JP2002504930A - 改善された溶解度を示すイトラコナゾール、その製造方法、及びそれを含む経口投与用薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不溶性薬物であるイトラコナゾールの粒径を減少させ、その結晶化度を結晶性から無定形に変化させ、その水溶解度および溶解速度を増加させる。改善されたイトラコナゾールは経口投与薬物に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された溶解度を示すイトラコナゾール、その製造方法、 及びそれを含む経口投与用薬学的組成物 関連出願の相互参照 本出願は、1997年６月16日にKorean Industrial Property Officeに出願され た出願番号97-24938に基づくものであり、その内容は、参照により本明細書の内 容の一部とする。 発明の背景 （ａ）発明の分野 本発明はイトラコナゾールに関するものであって、より詳しくは、改善された 溶解度を示すイトラコナゾール、それを製造する方法及びそれを含む薬学的組成 物に関する。 （ｂ）関連分野の説明 イトラコナゾールのようなアゾル系抗真菌剤は水溶解度が低いので、アゾル系 抗真菌剤を含む薬物を患者に経口投与する場合、該薬物の生物学的利用能（bioa vailability）は低い。アゾル系抗真菌剤の水溶解度と生物学的利用能とを増加 させるための研究が様々に試みられている。ＷＯ ８５／０２７６７号及び米国 特許第４，７６４，６０４号に開示されたように、サイクロデキストリンまたは その誘導体と共に複合化することにより、前記化合物の溶解度と生物学的利用能 とを増加させることができる。ＷＯ ９４／０５２６４号には、水溶性ポリマー とイトラコナゾールとを用いてビードタイプの薬物を製剤化する方法が記載され ている。 アゾル系抗真菌剤としてはイトラコナゾールが広く用いられている。イトラコ ナゾールはＣ₃₅Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₈Ｏ₄の分子式を有し、分子量が７０５．６４である 。イトラコナゾールは薄い黄色の粉末であって水に不溶性（溶解度１μｇ/ｍＬ 以下）であり、アルコールには少し溶け(３００μｇ/ｍＬ)、塩化メチレンには 良く溶ける(２３９ｍｇ/ｍＬ)。イトラコナゾールは弱塩基性化合物であって(ｐ Ｋａ＝３．７)、胃液のような低いｐＨでは僅かにイオン化する。ｐＨ８．１の 緩衝溶液及びｎ−オクタノールのシステムでイトラコナゾールのログ分配係数(l ogpartition coefficient)は５．６６であって親油性が非常に高い。この特性は イトラコナゾールの血漿蛋白質結合及び組織の分布に影響を与えることができる 。また、イトラコナゾールは、経口、注射及び／または局所適用のために開発さ れた広範囲の抗真菌性化合物として公知であり、米国特許第４，２６７，１７９ 号に開示されている。 発明の概要 本発明の目的は、粒子の大きさを減少させ、結晶性から無定形に結晶化度を変 化させることにより、改善された溶解度を示すイトラコナゾールを提供すること である。 本発明の他の目的は、溶解誘発（dissolution-induced）乾燥させることによ り、イトラコナゾールを製造する方法を提供することである。 本発明の他の目的は、イトラコナゾールを経口投与するための薬学的組成物を 提供することである。 前記目的は、約０．５乃至約１０μｍの粒径を有し、無定形の形態を有する、 改善された溶解度を示すイトラコナゾールにより達成することができる。 本発明は、更に、改善された溶解度を示すイトラコナゾールの製造方法を提供 する。この製造方法は、イトラコナゾールを有機溶媒に溶解する工程と、前記混 合物を溶解誘発乾燥させる工程とを含む。 本発明は、更に、活性成分として、改善された溶解度を示すイトラコナゾール を含む薬学的組成物を提供する。 図面の簡単な説明 添付の図面と共に考え、以下の詳細な説明に関して理解されるにつれ、本発明 、および本発明の効果がより完全に認識されることは明らかである。 図１は、時間による溶解誘発乾燥を実施したイトラコナゾール及び実施しなか ったイトラコナゾールの溶解実験の結果（dissolution profile）を示したグラ フであ る。 図２は、溶解誘発乾燥を実施したイトラコナゾール及び実施しなかったイトラ コナゾールのｘ−線回折パターンを示したグラフである。 発明の詳細な説明 固体の薬物を上皮細胞を通じて体循環（systemic circulation）して吸収させ るためには、前記固体の薬物を水に溶解しなければならない。水不溶性薬物は固 形の製剤からの溶解が遅いため、薬物の溶解工程は、薬物の吸収において速度限 定段階（rate-limiting step）である。したがって、薬物の薬効、薬物の発現時 間及び薬物の持続時間に薬物の溶解速度が影響を与える。 血中薬物の濃度は薬物の吸収速度及び消失速度に影響を受ける。したがって、 薬物の溶解速度が低くなるにつれ、薬物の吸収速度も減少する。結果的に、人体 に吸収される薬物全体の量が一定であっても、有効血中濃度に到達する時間が長 くなり、最高血中濃度は減少する。したがって、水不溶性薬物の生物学的利用能 および溶解度は減少する。 前記問題点を解決し、生物学的利用能及び溶解度を増加させるために、水不溶 性薬物の溶解速度を増加することが要求される。このような目的のために、薬物 の粒子サイズを減少させるか、あるいは薬物の多形性(polymorphism)、複合体(c omplex form)、無定形(amorphous form)、固溶体(solid solution)、共融混合物 (co-melting mixture)、包接化合物(conjugated compound)、溶媒化合物(solvat ed compound)及び一般の薬物添加剤が用いられる。 本発明は、減少した粒子サイズを有し、結晶性から無定形に結晶特性を改変し た、改善されたイトラコナゾールを提供する。改善されたイトラコナゾールが優 れた水溶解度を示すことにより、生物学的利用能は増大する。 ここで、改善されたイトラコナゾールの製造方法をより詳細に説明する。 イトラコナゾールを有機溶媒に溶解し、溶解誘発（dissolution-induced）乾 燥させてイトラコナゾール粉末を得る。有機溶媒中のイトラコナゾールの量は２ 乃至６重量％、好ましくは４重量％である。好ましい有機溶媒はイトラコナゾー ルの優れた溶媒である塩化メチレンである。溶解誘発乾燥させる工程は、スプレ ード ライヤー、遠心グラニュレーター（centrifugal granulator）または流動層グラ ニュレーター（fluid-bed granulator）を用いて実施する。溶解誘発乾燥させる 工程において、担体、例えばラクトースまたは他の薬学的造形剤（excipient） を用いることができる。薬学的造形剤としては、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤 、安定剤、界面活性剤、保存剤、電解質、複合体および錯体化合物、または他の 活性物質を用いることができる。 製造工程において、溶解誘発乾燥させる速度を調節することが重要である。も し、溶解誘発乾燥の速度が遅すぎると、溶媒の蒸発が速すぎて多くの量の薬物を 損失することになる。その反面、溶解誘発乾燥の速度が速すぎると、蒸発の前に 微細粒子が互いにからんで粒子の大きさが増加することになる。溶解誘発乾燥の 速度は最初は遅く、徐々に増加するように調節するのが好ましい。 粒子のサイズは溶解誘発乾燥の速度だけでなく、噴霧空気圧（atomizing airp ressure）にも影響を受ける。低い噴霧空気圧は大きいバブル（droplet）を形成 し、凝集現象が増加する。高い噴霧空気圧は薬物溶液の溶解誘発乾燥の危険を招 くことことも考えられるが、これは問題ではないことが判った。結果的に、噴霧 空気圧を殆ど最大レベルに設定することができる。 イトラコナゾールの物理的変化を示差走査熱量計（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析 （x-ray crystallography）によって確認することができる。 本発明の方法によって製造されたイトラコナゾールは約０．５乃至約１０μｍ の粒径を有し、約３．７μｍの平均粒径を有する。イトラコナゾールは０．５μ ｍ以下の粒径を有する粒子を少量含むことがある。 本発明のイトラコナゾールは経口投与用薬物学的組成物の活性成分として用い ることができる。 前記薬学的組成物は担体としてラクトースのような賦形剤、または他の薬学的 造形剤を更に含む。 薬学的造形剤は結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、安定剤、界面活性剤、保存剤 、電解質、複合体及び錯体化合物、または他の活性物質を含むことができる。 本発明のイトラコナゾールは様々な剤形の経口投与用薬物に適用される。薬物 の様々な剤形としては錠剤、カプセル、顆粒剤及び細粒剤がある。一個の錠剤ま たは一個のカプセルは、５０ｍｇ〜１００ｍｇのイトラコナゾールを含み得る。 更に以下の実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。下記の実施例は、 本発明を限定するものではない。 実施例１ イトラコナゾール１２ｇを正確に量り塩化メチレン２００ｍＬに溶解した。次 いで、この混合物をスプレードライヤーを用いて溶解誘発（dissolution-induce d）乾燥させ、イトラコナゾール粉末を得た。スプレードライヤーの入口（inlet ）及び出口（outlet）における空気の温度を、それぞれ８０±５℃及び６０±５ ℃に調節した。溶解誘発乾燥させる速度は最初は遅く、徐々に増加するように調 節した。 実施例２ イトラコナゾール１２ｇを正確に量り、塩化メチレン２００ｍＬに溶解した。 次いで、この混合物を流動層グラニュレーターを用いて溶解誘発（dissolution- induced）乾燥させた。流動層グラニュレーターの入口及び出口における空気の 温度を、それぞれ８０±５℃及び６０±５℃に調節した。溶解誘発乾燥させる速 度は最初は遅く、徐々に増加するように調節した。溶解誘発乾燥をする間、乾燥 工程は、溶媒が完全に蒸発するように実施した。 実施例３ イトラコナゾール１２ｇを正確に量り、塩化メチレン２００ｍＬに溶解した。 次いで、この混合物をＣ／Ｆグラニュレーターを用いて溶解誘発（dissolution- induced）乾燥させ、その粉末を製造した。Ｃ／Ｆグラニュレーターの入口及び 出口における空気の温度を、それぞれ８０±５℃及び６０±５℃に調節した。Ｃ ／Ｆグラニュレーターのローターの回転速度は２００ｒｐｍであった。溶解誘発 乾燥させる速度は最初は遅く、徐々に増加するように調節した。溶解誘発乾燥を する間、乾燥工程は、溶媒が完全に蒸発するように実施した。 実施例４：錠剤の製剤化 実施例１で製造されたイトラコナゾール、ラクトース、カルシウムカルボキシ メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に混合した。 この混合物をローラーコンパクター（roller compactor）を用いてドライ−顆粒 化し、顆粒を調製した。この顆粒を滑剤であるステアリン酸マグネシウムと混合 した。得られた混合物を錠剤化し、錠剤を調製した。一個の錠剤中の各成分の量 は次の通りである。 イトラコナゾール １００ｍｇ ラクトース ２７９ｍｇ カルシウムカルボキシメチルセルロース ２５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ 実施例５：カプセルの製剤化 実施例１で使用されたイトラコナゾール、ラクトース、カルシウムカルボキシ メチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースを均一に混合した。この混合 物をローラーコンパクターを用いてドライ−顆粒化し、顆粒を調製した。この顆 粒を滑剤であるステアリン酸マグネシウムと混合して硬質カプセル０号に充填し た。各成分の量は次の通りである。 イトラコナゾール １００ｍｇ ラクトース １７９ｍｇ カルシウムカルボキシメチルセルロース ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ 実験例１：溶解度の測定 実施例１において製造されたイトラコナゾールと溶解誘発(dissolution-induc ed)乾燥を実施せずに製造された従来のイトラコナゾールとを、それぞれｐＨ１ ．２の人工胃液に過剰に加え、３７℃で２時間攪拌した。各混合物を０．４５μ ｍの 孔径を有する膜フィルターを通してろ過し、各ろ液を高速液体クロマトグラフィ ーにかけることにより、胃液溶解度の値を得た。その結果を表１に示す。 表１：溶解度（３７℃、２時間、ｐＨ１．２） 表１に示すように、実施例１のイトラコナゾールの溶解度は、溶解誘発乾燥を 実施しなかったイトラコナゾールに比べて６２倍も高い。即ち、本発明のイトラ コナゾールの溶解度が、溶解誘発乾燥しなかった従来のイトラコナゾールに比べ て顕著に増加することが分かる。 実験例２：粒子の大きさの測定 実施例１で製造されたイトラコナゾール粉末と溶解誘発（dissolution-induce d）乾燥しなかった従来のイトラコナゾール粉末とを、それぞれ流動パラフィン に均一に分散させ、粒子の直径を測定した。その結果を表２乃至表４に示す。 表２：溶解誘発乾燥を実施しなかった従来のイトラコナゾール 表３：実施例１のイトラコナゾール 表４：平均粒子の直径 本発明のイトラコナゾールの平均直径は、溶解誘発乾燥をしなかったイトラコ ナゾールより７倍小さい。 実験例３：溶解速度のテスト 実施例４の方法で製造されたイトラコナゾール錠剤及び溶解誘発（dissolutio n-induced）乾燥を実施しなかった従来のイトラコナゾール錠剤に対して、溶解 速度の実験を実施した。 実施例４の方法で製造されたイトラコナゾール錠剤及び従来のイトラコナゾー ル錠剤を、それぞれ溶離液としてｐＨ１．２の人工胃液に添加した。３７℃で維 持しながら、５、１０、３０、６０及び１２０分後に、各混合物から試料５ｍＬ をそれぞれ採取した。各試料を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過し、各ろ 液を高速液体クロマトグラフィーにかけた。その結果を図１に示す。 図１に示すように、溶解誘発乾燥を実施したイトラコナゾールの溶解速度及び 溶解度が、溶解誘発乾燥を実施しなかったイトラコナゾールに比べて顕著に増加 したことが分かる。 実験例４：物理的特性のテスト イトラコナゾールの物理的変化をｘ−線回折で確認し、その結果を図２に示す 。図２において、パターンＡは溶解誘発（dissolution-induced）乾燥を実施し なかったイトラコナゾールのｘ−線回折パターンを示す。パターンＢは溶解誘発 乾燥を実施したイトラコナゾールのｘ−線回折パターンを示す。図２に示すよう に、溶解誘発乾燥を実施しなかったイトラコナゾールは結晶性の形態を有し、溶 解誘発乾燥を実施したイトラコナゾールは結晶性の形態を有する。 上述したように、本発明は不溶性薬物であるイトラコナゾールの溶解度及び溶 解速度を増加させることができ、本発明のイトラコナゾールは固形製剤に用いる ことができる。 本発明の好ましい態様を参照しながら詳細に説明したが、当業者であれば添付 した請求の範囲に記載した本発明の精神及び範囲に外れない範囲で本発明を様々 に改変および置換できることを理解するであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 オー、ジュン・ギョ 大韓民国、ソウル 137―040、セオチョー ―ク、バンポ―ドン 20―９、ジョーコン グ・アパートメント 355―506 (72)発明者 キム、スー・イオン 大韓民国、キュンキ―ドー、442―370、ス ウォン―シ、パルダイ―ク、マエタン―ド ン、シンマエタン・アパートメント 34― 203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 改善された生物学的利用能（bioavailability）を示すイトラコナゾー ルであって、前記イトラコナゾールは０．５乃至１０μｍの粒径を有し、無定形 の（amorphous）形態を有するイトラコナゾール。 ２． 前記イトラコナゾールの平均粒径が約３．７μｍである請求項１に記載 のイトラコナゾール。 ３． ０．５乃至１０μｍの粒径を有し、無定形の形態である改善されたイト ラコナゾールの製造方法であって、イトラコナゾールを有機溶媒に溶解し、前記 混合物を溶解誘発（dissolution-induced）乾燥させる工程を含む方法。 ４． 前記イトラコナゾールの平均粒径が約３．７μｍである請求項３に記載 のイトラコナゾールの製造方法。 ５． 前記溶解誘発乾燥させる工程を、スプレードライヤー、流動層グラニュ レーター及び遠心グラニュレーターからなる群より選択される器具を用いて実施 する請求項３に記載のイトラコナゾールの製造方法。 ６． ０．５乃至１０μｍの粒径を有し、無定形の形態を有する改善されたイ トラコナゾールを活性成分として含む経口投与用薬学的組成物。 ７． 前記イトラコナゾールの平均粒径が約３．７μｍである請求項６に記載 の薬学的組成物。 ８． 賦形剤または薬学的造形剤をさらに含む請求項６に記載の薬学的組成物 。