KR20120101439A - 프로페인-1-설폰산 ｛3-〔5-(4-클로로-페닐)-1ｈ-피롤로〔2,3-ｂ〕피리딘-3-카보닐〕-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

프로페인-1-설폰산 ｛3-〔5-(4-클로로-페닐)-1ｈ-피롤로〔2,3-ｂ〕피리딘-3-카보닐〕-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 약학적 성분인 프로페인-I-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐)-아마이드(화학식 1) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하는 마이크로 침전된 벌크 분말(MBP)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 MBP를 포함하는 약학적 조성물 및 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00004

화학식 1

Description

프로페인-1-설폰산 ｛3-〔5-(4-클로로-페닐)-1Ｈ-피롤로〔2,3-Ｂ〕피리딘-3-카보닐〕-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드 조성물 및 그의 용도 {PROPANE-1-SULFONIC ACID ｛3-〔5-(4-CHLORO-PHENYL)-1H-PYRROLO〔2,3-B〕PYRIDINE-3-CARBONYL〕-2,4-DIFLUORO-PHENYL｝-AMIDE COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 프로페인-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐)-아마이드(화학식 1) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하는 고체 분산물, 특히 마이크로-침전된 벌크 분말(MBP)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
화학식 1
화학식 1의 화합물, 그의 합성 방법 및 상기 화합물을 포함하는 통상적인 약학적 제제는 WO 2007/002433 및 WO 2007/002325에 개시되어 있다. 화학식 1의 화합물은 암 증식, 특히 고형 종양 성장의 억제를 위한 잠재적인 약제로서 가치있는 약학적 특성을 나타낸다.
물에서 낮은 용해도를 갖는 화합물(예를 들면, 결정형 형태인 특정 화합물)은 낮은 용해 속도를 갖고, 이로 인해 낮은 생체이용률을 나타낼 수 있다. 낮은 생체이용률의 화합물은 종종 환자에 의한 화합물의 불규칙한 흡수로 인해 초래되는 투여량/치료 효과의 예측 불가능성으로 인하여, 환자로의 치료적 투여에 문제점들을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 음식의 섭취는 이러한 낮은 생체이용률의 화합물을 흡수하는 환자의 능력에 영향을 줄 수 있으므로, 음식의 영향을 고려한 투여 요법이 잠재적으로 필요하다. 또한, 투여시, 예측 불가능한 투여 효과의 결과로서 넓은 안전역이 투여에 필요할 수 있다. 또한, 낮은 생체이용률로 인해, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 화합물의 대량 투여가 필요할 수 있고, 따라서 잠재적으로 원하지 않는 부작용의 결과를 가져올 수 있다.
화합물 1의 무정형 형태는 결정형 형태와 비교하여 물에서 개선된 용해성을 가지지만, 결정화되려는 경향을 갖기 때문에 불안정하다. 따라서 주로 무정형 형태로 안정하게 존재할 수 있도록 화합물 I을 제조하는 것이 바람직하다.
HPMCAS는 약물의 고체 분산물(SD)의 제조에 사용되어 온 폴리머이다(예를 들면, 문헌 [H. Konno, L. S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 95, No. 12, 2006, 2692-2705] 참조).
EP 0 901 786 Bl은 물에 잘 녹지 않는 약물 및 HPMCAS의 분무-건조된 고체 분산물을 포함하는 조성물을 개시한다. 개시된 약물은 각각 WO 96/39385 및 WO 95/05360에 개시된 글리코겐 포스포릴레이즈 억제제 및 5-리폭시게네이즈 억제제이다.
EP 1 368 001 Bl은 약제 바이칼루타마이드 및 HPMCAS와 같은 장용성 폴리머를 포함하는 약학적 제제를 개시한다. 용매를 증발시키기 위한 개시된 방법은 회전 증발, 분무 건조, 동결 건조 및 박막 증발을 포함한다. 용매 제어 침전(solvent controlled precipitation), pH 제어 침전(pH controlled precipitation), 분무 응결(spray congealing) 및 초임계 유체 기술(예를 들면, 초임계 유체에 의한 향상된 용액 분산(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluid; SEDS) 기술)과 같은 다른 기술들이 사용될 수 있음이 또한 개시되어 있다.
EP 0 344 603 Bl은 NZ-105로 지시된 약물을 갖는 HPMCAS를 제제화하는 것을 개시한다. 상기 특허는 유기 용매 중에 NZ-105 및 HPMCAS를 용해시키고, 용매를 진공-건조, 분무-건조, 동결-건조 등의 수단에 의해 제거함으로써 제조된 제제를 개시한다. 보다 구체적으로, HPMCA 및 NZ-105의 분산은 (1) 칼슘 하이드로겐 포스페이트 입자 또는 락토오즈 결정의 코팅에 의한 유동층 과립화 또는 (2) 락토오즈로 진공 건조하여 고체 케이크를 형성한 후, 분쇄하여 분말 물질을 형성함으로써 형성된다. 입자 크기는 100 내지 400 메쉬(0.037 mm 내지 0.149 mm)의 범위에 있다고 기재되어 있다.
EP 0 580 860은 폴리머, 그 중에서도 HPMCAS 중에 용해된 약물의 고체 분산물의 제조 방법을 개시한다. 청구된 제조 방법은 패들(paddle) 수단을 구비한 이축압출기의 사용을 특징으로 한다.
F. Tanno 등은 고체 분산물 중의 담체로서 HPMCAS의 사용을 개시한다. 상기 연구에서 모델 물질로서 사용된 구체적인 약물은 니페디핀(Nifedipine)이다. 상기 고체 분산물은 유기 용매 중의 HPMCAS 및 약물의 혼합물을 TeflonTM 시트 상에 분무하고, 용매를 증발 및 제거시키고, 생성된 필름을 제분하는 것에 의해 얻어졌다( 문헌 [Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.30, No.l, 2004, 9-17] 참조). 또한 문헌 [Molecular Pharmaceutics, Vol. 5, No. 6, 2008, 1003-1019]는 몇 개의 낮은 수용성 약물을 사용하여 HPMCAS 분무-건조된 분산물을 개시한다.
문헌 [Bruno C. Hancock, George Zografi, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 86, No. l, 1997, 1-12]는, 예를 들면 분무-건조, 진공-건조, 동결-건조 또는 침전을 포함하는, 소위 용매 방법을 사용하여 고체 분산물을 제조시 용매를 제거하는 방법을 개시한다.
특정 측면 및 실시양태에서 HPMCAS 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 고체 분산물의 제조 방법이 제공된다. 많은 실시양태에서, 상기 방법은 다른 방법과 비교할 때 더 적은 양의 유기 용매를 사용할 수 있고, 따라서 환경적으로 더 친화적일 수 있고; 산업적 규모에서 사용시 안전하며; 및/또는 재-결정화에 대한 안정성과 같은 개선된 특성을 보인다. 많은 측면 및 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기술된 조건 및 공정 파라미터를 사용하여 수성 상 내에 HPMCAS 및 화학식 1의 화합물의 혼합물의 마이크로-침전을 포함한다. 일 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산물을 제조하는 방법이 제공되는데, 상기 고체 분산물은 수성 상 내에 동일한 유기 용매 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 용액을 도입하고, 이후 침전시키고, 상기 수성 상으로부터 상기 고체 분산물을 분리시키는 것에 의해 얻어진다.
보다 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS를 동일한 유기 용매 중에 용해시켜 하나의 단일 유기 상을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 유기 상을 혼합 챔버에 존재하는 수성 상으로 연속적으로 첨가하는 단계로서, 상기 혼합 챔버는 고전단 혼합 유닛 및 상기 혼합 챔버를 폐루프로 연결하는 두 개의 추가적인 개구를 구비하고, 상기 수성 상은 상기 혼합 챔버를 통해 순환하고 통과하는 단계;
(c) 고전단 혼합기가 작동하고 상기 수성 상이 폐루프에서 혼합 챔버를 통과하는 동안, 단계 (b)에 기재된 수성 상으로부터 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 침전시켜 침전물의 수성 현탁액을 형성하는 단계;
(d) 고전단 혼합 유닛이 작동하는 동안 및 단계 (a)에서 제조된 유기 용액이 수성 상에 완전히 첨가된 후, 정해진 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포가 얻어질 때까지 혼합 챔버를 통해 수성 현탁액을 연속적으로 순환시키는 단계;
(e) 현탁액으로부터 고체 상을 분리하는 단계;
(f) 분리된 고체 상을 0.01N HCl 및/또는 물로 세척하는 단계; 및
(g) 고체 상을 해체(delumping)하고 건조시키는 단계.
다른 구체적인 실시양태에서 본 발명의 방법은 하기의 단계를 포함한다.
- 상기 단계 (a)의 유기 상은 DMA 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 10 내지 40% 용액이고, 화학식 1의 화합물 대 HPMCAS의 비율은 약 10 대 90%(w/w) 내지 약 60 대 40%(w/w)이고; 및
- 상기 단계 (b)의 연속적인 첨가는, 고전단 혼합기의 길이 축에 대해 40 내지 50°의 각도로 배향되어 있고, 약 15 내지 약 25 m/sec의 끝부분(tip) 속도로 작동되는 상기 고전단 혼합기의 회전자로부터 약 1 내지 약 10 mm 거리를 갖는 주입기 노즐을 통해 이루어진다.
다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다.
- 상기 단계 (b)의 연속적인 첨가는 고전단 혼합기의 길이 축에 대해 약 45°의 각도로 배향되어 있고, 약 25 m/sec의 끝부분 속도로 작동되는 상기 고전단 혼합기의 회전자로부터 약 2 내지 약 4 mm의 거리를 갖는 주입기 노즐을 통해 이루어진다.
다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다.
- 상기 단계 (g)의 건조는 유동층 건조를 통해 달성된다.
다른 특히 바람직한 실시양태에서, 단계 (a)의 유기 상은 DMA, 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS-L을 포함하고, 단계 (b)는 수성 HCl(0.01N)을 약 2 내지 8℃의 온도로 유지하면서, 상기 유기 상을 약 80/1 내지 200/1(수성 상/유기 상)의 범위의 질량 유량 비로 상기 수성 HCl로 첨가하는 단계를 포함한다.
다른 구체적인 실시양태에서 상기 기재된 방법에 의해 얻은 고체 분산물이 제공된다.
건조된 침전물은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 고체 약학적 제제 또는 투여 형태의 임의의 타입으로 추가로 처리될 수 있다. 정제, 캡슐, 알약, 분말, 현탁액, 페이스트 등과 같은 경구 투여 형태가 특히 바람직하다. 적절한 부형제 및 이러한 약학적 제제를 제조하기 위한 방법의 상세한 설명은 예를 들면, 문헌 [Raymond C. Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009, Pharmaceutical Press (Publ.); ISBN-10: 0853697922]에서 찾을 수 있다.
결과적으로, 상기와 같이 얻어진 약학적 제제가 본원에 제공된 추가적인 실시양태를 구성한다.
활성 약학적 성분(API)인 화학식 1의 화합물, 및 부형제 하이드록시프로필메틸셀루로오즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 공급 호퍼(feed hopper)에 의해 유기, 수 혼화성 용매에 용해시킨다. 고전단 혼합기(HSM, 회전자/고정자 유닛)를 통과시키면서, 제2 용기 중의 정해진 온도의 수성 상을 용기 외부의 루프로 펌프시킨다. 공정의 개략적인 도면을 도 1에서 볼 수 있다. 두 개의 용액의 온도는 전체 제조 공정 동안 조절된다. 고전단 유닛(분산 유닛)을 작동시키면서, API 및 부형제를 갖는 용액(유기 상)을 정해진 유속으로 회전자/고정자 도구를 포함하는 혼합 챔버로 투여한다. 두 개의 액체(수성- 및 유기 상)가 혼합되는 동안, 정해진 비율의 무정형 API 및 HPMCAS의 혼합물인, 거의 수 불용성 침전물이 형성되어 외부 상(물 및 유기 용매의 혼합물) 중의 마이크로 침전된 벌크 분말(MBP)의 현탁액에 이르게 된다. 유기 상의 완전한 첨가 후, 입자 크기를 조절하기 위해 현탁액을 분산 유닛을 통해 여러 번 통과시킨다. 그 후 현탁액을 원심분리하고, 유기 상을 제거하기 위해 수성 상으로 여러 번 세척하고 최종적으로 순수한 물로 추가로 세척한다. 얻어진 젖은 MBP를 해체하고 수분 함량이 2 중량%(w/w) 미만이 되도록 건조시킨다. 얻어진 MBP는 백색의 자유 유동성 분말이다.
화학식 1의 화합물은 WO 2007/002433 또는 WO 2007/002325에 개시된 방법에 따라 합성될 수 있다.
용어 "HPMCAS"는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트(상표명: AQOAT, 일본 신에츠 케미칼 인더스트리 컴파니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.) 또는 지정된 판매자로부터 입수가능)를 의미하고, 하기 등급으로 입수가능하다: AS-LF, AS-MF, AS- HF, AS-LG, AS-MG 및 AS-HG. 상이한 HPMCAS 등급의 용해성 및 그의 약물 방출 방식은 환경의 pH 값에 의해 결정된다. 따라서, 약물의 방출 거동은 적절한 HPMCAS 등급의 선택에 의해 약 pH 5.2 내지 약 pH 6.5의 범위에서 조정될 수 있다(AQOAT의 제품 정보 책자 참고). 따라서, 일 구체적인 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 HPMCAS 등급 AS-L, AS-M, AS-H로부터 선택된 하나 이상의 폴리머를 갖는 고체 분산물이다. 그러나, 두 개 이상의 다양한 HPMCAS 등급의 혼합물이 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "고체 분산물"은 화학식 1의 화합물과 같은 저분자량 화합물이 분자적으로 분산된, 폴리머, 바람직하게는 HPMCAS와 같은 고분자량 화합물에 의해 형성된 고체 상태의 물질을 의미한다. 바람직하게는 고체 분산물은 하나의 상 시스템으로서 존재한다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 고체 분산물은 HPMCAS 및 주로 무정형 형태인 화학식 1의 화합물로 필수적으로 이루어진 마이크로 침전된 벌크 분말(MBP)이다.
단계 (a)에 기재된 "유기 용매"는 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS 모두가 혼화성인 임의의 유기 용매를 의미한다. 바람직한 유기 용매는 N-메틸피롤리돈, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드(DMA)이고, DMA가 가장 바람직하다. 유기 상 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 총량은 약 10 내지 40 중량%의 범위, 바람직하게는 약 15 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 약 25 내지 40, 가장 바람직하게는 약 35 중량%가 될 수 있다. 유기 용매 중의 화학식 1의 화합물/HPMCAS의 중량비는 각각 약 10/90 내지 약 60/40 중량%, 더 바람직하게는 약 30/70 내지 약 60/40 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 30/70 중량% 이다. 바람직하게는, 유기 용액의 온도는 단계 (b)에 기재된 바와 같이 혼합 챔버로 첨가되기 전에 50 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 90℃, 가장 바람직하게는 약 70℃로 조정된다. 유기 용매 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 혼합물은 본원에서 "유기 상" 또는 "DMA 상"으로도 표시된다.
단계 (b)에 기재된 "수성 상"은 바람직하게는 산성 수(pH<7), 가장 바람직하게는 0.01N 염산(HCl)으로 이루어진다. 수성 상은 약 2 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 20℃, 가장 바람직하게는 약 5℃의 온도로 유지된다. 수성 상은 고전단 혼합기 또는 그와 보조 펌프, 바람직하게는 회전식 로브 펌프(rotary lobe pump)에 의해 형성된 스트림으로 인해 그의 저장소(도 1의 (1))의 하위 밸브 밖으로 순환하고, 고전단 혼합기를 통과한 뒤 저장소로 다시 돌아온다. 바람직하게는, 거품을 방지하기 위해, 루프의 출구가 저장소에서 유지되는 유체 수준 아래에 위치한다.
상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 혼합 챔버로의 유기 상의 첨가는 수성 상으로 바로 향하는 주입기 노즐을 통해 이루어진다. 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 통상적인 노즐이 사용될 수 있다. 바람직한 주입기 노즐은 중심이 있거나 또는 중심이 없는 기하학적 구조를 나타내고 약 1 내지 10 mm의 직경을 갖는다. 중심이 없는 기하학적 구조 및 5 mm의 직경이 특히 바람직하다. 주입기 노즐은 고전단 혼합 유닛의 회전자에 0 내지 90°, 바람직하게는 40 내지 50°, 가장 바람직하게는 45°의 각도로 배향되어 있을 수 있다(도 2의 α). 본 발명에 따른 공정 동안, 주입기 노즐의 끝과 고전단 혼합 유닛의 회전자의 끝 사이의 거리는 약 1 내지 10 mm, 바람직하게는 약 2 내지 4 mm 및 가장 바람직하게는 약 2.6 mm이다. 유기 상의 첨가는 약 60/1 내지 약 300/1(즉, 침전 동안 수성 상/유기 상의 질량 유량비), 바람직하게는 약 70/1 내지 약 120/1 및 가장 바람직하게는 약 100/1의 투여 속도에서 바람직하게 수행된다. 침전 후 수성 상/유기 상의 최종 비는 약 5/1 내지 12/1, 바람직하게는 7/1 내지 10/1 및 가장 바람직하게는 8.5/1의 범위이다.
유기 상이 혼합 챔버의 수성 상에 첨가(주입)되는 동안, 고전단 혼합 유닛이 작동한다. 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 통상적인 고전단 혼합 유닛(회전자/고정자 유닛)이 적용될 수 있다. 치형 디스크 분산 유닛(toothed disk dispersing unit)이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 회전자의 기하학적 구조는 방사선의 단일 치열(single teeth row) 또는 이중 치열(double teeth row) 또는 그들의 조합을 갖는 회전자/고정자 유닛을 사용한다. 원뿔 모양의 치열을 갖는 회전자도 적용될 수 있다. 회전자의 끝 부분 속도는 약 15 내지 약 25 m/sec, 바람직하게는 25 m/sec 이다.
수성 상으로의 유기 상의 완전한 첨가 후, 얻어진 현탁액, 즉 수성 상 중의 화학식 1의 무정형 화합물 및 HPMCAS로 이루어진 침전물은 고전단 혼합 유닛을 포함하는 폐루프에서 추가적으로 순환된다. 고전단 혼합 유닛의 외부에서 순환은 반드시 보조 펌프, 바람직하게는 회전식 로브 펌프의 도움으로 수행된다. 현탁액은 원하는 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포가 얻어지는 순간까지 여러 번 고전단 혼합 유닛을 통과한다. 보통 현탁액은 고전단 혼합 유닛을 약 1 내지 60회, 가장 바람직하게는 6회 통과한다. 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 기술, 예를 들면 동적 광 산란법(dynamic light scattering)에 의해 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 입자 크기는 D50 = 80-230 ㎛, 바람직하게는 D50 = 80-160 ㎛의 범위이다.
상기 단계 (e)에 따른 고체 분산물(MBP)의 분리는 통상적인 필터 기술 또는 원심분리를 사용함으로써 수행될 수 있다. 분리 전, 현탁액은 바람직하게 약 5 내지 10℃로 조정된다. 그 후, 분리된 고체 분산물을 산성 수, 바람직하게는 0.01N HCl로 세척하고, 이어서 유기 용매를 실질적으로 제거하기 위해 순수한 물로 추가로 세척한다(단계 (f)). 분리된(젖은) 고체 분산물(MBP)은 보통 60 내지 70 %(w/w)의 수분 함량을 나타내고, 이는 임의의 추가적인 공정 전에 건조를 필요로 한다. 건조는 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 표준 기술, 예를 들면 캐비넷 건조기를 사용하여, 30 내지 50℃, 바람직하게는 약 40℃의 온도 및 감압 하, 바람직하게는 20 mbar 미만에서 수행될 수 있다. 여러 개의 건조 과정이 결합되거나 순차적으로 사용될 수 있고, 본 발명에 따르면 최종 건조 단계로서 유동층 건조의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 고체 분산물(MBP)의 안정성을 통상적인 분무 침전을 통해 얻은 MBP의 안정성과 비교하였다. "통상적인 분무 침전"은 유기 상이 수성 상 외부에 위치한 노즐을 통해 수성 상 위에, 많은 통상적인 분무-침전 기술의 경우와 같이 그의 표면 위에 분무되는 것을 의미한다. 두 개의 방법에 대한 모든 추가적인 공정 파라미터는 동일하다. 안정성, 즉 화학식 1의 화합물의 재결정화의 방지는 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이 통상적인 광각 X선 산란 장치를 사용하여 X선 회절 측정에 의해 결정된다. 샘플 제조는 두 개의 MBP에 대해 동일하게 하였다. 샘플들을 X선 측정 전, 기후 챔버(50℃ 및 90 % 습도(RH)) 안에서 각각 여러 시간, 여러 일 동안(0h, 14h, 41h, 4d, 6d, 13d) 처리하였다. 본 발명에 따라 얻은 MBP에 대한 결과를 도 3(a)에, 통상적인 방법에 의해 얻은 MBP에 대한 결과를 도 3(b)에 나타낸다. 두 개의 MBP의 최초의 X선 곡선은 날카로운 신호 없이, 넓은 각도 영역에서 넓은 할로(halo)를 나타내어, 두 개의 물질 모두 무정형 상태에 있다는 것을 분명히 입증한다. 몇 일 내에, 통상적인 방법에 의해 제조된 MBP로부터 얻은 X선 곡선에서 날카로운 신호가 나타나지만(도 3(b)), 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조된 MBP로부터 얻은 X선 곡선에서는 나타나지 않는다(도 3(a)).
본원에 제공된 신규한 방법은 바람직하게는 첨부된 도 1에 나타난 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
제공된 본 발명의 방법에 따라 수득가능한 고체 분산물, 특히 MBP는 물에 잘 용해되지 않는 약물을 포함하는, 화학식 1의 화합물과 같은 약물의 투여를 위해 광범위한 형태, 특히 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 예시적인 투여 형태는 건조 또는 물의 첨가에 의해 재구성되어 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성하여 경구로 섭취될 수 있는 분말 또는 과립, 정제, 캡슐 또는 알약을 포함한다. 다양한 첨가제가 본원에 기재된 고체 분산물과 함께 혼합되거나, 분말화되거나 또는 과립화되어 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다. 잠재적으로 유익한 첨가제가 일반적으로 하기 부류에 속할 수 있다: 다른 매트릭스 물질 또는 희석제, 계면 활성제, 약물 착화제 또는 가용화제, 충진제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 및 pH 조절제(예를 들면, 산, 염기, 또는 완충제). 다른 매트릭스 물질, 충진제 또는 희석제의 예는 락토오즈, 만니톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로오즈, 칼슘 다이포스페이트 및 전분을 포함한다. 계면 활성제의 예는 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리 소르베이트 80을 포함한다. 약물 착화제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글라이콜, 카페인, 크산텐, 겐티신산 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 자이콜레이트, 소듐 알지네이트, 카르복실메틸 셀룰로오즈 소듐, 메틸 셀룰로오즈, 및 크로스카르멜로오즈 소듐을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 전분, 및 구아검과 같은 검, 및 트래거캔쓰를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다. pH 조절제의 예는 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 석신산, 인산 등과 같은 산; 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 트라이소듐 포스페이트, 소듐 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드 등과 같은 염기; 및 일반적으로 산 및 상기 산의 염의 혼합물을 포함하는 완충제를 포함한다. 상기 pH 조절제 첨가의 하나 이상의 역할은 약물, 매트릭스 폴리머 또는 둘 모두의 용해 속도를 조절하여 용해 동안 국소 약물 농도를 제어하는 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 첨가제는 고체 무정형 분산물의 형성 중 또는 후에 이에 도입될 수 있다. 상기 첨가제 또는 부형제에 더하여, 본원에 개시된 조성물을 사용하는 경구 투여 형태의 제제 및 제조를 위한, 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 통상적인 물질 및 방법의 사용이 잠재적으로 유용하다.
결과적으로 추가적인 구체적인 실시양태는 본원에 기술된 방법에 의해 얻어진 고체 분산물을 포함하는 약학적 제제를 포함한다.
일 구체적인 실시양태에서, 고체 분산물은 본원에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있는, 약 30%의 화학식 1의 화합물 및 약 70%의 HPMCAS로 이루어진 MBP의 92%까지 포함하는 필름-코팅된 정제로 가공될 수 있다. 정제의 잔여 부분은 통상적인 크로스카르멜로오즈 소듐과 같은 붕해제; 콜로이드 무수 실리카와 같은 활택제(glidant); 하이드로옥시프로필셀룰로오즈와 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 필름 코팅의 혼합물로 이루어진다. 통상의 기술자에게 알려진 임의의 통상적인 필름 코팅 혼합물, 예를 들면 Opadry II pink 85F14411이 적용될 수 있다. 필름 코팅 정제를 위한 대표적인 혼합물이 실시예 6에 제공된다.
다른 구체적인 실시양태에서, 약물로서의 사용을 위한 본 발명의 방법에 따라 얻어진 고체 분산물이 제공된다.
다른 구체적인 실시양태에서, 암, 구체적으로 고형 종양, 및 더 구체적으로는 악성 흑색종의 치료를 위한 약물의 제조에서 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 고체 분산물의 용도가 제공된다.
다른 구체적인 실시양태에서, 암, 구체적으로 고형 종양, 및 더 구체적으로는 악성(전이성) 흑색종의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 방법에 따라 얻어진 고체 분산물이 제공된다.
본 발명의 고체 분산물의 제조 방법은 다른 방법과 비교할 때 더 적은 양의 유기 용매를 사용할 수 있고, 따라서 환경적으로 더 친화적일 수 있고; 산업적 규모에서 사용시 안전하며; 및/또는 재-결정화에 대한 안정성과 같은 개선된 특성을 보인다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 고체 분산물은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
도 1은 본 발명에 따른 고체 분산물(MBP)의 제조를 위한 장치의 개략적인 도면을 나타낸다. 상기 장치는 온도 조절 수단을 갖는 두 개의 저장소(용기)를 제공하는데, 하나는 조절된 온도의 수성 상을 제공하기 위한 것(1)이고 다른 하나는 조절된 온도의 유기 상을 제공하기 위한 것(2)이다. 두 개의 용기는 자동 교반기(3)를 추가적으로 구비한다. 수성 상은 고전단 혼합 유닛(6)을 통과하면서, 펌프(5)를 이용하여 폐루프(4)를 순환한다. 유기 상은 투여 펌프(7)의 도움에 의해, 도 2에 더 상세하게 나타나 있는 주입기 노즐을 통해 고전단 혼합 유닛 중의 수성 상으로 첨가된다.
도 2는 고전단 혼합 유닛(도 1의 (6))의 더 상세한 개략적인 도면을 나타낸다. 노즐(8)은 고전단 혼합 유닛 내부의 수성 상 중에 위치한다. 상기 노즐은 고전단 혼합 유닛의 회전자(9)에 대해 상이한 각도(α)내로 배향되고, 상기 회전자 끝부분의 정해진 거리(d)내에 있을 수 있다.
도 3은 본 발명에 따른 고전단 혼합 침전을 통해 제조된 것(3a) 및 통상적인 분무 침전을 통해 제조된 것(3b)인, 두 개의 고체 분산물(MBP)로부터 얻어진 X선 회절 그래프(diffractogram)의 비교를 나타낸다. 화학식 1의 화합물의 결정형 형태에 해당할 수 있는, (b)의 회절 그래프에서 날카로운 신호가 초기 발생하는 것에 의해 입증되듯이, 본 도면에 나타난 결과는 분무 침전된 MBP가 고전단 침전된 MBP 보다 재결정화에 대해 덜 안정하다는 것을 입증한다. 각 도면에서 최하위 선은 초기 샘플을 나타내고, 아래에서부터 순차적인 선은 각각 기후 챔버(50℃, 90% RH)에서 14h, 41h, 96h, 6d, 13d 저장 후를 나타낸다.
본 발명은 그의 의도되는 범위를 제한하는 것이 아닌 본 발명의 예시를 위해 제공되는 하기의 실시예에 의해 명백해질 것이다.
실시예 1: DMA 상의 제조:
화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 비율이 30 대 70이면서, 유기 용매 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 농도는 35%(w/w)였다. 용액의 온도를 70℃로 조정하였다.
250ml의 이중 잭 유리 플라스크 반응기에서 21g의 화학식 1의 화합물을 130g의 다이메틸아세트아마이드(DMA) 중에 20 내지 25℃에서 용해시켰다. 교반시키면서, 48.9 g의 HPMC-AS를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 얻었다.
실시예 2: 수성 상의 제조
이중 잭 2.0 리터 반응기 중에서 1210 g의 0.01N의 HCl을 5℃로 온도를 조절하였다. 수성 상을 반응기의 하부 밸브 밖으로 고전단 혼합기에 의해, 또는 보조 펌프, 바람직하게는 회전식 로브 펌프, 이어서 고전단 혼합기에 의해 순환시킨 후, 반응기의 상부로 돌려보냈다. 반응기로의 재순환의 주입구는 거품을 방지하기 위해 유체 수준 아래였다(도 1 참조).
실시예 3: 침전
고전단 혼합기
고전단 혼합기 중의 회전자의 끝 부분 속도는 25 m/sec로 설정하였다. 각각 회전자 및 고정자를 위한 단일 치열을 갖는 회전자/고정자 조합을 사용하였다.
DMA 용액의 투여
70℃의 DMA 용액을 기어 펌프로, 고전단 혼합기의 혼합 챔버를 향하고 있는 주입기 노즐을 통해 순환하고 있는 수성 상으로 투여하였다.
DMA 용액의 투여 속도
DMA 용액을 수성 상으로 투여하여 고전단 혼합기의 혼합 챔버 중의 HCl/DMA의 비가 100/1이 되도록 하였다.
실시예 4: (침전 후) HSM 중에서의 추가적인 확산, 분리 및 세척
고전단 혼합기를 통과하는 배치(batch)의 등가물에 따라, DMA 용액의 첨가 후, 얻어진 MBP 현탁액을 추가 횟수 동안 분산시켰다. 배치의 계산된 재순환 횟수에서 회전율에 상응하는 횟수는 6회였다.
5 내지 10℃로 유지시킨 얻어진 현탁액을 고체 MBP로부터 분리하였다. 이는 흡입 필터를 사용하여 행하였다. DMA를 제거하기 위해, 분리된 MBP를 0.01N HCl(15kg 0.01N HCl/kg MBP)로 세척하고, 그 후 물(5kg 물/kg MBP)로 세척하였다. 분리된(젖은) MBP는 60 내지 70%의 수분 함량을 가졌다.
실시예 5: 해체 및 건조
(젖은) MBP를 건조시키기 전에 체 분쇄기(sieve mill)를 사용하여 해체하였다. (젖은) MBP를 캐비넷 건조기 안에서 건조시켰다. MBP의 건조 공정 동안, API의 재결정화를 피하기 위해 생성물의 온도는 40℃ 미만으로 하였다. 캐비넷 건조기 내부의 압력은 20 mbar 미만이었다. 건조 후 MBP의 수분 함량은 2.0% 미만이었고 XRPD 패턴에서 무정형을 나타냈다.
실시예 6: 필름 코팅된 정제
Figure pct00002
상기 언급된 구성요소들을 혼합하고 통상적인 수단에 의해 정제로 압착하였다. 필름 코팅은 폴리비닐 알코올(8.00mg), 티타늄 다이옥사이드(4.98mg), 마크로골 3350(4.04mg), 탈크(2.96mg) 및 아이언 옥사이드 레드(0.02mg)로 이루어진다. 예를 들면 Opadry II pink 85F14411과 같은 임의의 다른 통상적인 필름 코팅 혼합물도 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하는 고체 분산물의 제조 방법:
    Figure pct00003

    화학식 1
    (a) 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS를 동일한 유기 용매 중에 용해시켜 하나의 단일 유기 상을 제공하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 유기 상을 혼합 챔버에 존재하는 수성 상으로 연속적으로 첨가하는 단계로서, 상기 혼합 챔버는 고전단 혼합 유닛 및 상기 혼합 챔버를 폐루프로 연결하는 두 개의 추가적인 개구를 구비하고, 상기 수성 상은 상기 혼합 챔버를 통해 순환하고 통과하는 단계;
    (c) 고전단 혼합기가 작동하고 상기 수성 상이 폐루프에서 혼합 챔버를 통과하는 동안, 단계 (b)에 기재된 수성 상으로부터 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 침전시켜 침전물의 수성 현탁액을 형성시키는 단계;
    (d) 고전단 혼합 유닛이 작동하는 동안 및 단계 (a)에서 제조된 유기 용액이 수성 상에 완전히 첨가된 후, 정해진 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포가 얻어질 때까지 혼합 챔버를 통해 수성 현탁액을 연속적으로 순환시키는 단계;
    (e) 현탁액으로부터 고체 상을 분리하는 단계;
    (f) 분리된 고체 상을 0.01N HCl 및/또는 물로 세척하는 단계; 및
    (g) 고체 상을 해체(delumping)하고 건조시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    - 단계 (a)의 유기 상은 DMA 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 10 내지 40% 용액이고, 화학식 1의 화합물 대 HPMCAS의 비율은 약 10 대 90%(w/w) 내지 약 60 대 40%(w/w)이고; 및
    - 단계 (b)에서의 연속적인 첨가는, 고전단 혼합기의 길이 축에 대해 40 내지 50°의 각도로 배향되어 있고, 약 15 내지 약 25 m/sec의 끝부분 속도로 작동되는 상기 고전단 혼합기의 회전자로부터 약 1 내지 약 10 mm 거리를 갖는 주입기 노즐을 통해 이루어지는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단계 (a)의 유기 상은 DMA 중의 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS의 35% 용액이고, 화학식 1의 화합물 대 HPMCAS의 비율은 30% 대 70%(w/w)인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)의 유기 상은 DMA, 화학식 1의 화합물 및 HPMCAS-L을 포함하고, 단계 (b)는 수성 HCl(0.01N)을 약 2 내지 8℃의 온도로 유지하면서, 상기 유기 상을 약 80/1 내지 200/1(수성 상/유기 상)의 범위의 질량 유량 비로 상기 수성 HCl로 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 고체 분산물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 주로 그의 무정형 형태로 존재하는 마이크로침전된 벌크 분말(MBP)인 것을 특징으로 하는 고체 분산물.
  7. 임의로 추가의 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득가능한 고체 분산물을 포함하는 약학적 제제.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득가능한 고체 분산물.
  9. 암, 구체적으로 고형 종양, 더 구체적으로 악성 흑색종의 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득가능한 고체 분산물.
  10. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 신규한 조성물, 방법 및 용도.

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Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA031116B1 (ru) * 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
KR20120097512A (ko) 2009-11-18 2012-09-04 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
CN102753549A (zh) * 2009-12-23 2012-10-24 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
PL2672967T3 (pl) * 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
SG194847A1 (en) 2011-05-17 2013-12-30 Plexxikon Inc Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EA201590041A1 (ru) * 2012-07-03 2015-04-30 Ратиофарм Гмбх Твердая форма холиновой соли вемурафениба
SI2884979T1 (sl) 2012-08-17 2019-10-30 Hoffmann La Roche Kombinirana zdravljenja melanoma, ki vključujejo dajanje kobimetiniba in vemurafeniba
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP4450130A3 (en) 2012-09-11 2025-01-08 Medivation Prostate Therapeutics LLC Formulations of enzalutamide
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
UA116004C2 (uk) 2013-01-22 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю
JP6396333B2 (ja) * 2013-02-12 2018-09-26 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッドＢｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 低水溶性活性物質の固体分散体
CA2900951A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of vemurafenib hydrochloride
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
EP2837391B1 (en) 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
IN2014MU00495A (ko) * 2014-02-12 2015-09-25 Cipla Ltd
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102435956B1 (ko) 2014-10-15 2022-08-23 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 사용한 지방간 질환 치료법
WO2016073421A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Dispersol Technologies, Llc Improved formulations of vemurafenib and methods of making the same
WO2016083956A1 (en) * 2014-11-29 2016-06-02 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
MX381829B (es) * 2014-12-05 2025-03-13 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas.
RS66323B1 (sr) 2014-12-05 2025-01-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Sastavi protiv raka
EP3072528B1 (en) 2015-03-26 2017-07-05 ratiopharm GmbH Composition comprising vemurafenib and cationic copolymer based on methacrylates
ES2642162T3 (es) 2015-03-26 2017-11-15 Ratiopharm Gmbh Composición que comprende vemurafenib y HPMC-AS
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
WO2016179415A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
WO2016191296A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Plx-8394 or plx-7904 for use in the treatment of braf-v600-related diseases
WO2016191295A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
WO2017098336A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of vemurafenib, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
WO2018136202A2 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
MX393780B (es) 2017-01-17 2025-03-24 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
EP3694855A1 (en) * 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI665074B (zh) * 2017-10-18 2019-07-11 歐特捷實業股份有限公司 Hybrid method and mechanism
AU2018354423B2 (en) 2017-10-27 2024-11-07 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
CN110713864B (zh) 2018-07-13 2023-09-26 Bl 科技公司 防污分散剂组合物和使用方法
EP3915985A4 (en) 2019-01-18 2022-09-28 Voronoi Co., Ltd. PYRROLOPYRIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF PROTEIN KINASE RELATED DISEASES
TWI849043B (zh) * 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
CN113710668B (zh) 2019-04-09 2025-01-07 Opna生物公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
CA3132530A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Robert J. GARMISE Enhanced performance of amorphous solid and solubilized formulations for achieving therapeutic plasma concentrations
KR20220016116A (ko) * 2019-05-31 2022-02-08 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 고체 분산체 및 그것의 제조 방법
CN114615977B (zh) * 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
US20210128536A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Dispersol Technologies, Llc Weakly basic drug and ionic polymer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
EP4097234A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Université de Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
BR112022021920A2 (pt) 2020-04-29 2023-01-17 Plexxikon Inc Síntese de compostos heterocíclicos
JP2023542473A (ja) 2020-08-21 2023-10-10 プレキシコン インコーポレーテッド 併用薬抗がん治療
WO2022115464A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Nanocopoeia, Llc Amorphous cabozantinib particles and uses thereof
KR20220081631A (ko) 2020-12-09 2022-06-16 보로노이 주식회사 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma
CN115991704A (zh) * 2022-12-16 2023-04-21 深圳市新阳唯康科技有限公司 维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
GB1198301A (en) 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
AU7915675A (en) 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) * 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) * 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
JP3082204B2 (ja) * 1988-09-01 2000-08-28 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ 両栄養性および環境栄養性宿主域を持つ組換え体レトロウイルス
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
JPH06509578A (ja) * 1991-07-26 1994-10-27 ユニバーシティ・オブ・ロチェスター 悪性細胞利用による癌治療法
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
CZ224195A3 (en) 1993-03-01 1996-03-13 Merck Sharp & Dohme The use of pyrrolopyridine derivatives for preparing pharmaceutical preparations
ATE184008T1 (de) 1993-03-01 1999-09-15 Merck Sharp & Dohme Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
AU679040B2 (en) 1993-03-01 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives as dopamine receptor ligands
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
ES2289194T3 (es) * 1993-05-27 2008-02-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Bibliotecas en fase solida codificadas, segregadas topologicamente.
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
TW418089B (en) 1993-08-19 2001-01-11 Pfizer Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers)
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
GB9323484D0 (en) 1993-11-13 1994-01-05 Borden Uk Ltd Water treatment
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
US5830901A (en) 1994-08-10 1998-11-03 Merch Sharp & Dohme Ltd Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
EP0832066B1 (en) 1995-06-06 2001-09-12 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) * 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
ATE359822T1 (de) 1996-08-12 2007-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
ES2215242T3 (es) 1996-11-19 2004-10-01 Amgen Inc. Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
AU7132998A (en) 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DE69837903T2 (de) * 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
AU8908198A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
DE69833698T2 (de) * 1997-09-11 2006-11-16 Bioventures, Inc., Murfreesboro Verfahren zur Herstellung von Arrays hoher Dichte
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
EP1047418B1 (en) 1997-12-22 2005-07-27 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
CA2300197A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
EP1066285A1 (en) 1998-04-02 2001-01-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510631A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067929A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3463699A (en) 1998-04-03 1999-10-25 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CA2307285C (en) 1998-08-17 2009-03-31 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of glaucoma
PT1107973E (pt) 1998-08-28 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novas tieno¬2,3-d| pirimidinodionas processo para a sua preparacao e sua utilizacao em terapia
IL141724A0 (en) 1998-08-28 2002-03-10 Scios Inc INHIBITORS OF P38-α KINASE
JP2002527359A (ja) 1998-09-18 2002-08-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) * 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
WO2000053582A1 (fr) 1999-03-05 2000-09-14 Suntory Limited COMPOSES HETEROCYCLIQUES POSSEDANT UN EFFET D'ACTIVATION DU RECEPTEUR α4β2 DE L'ACETYLCHOLINE NICOTINIQUE
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
NZ514195A (en) 1999-03-17 2004-05-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
HK1046402A1 (zh) 1999-06-03 2003-01-10 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone和benzoxazinone化合物
AU6388900A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-pyrazolin-5-ones
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AU2728201A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
PT1255536E (pt) * 1999-12-22 2006-09-29 Sugen Inc Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
PL359563A1 (pl) 2000-06-26 2004-08-23 Pfizer Products Inc. Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne
WO2002000657A2 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
US6838577B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Processes for the manufacture of lactones
SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
US7389145B2 (en) 2001-02-20 2008-06-17 Case Western Reserve University Systems and methods for reversibly blocking nerve activity
SK10722003A3 (sk) * 2001-02-27 2004-02-03 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulácia obsahujúca bicalutamid v pevnej disperzii s enterickým polymérom a jej použitie
CA2443918C (en) 2001-04-11 2012-06-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) * 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20050014942A1 (en) 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
JP4444658B2 (ja) 2002-01-15 2010-03-31 ミリケン・アンド・カンパニー ヘミシアニン赤色着色剤を含む液状の繊維柔軟剤配合物
DE60303009T2 (de) 2002-01-22 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
US7291630B2 (en) 2002-03-28 2007-11-06 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
KR20040111445A (ko) 2002-03-28 2004-12-31 에자이 가부시키가이샤 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR101476067B1 (ko) * 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
CA2503905A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) * 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
EP1569647B1 (en) 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
AU2003300902A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as CCR5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2004069138A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
AU2004213375A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7449582B2 (en) 2003-10-08 2008-11-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CN1925855B (zh) * 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
NZ584499A (en) 2004-03-30 2011-08-26 Vertex Pharma Azaindoles Useful as Inhibitors of Jak and Other Protein Kinases
TW200604168A (en) 2004-04-02 2006-02-01 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
RU2373923C2 (ru) 2004-06-08 2009-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
EP1765819B1 (en) 2004-06-30 2014-03-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361763B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
NZ564065A (en) 2005-05-20 2011-03-31 Vertex Pharma Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1883625A2 (en) * 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
EP1911751A4 (en) 2005-06-21 2010-10-20 Mitsui Chemicals Agro Inc AMID DERIVATIVE AND PESTICIDE CONTAINING SUCH A COMPOUND
PL2395004T3 (pl) * 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070218138A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US7963673B2 (en) * 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
EP2099774A4 (en) 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2155166A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) * 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
NZ582648A (en) * 2007-07-23 2012-06-29 Pharmathen Sa Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
MX2010009410A (es) 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
JP2011513329A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2384326B1 (en) 2008-08-20 2014-04-23 Zoetis LLC Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
TW201036972A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
SG10201402977WA (en) 2009-03-11 2014-09-26 Plexxikon Inc Pyrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110007680A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Qualcomm Incorporated Sleep mode design for coexistence manager
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
KR20120097512A (ko) 2009-11-18 2012-09-04 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
CN102753549A (zh) 2009-12-23 2012-10-24 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
US20120208837A1 (en) 2010-09-13 2012-08-16 Roger Tung Substituted azaindoles
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
SG194847A1 (en) 2011-05-17 2013-12-30 Plexxikon Inc Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System

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