.
- Zum Absorbieren eines festen Arzneimittels in einen systemischen Kreislauf über Epithelzellen sollte das feste Arzneimittel in Wasser löslich sein. Da ein wasserlösliches Arzneimittel langsam aus einer festen Formulierung gelöst wird, ist der Arzneimittellösungsschritt der geschwindigkeitsbestimmende Schritt beim Absorbieren des Arzneimittels. Daher hängen die Potenz des Arzneimittels und der Beginn, die Dauer der Wirksamkeit von der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ab.
- Die Konzentration eines Arzneimittels im Blut hängt von den Absorptions- und Eliminierungsgeschwindigkeiten davon ab. Daher wird die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels reduziert, wie die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels abnimmt. Als Ergebnis wird die Zeit zum Erreichen einer wirksamen Konzentration davon im Blut länger und die maximale Konzentration davon im Blut nimmt ab, obwohl die Gesamtmenge des in einen menschlichen Körper absorbierten Arzneimittels konstant ist. Daher nehmen die Bioverfügbarkeit und Löslichkeit von wasserunlöslichen Arzneimitteln ab.
- Um diese Nachteile zu überwinden und die Bioverfügbarkeit und Löslichkeit zu steigern, ist es nötig, die Lösungsgeschwindigkeit der wasserunlöslichen Arzneimittel zu steigern. Für diesen Zweck wird die Teilchengröße des Arzneimittels reduziert oder Polymorphismus, Komplexformen, amorphe Formen, feste Lösungen, zusammenschmelzende Mischungen, konjugierte Verbindungen, solvatisierte Verbindungen des Arzneimittels und allgemeine Arzneimittelzusätze werden verwendet.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Itraconazol mit reduzierter Teilchengröße und modifizierten Kristalleigenschaften von kristallin zu amorph bereit. Das verbesserte Itraconazol zeigt gute Wasserlöslichkeit und erhöht dadurch die Bioverfügbarkeit.
- Ein Verfahren zum Herstellen des Itraconazols wird nun detaillierter dargestellt.
- Itraconazol wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und lösungsinduziert getrocknet, um Pulver aus Itraconazol zu erhalten. Eine Menge an Itraconazol in dem organischen Lösungsmittel ist 2 bis 6 Gew.-%, und bevorzugt 4 Gew.-%.
- Das organische Lösungsmittel ist Methylenchlorid, das ein gutes Lösungsmittel für Itraconazol ist. Der lösungsinduzierte Trocknungsschritt wird mit einem Sprühtrockner, einem Zentrifugalgranulator oder Fließbettgranulator durchgeführt. Beim lösungsinduzierten Trocknungsschritt kann ein Träger, z. B. Lactose, oder andere pharmazeutische Exzipienten verwendet werden. Die pharmazeutischen Exzipienten können ein Bindemittel, ein Abbaumittel, ein Mittel zum Erhöhen des Viskosität, ein Gleitmittel, einen Stabilisator, ein Tensid, ein Konservierungsmittel, einen Elektrolyt, ein Komposit und eine Komplexverbindung oder ein anderes aktives Material einschließen.
- Beim Herstellungsschritt ist es wichtig, eine lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit zu kontrollieren. Wenn die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit extrem langsam ist, wird das Lösungsmittel zu schnell verdampft, so daß eine große Menge des Arzneimittels verloren ist. Im Gegensatz verfangen sich die Mikroteilchen miteinander vor dem Verdampfen, wobei sich die Teilchengröße vergrößert, wenn die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit schnell ist. Es ist bevorzugt, daß die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit kontrolliert wird, um anfangs langsam zu sein, und dann kontrolliert wird, um allmählich anzusteigen.
- Die Teilchengröße hängt von einem atomisierenden Luftdruck sowie von der lösungsinduzierten Trocknungsgeschwindigkeit ab. Ein niedriger atomisierender Luftdruck hat die Bildung von größeren Tropfen und eine erhöhte Tendenz zur Agglomeration zur Folge. Ein hoher atomisierender Luftdruck könnte denkbar das Risiko des lösungsinduzierten Trocknens der Arzneimittellösung tragen, aber dies wurde nicht als ein Problem gefunden. Folglich kann der atomisierende Luftdruck nahe dem Maximalniveau eingestellt werden.
- Die physikalischen Änderungen von Itraconazol können durch Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC) und Röntgen-Kristallographie bestätigt werden.
- Durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestelltes Itraconazol hat einen Teilchendurchmesser von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 um und einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von ungefähr 3,7 um. Das Itraconazol kann eine Spur von Teilchen mit Durchmesser von unter 0,5 um einschließen.
- Das erfindungsgemäße Itraconazol kann als ein wirksamer Bestandteil für eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung verwendet werden.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält weiter ein Vehikel, wie Lactose als Träger, oder andere pharmazeutische Exzipienten.
- Die pharmazeutischen Exzipienten können ein Bindemittel, ein Abbaumittel, ein Mittel zum Steigern der Viskosität, ein Gleitmittel, einen Stabilisator, ein Tensid, ein Konservierungsmittel, einen Elektrolyt, ein Komposit und eine Komplexverbindung oder ein anderes aktiven Material einschließen.
- Erfindungsgemäßes Itraconazol wird bei unterschiedlichen Arten eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung angewendet. Die verschiedenen Arten des Arzneimittels sind eine Tablette, eine Kapsel, ein Korn und ein Feinkorn. Eine Tablette oder eine Kapsel kann 50 mg bis 100 mg Itraconazol enthalten.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter detaillierter mit Bezug auf die folgenden Beispiele erklärt.
- 12 g Itraconazol wurden akkurat gewogen und in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Mischung wurde dann unter Verwenden eines Sprühtrockners lösungsinduziert getrocknet, um Pulver von Itraconazol zu erhalten. Die Lufttemperatur am Einlaß und Auslaß des Sprühtrockners wurde kontrolliert, um 80 ± 5ºC bzw. 60 ± 5ºC zu sein. Die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit wurde kontrolliert, um anfangs langsam zu sein, und dann kontrolliert, um allmählich anzusteigen.
- 12 g Itraconazol wurden akkurat gewogen und in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Mischung wurde dann unter Verwenden eines Fließbettgranulators lösungsinduziert getrocknet. Die Lufttemperatur am Einlaß und Auslaß des Fließbettgranulators wurde kontrolliert, um 80 ± 5ºC bzw. 60 ± 5ºC zu sein. Die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit wurde kontrolliert, um anfangs langsam zu sein, und dann kontrolliert, um allmählich anzusteigen. Während des lösungsinduzierten Trocknens wurde ein Trocknungsschritt durchgeführt, um das Lösungsmittel vollständig zu verdampfen.
- 12 g Itraconazol wurden akkurat gewogen und in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Mischung wurde dann unter Verwenden eines C/F-Granulators lösungsinduziert getrocknet, um ein Pulver davon herzustellen. Die Lufttemperatur am Einlaß und Auslaß des C/F-Granulators wurde kontrolliert, um 80 ± 5ºC bzw. 60 ± 5ºC zu sein. Die Rotationsgeschwindigkeit des Rotors in dem C/F-Granulator war 200 U/min. Die lösungsinduzierte Trocknungsgeschwindigkeit wurde kontrolliert, um anfangs langsam zu sein, und dann kontrolliert, um allmählich anzusteigen. Während des lösungsinduzierten Trocknens wurde ein Trocknungsschritt durchgeführt, um das Lösungsmittel vollständig zu verdampfen.
- In Beispiel 1 hergestelltes Itraconazol, Lactose, Calciumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose wurden gleichmäßig gemischt. Die Mischung wurde mittels eines Walzenkompaktors trockengranuliert, um Körner herzustellen. Die Körner wurden mit Magnesiumstearat als Gleitmittel gemischt. Die Mischung wurde tablettiert, um eine Tablette herzustellen. Die Mengen von jedem der Bestandteile in einer Tablette waren wie folgt:
- Itraconazol 100 mg
- Lactose 279 mg
- Calciumcarboxymethylcellulose 250 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
- In Beispiel 1 hergestelltes Itraconazol, Lactose, Calciumcarboxymethylcellulose und Hydroxymethylcellulose wurden gleichmäßig gemischt. Die Mischung wurde unter Verwenden eines Walzenkompaktors trockengranuliert, um Körner herzustellen. Die Körner wurden mit Magnesiumstearat als Gleitmittel gemischt und in Hartkapseln Nr. 0 gefüllt. Die Mengen jedes der Bestandteile waren wie folgt:
- Itraconazol 100 mg
- Lactose 179 mg
- Calciumcarboxymethylcellulose 200 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
- Der Überschuß von Itraconazol aus Beispiel 1 bzw. herkömmliches ohne lösungsinduziertes Trocknen hergestelltes Itraconazol wurden zu künstlichem Magensaft von pH 1,2 zugegeben und bei 37ºC 2 Stunden geschüttelt. Jede Mischung wurde durch einen Membranfilter mit Porendurchmesser von 0,45 um gefiltert, und jedes der Filtrate wurde Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie unterworfen, wodurch die Magensaftlöslichkeit erhalten wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Das herkömmliche Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen 3,5
- Itraconazol aus Beispiel 1 218,6
- Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist die Löslichkeit von Itraconazol aus Beispiel 1 62 mal größer als desjenigen ohne lösungsinduziertes Trocknen. Deshalb ist gezeigt, daß die Löslichkeit von erfindungsgemäßem Itraconazol im Vergleich zu dem herkömmlichen Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen signifikant ansteigt.
- In Beispiel 1 hergestelltes Itraconazolpulver bzw. das herkömmliche Itraconazolpulver ohne lösungsinduziertes Trocknen wurden gleichmäßig in flüssigem Paraffin verteilt, und der Teilchendurchmesser davon wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabellen 2 bis 4 gezeigt. Tabelle 2: Das herkömmliche Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen Tabelle 3: Itraconazol aus Beispiel 1 Tabelle 4: Durchschnittlicher Teilchendurchmesser
- Der durchschnittliche Durchmesser von erfindungsgemäßen Itraconazolteilchen ist 7 mal kleiner als der ohne lösungsinduziertes Trocknen.
- Der Lösungsgeschwindigkeitstest wurde an der in Beispiel 4 hergestellten Itraconazoltablette und einer herkömmlichen Itraconazoltablette ohne lösungsinduziertes Trocknen durchgeführt.
- Die in Beispiel 4 hergestellte Itraconazoltablette bzw. die herkömmliche Itraconazoltablette wurden zu künstlichem Magensaft von pH 1,2 als ein eluierendes Lösungsmittel zugegeben. Während Aufbewahren bei 37ºC wurden nach 5, 10, 30, 60 bzw. 120 Minuten 5 ml der Probe aus der Mischung genommen. Jede der Proben wurde unter Verwenden eines Filters von 0,45 um filtriert, und jedes der Filtrate wurde Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie unterworfen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
- Wie in Fig. 1 gezeigt, ist die Lösungsgeschwindigkeit und Löslichkeit von Itraconazol mit lösungsinduziertem Trocknen im Vergleich zu Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen stark erhöht.
- Die physikalischen Änderungen von Itraconazol wurden durch Röntgendiffraktion bestätigt, und die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt. In Fig. 2 zeigt Muster A das Röntgendiffraktionsmuster von Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen. Muster B zeigt das Röntgendiffraktionsmuster von Itraconazol mit lösungsinduziertem Trocknen. Wie in Fig. 2 gezeigt, hat Itraconazol ohne lösungsinduziertes Trocknen eine kristalline Form, und Itraconazol mit lösungsinduziertem Trocknen hat eine amorphe Form.
- Wie oben beschrieben, ist die vorliegende Erfindung in der Lage, die Löslichkeit von Itraconazol, das ein unlösliches Arzneimittel ist, und eine Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, und erfindungsgemäßes Itraconazol wird für feste Präparate angewendet.
Claims (8)
1. Itraconazol, das eine verbesserte Bioverfügbarkeit zeigt, in dem der
Teilchendurchmesser des Itraconazols im Bereich von 0,5 bis 10 um ist und
das Itraconazol eine amorphe Form hat.
2. Itraconazol gemäß Anspruch 1, in dem der durchschnittliche
Teilchendurchmesser von Itraconazol ungefähr 3,7 um ist.
3. Verfahren zum Herstellen eines verbesserten Itraconazols mit
Teilchendurchmesser von 0,5 bis 10 um und einer amorphen Form, umfassend die
Schritte:
Lösen eines Itraconazols in Methylenchlorid,
lösungsinduziertes Trocknen der Mischung.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, in dem der durchschnittliche
Teilchendurchmesser von Itraconazol ungefähr 3,7 um ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, in dem der lösungsinduzierte
Trocknungsschritt unter Verwenden einer Maschine ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sprühtrockner, Fließbettgranulator und Zentrifugalgranulator
durchgeführt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend
ein verbessertes Itraconazol mit einem Teilchendurchmesser von 0,5 bis 10 um
und einer amorphen Form als Wirkstoff.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, in der der
durchschnittliche Teilchendurchmesser von Itraconazol ungefähr 3,7 um ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, weiter umfassend
ein Vehikel oder pharmazeutische Exzipienten.
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