MX2012005224A - Nuevo proceso para la manufactura de preparaciones farmaceuticas. - Google Patents
Nuevo proceso para la manufactura de preparaciones farmaceuticas.Info
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Abstract
La presente invención es concerniente con un método mejorado para la manufactura de polvo a granel microprecipitado (MBP) que contiene el ingrediente farmacéutico activo {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1-sulfónico (y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). La invención es concerniente además con composiciones farmacéuticas que contienen el MBP, también como su uso en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA MANUFACTURA DE PREPARACIONES
FARMACÉUTICAS
Descripción de la Invención
La presente invención es concerniente con un método mejorado para la manufactura de dispersiones sólidas, en particular Polvo a Granel Micro-precipitado (MBP) , que contiene el compuesto { 3- [5- ( -cloro-fenil) -lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-carbonil] -2, 4-difluoro-fenil } -amida del ácido propan-l-sulfónico (fórmula 1) y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) .
¦ El compuesto de fórmula 1, métodos para sintetizarlo, también. como formulaciones farmacéuticas convencionales que contienen aquel compuesto han sido revelados en WO 2007002433 y WO 2007002325. El compuesto de fórmula 1 muestra propiedades farmacéuticas valiosas como medicamento potencial para la inhibición de propliferación de cáncer, en particular, crecimiento de tumor sólido.
Antecedentes de la Invención
Los compuestos que tienen baja solubilidad en agua (por ejemplo, ciertos compuestos en forma cristalina) , tienen una baja velocidad de disolución y como resultado, pueden exhibir biodisponibilidad escasa. Los compuestos de escasamente biodisponibles pueden presentar problemas para la administración terapéutica a un paciente, frecuentemente debido a la imprevisibilidad en los efectos de dosis/terapia provocados por la absorción errática del compuesto por el paciente. Por ejemplo, la ingestión de alimento puede afectar la habilidad del paciente para absorber tales compuestos escasamente biodisponibles, requiriendo asi potencialmente regímenes de dosificación para tomar en cuenta el efecto de alimento. Además, cuando se dosifica, se puede requerir un gran margen de seguridad por la dosis como resultado de los efectos de dosis impredecibles . Además, debido a la escasa biodisponibilidad, una gran dosis del compuesto puede ser requerida para obtener un efecto terapéutico deseado, dando como resultado así potencialmente efectos secundarios indeseables.
La forma amorfa del compuesto 1 tiene solubilidad mejorada en agua en comparación con la forma cristalina, pero es inestable tiene tendencia a cristalizar. Así, se desea formular el Compuesto 1 de tal manera que pueda existir de manera estable principalmente en forma amorfa.
HPMCAS es un polímero que ha sido usado para la manufactura de dispersiones sólidas (SD) de fármacos (véase por ejemplo, H. Konno, L. S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 95, No.12, 2006, 2692-2705).
EP 0 901 786 Bl revela una composición que comprende una dispersión sólida secada por atomización de un fármaco escasamente soluble en agua y HPMCAS. Los fármacos revelados son inhibidores de glicógeno fosforilasa e inhibidores de 5-glicooxigenasa como se revela en WO 96/39385 y WO 95/05360, respectivamente.
EP 1 368 001 Bl revela una formulación farmacéutica que comprende el fármaco bicalutamida y un polímero entérico como HPMCAS. Los métodos revelados para evaporar el disolvente incluyen evaporación rotativa, secado por atomización, liofilización y evaporación de película delgada. Se revela a demás que otras técnicas pueden ser usadas tales como precipitación controlada por solvente, precipitación controlada por pH, congelación de atomización y tecnología de fluidos supercríticos (por ejemplo, la técnica de Dispersión Mejorada en Solución mediante Fluido Supercrítico (SEDS) ) .
EP 0 344 603 Bl revela la formulación de HPMCAS con un fármaco designado como NZ-105. La patente revela formulaciones preparadas al disolver NZ-105 y HPMCASen un solvente orgánico y remover el solvente por. medio de secado al vacío, secado por atomización, secado por congelación o los semejantes. Más específicamente, dispersiones de HPMCAS y NZ-105 son formadas mediante (1) granulación en lecho fluidizado mediante recubrimiento ya sea de partículas de fosfato hidrógeno de calcio o cristales de lactosa o (2) secado al vacío con lactosa para formar una retorta sólida que es luego pulverizada para formar un material pulverizado. Se describe que los tamaños de partícula están en el intervalo de malla 100 a malla 400 (0.037mm a 0.049 mm) .
EP 0 580 86 revela un proceso para la preparación de una dispersión sólida ;de fármaco disuelto en un polímero, tal polímero es inter alia, HPMCAS. El proceso reivindicado es caracterizado por el uso de un extrüsor de tornillos gemelos que está equipado con medios de paleta.
F. Tanno et al., revelan el uso de HPMCAS como portador en dispersiones sólidas. El fármaco específico usado como sustancia modelo en el estudio es Nifedipina. Las dispersiones sólidas fueron obtenidas mediante atomización de una mezcla de HPMCAS y el fármaco en un solvente orgánico sobre una lámina de TefIon™, evaporación del solvente y remoción y molienda de la película resultante (en Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.30, No.l, 2004, 9-17) . Molecular Pharmaceutics , Vol. 5, No. 6, 2008, 1003-1019 también revela dispersiones secadas por atomización de HPMCAS utilizando varios fármacos escasamente solubles en agua.
Bruno C. Hancock, George Zografi, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 86, No.1, 1997, 1-12 revelan métodos para remover solventes . cuando se elaboran dispersiones sólidas utilizando el llamado método del solvente, incluyendo por ejemplo secado por atomización, secado al vacio, secado por congelación o precipitación.
Breve descripción de la Invención
En ciertos aspectos y modalidades, se proveen métodos para preparar dispersiones sólidas que comprenden HPMCAS y el compuesto de Fórmula 1. En muchas modalidades, los métodos pueden usar una cantidad más baja de solventes orgánicos, en comparación con otros métodos y como tal pueden ser más amigables ambientalmente ; son seguros cuando son usados a escala industrial y/o muestran propiedades mejoradas, tales como estabilidad contra la recristalización. En otros aspectos y modalidades, los métodos involucran microprecipitación de una mezcla de HPMCAS y el compuesto de Fórmula 1 en una fase acuosa utilizando las condiciones y parámetros de proceso como se describen en la presente.
En una modalidad, se provee un método para la manufactura de una dispersión sólida que contiene la forma amorfa del compuesto de Fórmula 1 y HPMCAS, en donde la dispersión sólida es obtenida al introducir una solución de compuesto de Fórmula 1 y HPMCAS en el mismo solvente orgánico en una fase acuosa y precipitación subsecuente y aislamiento de dicha dispersión sólida de fase acuosa.
En ciertas modalidades más especificas, el método anterior incluye las siguientes etapas:
a) disolución del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS en el mismo solvente orgánico para dar una sola fase orgánica;
b) agregar continuamente la fase orgánica obtenida en (a) a una fase acuosa que está presente en una cámara mezcladora, dicha cámara mezcladora está equipada con una unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante y dos aberturas adicionales que conectan la cámara mezcladora a un bucle o circuito cerrado, en donde la fase acuosa se hace circular y pasa a través de la cámara mezcladora;
c) precipitación de una mezcla que consiste de la forma amorfa del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS de la fase acuosa mencionada en (b) , mientras que el mezclador de alto esfuerzo cortante se pone en operación y la fase acuosa se hace pasar a través de la cámara mezcladora en un circuito cerrado, dando como resultado la formación de una suspensión acuosa del precipitado;
d) hacer circular continuamente la suspensión acuosa a través de la cámara mezcladora, mientras que la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante está en operación y después que la solución orgánica preparada en (a) ha sido agregada completamente a la fase acuosa, hasta que se obtiene un tamaño de partícula y/o distribución de tamaño de partícula definido;
e) aislamiento de la fase sólida de la suspensión;
f) lavado de la fase sólida aislada con HC1 0.01 N y/o agua y g) desaglomeración y secado de la fase sólida.
En todavía modalidades más específicas, los métodos presentes incluyen etapas en donde:
- la fase orgánica en la etapa (a) anterior es una solución del 10 al 40% del compuesto 1 y HPMCAS en DMA, la proporción del compuesto 1 a HPMCAS es de aproximadamente 10 a 90% (peso/peso) a aproximadamente 60 a 40% (peso/peso) y
- la adición continua en la etapa (b) anterior es obtenida vía una boquilla inyectora que está orientada en un ángulo entre 40 y 50 grados al eje longitudinal del mezclador de alto esfuerzo cortante y tiene una distancia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mm del rotor del mezclador de alto esfuerzo cortante que está en operación con una velocidad de punta de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/s.
En modalidades todavía más específicas, los métodos presentes incluyen la etapa en donde:
- la adición continua en la etapa (b) anterior es obtenida vía una boquilla inyectora que está orientada a un ángulo de aproximadamente 45 grados al eje longitudinal del mezclador de alto esfuerzo cortante y tiene una distancia de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mm del .rotor del mezclador de alto esfuerzo cortante que está en operación con una velocidad de punta de aproximadamente 25 m/s.
En otras modalidades especificas, los métodos presentes incluyen la etapa en donde:
- el secado en la etapa (g) anterior es obtenido vía secado en lecho fluidizado.
En todavía otra modalidad particularmente preferida, la fase orgánica en (a) comprende DMA, el compuesto de fórmula 1 y HPMCAS-L y la etapa (b) comprende agregar la fase orgánica a HC1 (0.01 N) acuoso a una proporción de flujo másico en el intervalo de aproximadamente 80/1 a 200/1 (fase acuosa/fase orgánica) mientras que el HC1 acuoso es mantenido a una temperatura de aproximadamente 2-8° C.
En una modalidad adicional, se proveen las expresiones sólidas obtenidas mediante el método mencionado anteriormente .
El precipitado secado puede ser procesado adicionalmente en cualquier tipo de preparaciones farmacéuticas sólidas o formas de dosificación que son conocidas por la persona de habilidad en el arte. Particularmente preferidas son las formas de dosificación orales tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, suspensiones, pastas y los semejantes. Descripciones detalladas de excipientes apropiados, también como métodos para fabricación de sales y preparaciones farmacéuticas se pueden encontrar por ejemplo en Raymond C. Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edition, 2009, Pharmaceutical Press (Publ.); ISBN-10: 0853697922.
Consecuentemente, las preparaciones farmacéuticas asi obtenidas forman además modalidades provistas en la presente.
Descripción detallada de la Invención
El compuesto de fórmula 1, que es un ingrediente farmacéutico activo (API) y el excipiente acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) es disuelto en un solvente miscible en agua orgánico en uná tolva de alimentación. En un segundo recipiente, una fase acuosa de temperatura definida es bombeada en un bucle al exterior del recipiente, mientras que se hace pasar a través de un mezclador de alto esfuerzo cortante (HSM, unidad de rotor/estator) . Un dibujo esquemático del proceso se puede ver en la figura 1. La temperatura de ambas soluciones fue controlada durante todo el proceso de manufactura. La solución con el API y excipiente (fase orgánica) es dosificada con una velocidad de flujo definida a la cámara mezcladora, que contiene las herramientas de rotor/estator, mientras que la unidad de alto esfuerzo cortante (unidad de dispersión) está en operación. Durante la mezcla de los dos líquidos (fase acuosa y orgánica) y un precipitado casi insoluble en agua, que es una mezcla de API amorfo y HPMCAS con una proporción definida, es formado, conduciendo a una suspensión de polvo a granel microprecipitado (MBP) en la fase externa (mezcla de agua y solvente orgánico) . Después de la adición completa de la fase orgánica, la suspensión fue forzada un número de pasos a través de la unidad de dispersión con el fin de ajustar el tamaño de partícula. Subsecuentemente, la suspensión fue centrifugada y lavada con una fase de agua varias veces con el fin de remover el solvente orgánico y finalmente fue lavada adicionalmente con agua pura. El MBP húmedo obtenido fue desaglomerado y secado a un contenido de agua menor de 2% en peso (peso/peso) . El MBP fue obtenido como un polvo blanco que fluye libremente.
, El compuesto de fórmula 1 puede ser sintetizado de acuerdo con métodos revelados en WO 2007002433 o WO 2007002325.
El término "HPMCAS" significa acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: AQOAT, disponible de Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japón o distribuidores citados) , que está disponible en los siguientes grados: AS-LF, AS-MF, AS- HF, AS-LG, AS-MG y AS-HG. La solubilidad de los diferentes grados de HPMCAS, también como su comportamiento de liberación de fármaco depende del valor del pH del medio ambiente. Así, el comportamiento de liberación de un fármaco puede ser confeccionado en el intervalo de aproximadamente pH 5.2 a aproximadamente pH de 6.5 por la elección del grado de HPMCAS apropiado (véase folleto de información del producto para AQOAT) . Por consiguiente, en una modalidad, el compuesto de fórmula 1 es una dispersión sólida con por lo menos un polímero seleccionado de grados de HPMCAS AS-L, AS-M, AS-H. Sin embargo, se contempla que una mezcla de dos o más de los varios grados de HPMCAAS pueden también ser usados de acuerdo con la presente invención.
El término "dispersión sólida" como se usa en la presente, significa un material en estado sólido formado por un compuesto de alto peso molecular, tal como un polímero, preferiblemente HPMCAS, en donde un compuesto de bajo peso molecular, tal como el compuesto de fórmula 1, está dispersado molecularmente . Preferiblemente, la dispersión sólida existe como un sistema de una sola fase. Una dispersión sólida especialmente preferida de acuerdo con la presente invención es polvo a granel microprecipitado (MBP) que consiste esencialmente de HPMCAS y el compuesto de fórmula 1, que está predominantemente en su forma amorfa.
El "solvente orgánico" mencionado en la etapa (a) significa cualquier solvente orgánico en donde tanto el compuesto de fórmula como HPMCAS son miscibles. Solventes orgánicos preferidos son N-metilpirrolidona, dimetilformamida, odimetilsulfóxido, dimetilacetamida (DMA) , DMA es el más preferido. La cantidad combinada de compuesto de fórmula 1 y HPMCAS conjuntamente en la fase orgánica puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a 40% en peso, preferiblemente alrededor de 15 a 40% en peso, más preferiblemente alrededor de 25 a 40, más preferiblemente alrededor de 35% en peso. La proporción en peso del compuesto de fórmula 1/HPMCAS en el solvente orgánico es de alrededor de 10/90 a aproximadamente 60/40% en peso, más preferiblemente de alrededor de 30770 a alrededor 60740% en peso y más preferiblemente alrededor de 30/70% en peso, respectivamente. Preferiblemente, la temperatura del solvente orgánico es ajustada entre 50 y 110° C, preferiblemente 60 y 90° C, más preferido alrededor de 70° C antes de su adición a la cámara mezcladora como se menciona en la etapa (b) . La mezcla del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS en el solvente orgánico es también designada en la presente como la "fase orgánica" o "fase de DMA".
La "fase acuosa" mencionada en la etapa (b) consiste preferiblemente de agua ácida (pH < 7) , más preferiblemente ácido clorhídrico (HC1) 0.01 N. la fase acuosa es mantenida a una temperatura de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60° C, preferiblemente entre alrededor de 5 y alrededor de 20° C, más preferiblemente alrededor de 5° C. La fase acuosa circula de la válvula del fondo de su depósito ( (1) de la Figura 1) debido a la corriente creada por el mezclador de alto esfuerzo cortante o con una bomba auxiliar, preferiblemente una bomba de lóbulo giratorio, luego pasa a través del mezclador de alto esfuerzo cortante, de regreso al depósito. Preferiblemente, la salida del bucle o circuito es colocada debajo del nivel del fluido mantenido en el depósito, con el fin de impedir el espumado.
La adición de la fase orgánica a la cámara mezcladora, como se menciona y la etapa (b) anterior es obtenida via una boquilla inyectora que apunta directamente a la fase acuosa. Se puede usar cualquier boquilla, convencional-conocida para la persona de habilidad en el arte. Boquillas inyectoras preferidas muestran una geometría central o acéntrica que están aisladas y tienen un diámetro de aproximadamente 1 a 10 mm. La simetría acéntrica (no centrada) y un diámetro de 5 mm son especialmente preferidos. La boquilla inyectora puede apuntar al rotor de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante a un ángulo de entre 0 y 90°, preferiblemente entre 40 y 50°, más preferiblemente a 45° (alfa, Figura 2) . Durante el proceso de acuerdo con la presente invención, la distancia entre la punta de la boquilla inyectora y la punta de rotor de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante es de aproximadamente de 1 a 10 mm, preferiblemente alrededor de 2 a 4 mm y más ' preferiblemente alrededor de 2.6 mm. La adición de la fase orgánica se lleva a cabo preferiblemente a velocidades de dosificación de aproximadamente 6071itro a aproximadamente 300/litro (esto es, proporción de flujo másico de fase acuosa/fase orgánica durante la precipitación), preferiblemente alrededor de 70/litro a aproximadamente 120/litro y más preferiblemente alrededor de 100/litro. La proporción final de fase acuosa/fase orgánica después de la precipitación está en el intervalo de aproximadamente 5/litro 12/litro, preferiblemente 7/litro - 10/litro y más preferiblemente a 8.5/litro.
Mientras que la fase orgánica es agregada 8inyectada) a la fase acuosa de la cámara mezcladora, la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante está en operación. Se puede aplicar cualquier unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante convencional (unidad de rotor/estator) conocida por la persona de habilidad en el arte. Especialmente preferidas son las unidades de dispersión de disco dentado. La simetría de rotor preferida de acuerdo con la presente invención usa una unidad de rotor/estator con una sola hilera radial de dientes individuales o hilera de doble diente o combinaciones de las mismas. Rotores con hileras de dientes únicos pueden también ser aplicados. La velocidad de punta del rotor es de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/s, preferiblemente 25 m/s.
Subsecuentemente a la adición completa a la fase orgánica a la fase acuosa, la suspensión obtenida, así el precipitado que consiste del compuesto amorfo de fórmula 1 y HP CAS en la fase acuosa, se hace circular adicionalmente en el bucle cerrado que contiene la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante. Fuera de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante, la circulación se debe llevar a cabo con la ayuda de una bomba auxiliar, preferiblemente una bomba de lóbulo giratorio. La suspensión pasa por la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante varias veces, hasta el momento en donde se obtiene un tamaño de partícula y/o distribución de tamaño de partícula deseado. Usualmente, la suspensión pasa por la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante alrededor de 1 a 60 veces, más preferiblemente 6 veces. El tamaño de partícula y/o distribución de tamaño de partícula puede ser controlado mediante técnicas estándar bien conocidas por la persona de habilidad en el' arte, tal como por ejemplo, dispersión de luz dinámica. El tamaño de partícula preferido de acuerdo con la presente invención está en el intervalo de D50 = 80 - 230 µp?, preferiblemente D50 = 80 - 160 µ??.
El aislamiento de la dispersión sólida (MBP) de acuerdo con la etapa (e) anterior se puede llevar a cabo al usar técnicas de filtro convencionales o centrífugas. Antes del aislamiento, la suspensión es ajustada preferiblemente alrededor de 5 a 10° C. Subsecuentemente, la dispersión sólida aislada es lavada con agua ácida, preferiblemente HC1 0.01 N seguido por lavado adicional con agua pura con el fin de remover sustancialmente el solvente orgánico (etapa (f)). La dispersión sólida aislada (húmeda) (MBP) muestra usualmente un contenido de agua de entre 60 y 70%
(peso/peso) , lo que requiere secado antes de cualquier procesamiento adicional. El secado se puede llevar a cabo utilizando cualesquier técnicas estándar conocidas por la persona de habilidad en el arte, por ejemplo, utilizando un secador de gabinete a temperaturas de entre 30 y 50° C, preferiblemente alrededor de 40° C y apresión reducida, preferiblemente menor de 20 mbar. Varios procedimientos de secado pueden ser combinados o usados secuencialmente, mediante lo cual el 'uso de secado de lecho fluidizado es especialmente preferido como la etapa de secado final de acuerdo con la presente invención.
La estabilidad de la dispersión sólida (MBP) de acuerdo con la presente invención, fue comparada con la estabilidad de un MBP obtenido vía precipitación por atomización convencional. "precipitación por atomización convencional" significa que la fase orgánica fue atomizada sobre la fase acuosa vía una boquilla que es colocada fuera de la fase acuosa, por encima de su superficie como es el caso para muchas técnicas de atomización/precipitación convencionales. Todos los parámetros de proceso adicionales son los mismos para ambos métodos. Así, la estabilidad esto es, la inhibición de la recristalización del compuesto de fórmula 1 es determinada mediante mediciones de difracción de rayos X utilizando un montaje o conjunto de dispersión de rayos X de amplio ángulo convencional como es bien conocido por el técnico experimentado. La preparación de muestras fue idéntica para ambos MBP. Las muestras fueron tratadas en una cámara de clima (50° C y 90% de humedad (RH) ) por varias horas, días respectivos (0 h, 14 h, 41 h, 4 d, 6 d, 13 d) antes de las mediciones de rayos X. Los resultados son mostrados en la Figura 3 (a) para el MBP obtenido de acuerdo con la presente invención y (b) para el MBP obtenido mediante el método convencional. Las curvas de rayos X más tempranas de ambos MBP muestran un amplio halo en la región de ángulo amplio con la ausencia de señales agudas, evidenciando mediante esto previamente que ambos materiales están en un estado amorfo. En varios" días, señales agudas presentan las curvas de rayos X obtenidas del MBP manufacturado mediante el método convencional ( (b) en la Figura 3) , pero no en las curvas de rayos X obtenidas del MBP obtenido utilizando el método como se revela en la presente ((a) en la Figura 3).
Los procesos nuevos como se provee en la presente se pueden llevar a cabo preferiblemente utilizando un montaje como se muestra en la Figura 1 adjunta.
La dispersión sólida, en particular el MBP obtenible de acuerdo con los métodos provistos en la presente puede ser usada en una amplia variedad de formas para administración de fármacos, tales como el compuesto de fórmula 1, incluyendo fármacos que son escasamente solubles en agua y en particular para formas de dosificación oral. Formas de dosificación ejemplares incluyen unos o gránulos que pueden ser tomados oralmente ya sea secos . o reconstituidos por adición de agua para formar una pasta, pasta aguada, suspensión o solución, tabletas, cápsulas o pildoras. Varios aditivos pueden ser mezclados, molidos o granulados con la dispersión sólida como se describe en la presente para formar un material apropiado para las formas de dosificación anteriores. Aditivos potencialmente benéficos pueden caer en general en las siguientes clases: otros materiales o diluyentes de matriz, agentes tensoactivos, agentes acomplejantes de fármaco o solubilizadores, rellenos o cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes y modificadores del pH (por ejemplo, ácidos, bases o soluciones reguladoras del pH) . Ejemplos de otros materiales de matriz, rellenos o diluyentes incluyen lactosa, manitol, silicón, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Ejemplos de agentes tensoactivos incluyen lauril sulfato de sodio y polisorbato 80. Ejemplos de agentes acomplej antes de fármacos o solubilizadores incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas . Ejemplos de desintegrantes incluyen almidón glicolato de sodio, alginato de sodio, carboximetil celulosa sodio, metil celulosa y croscaramelosa sodio. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Ejemplos de modificadores de pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y los semejantes; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato de trisodio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y los semejantes y soluciones reguladoras del pH que comprenden en general mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Por lo menos una función de inclusión de tales modificadores de pH es controlar la velocidad de disolución del fármaco, polímero de matriz o ambos, controlando mediante esto la concentración. local del fármaco durante la disolución .
Como se afirma anteriormente, se pueden incorporar aditivos a la dispersión amorfa sólida durante o después de su formación. Además de los aditivos o excipientes anteriores, el uso de cualesquier materiales o procedimientos convencionales para formulación y preparación de formas de dosificación oral utilizando las composiciones reveladas en la presente conocidas por aquellos experimentados en el arte son potencialmente útiles.
Consecuentemente, una modalidad adicional incluye una preparación farmacéutica que contiene la dispersión sólida tal como es obtenida por el método como se describe en la presente.
En una modalidad, la dispersión sólida puede ser procesada a una tableta recubierta de película que contiene hasta 92% del MBP obtenible de acuerdo con el proceso revelado en la presente y en donde el MBP consiste de aproximadamente 30% del compuesto de fórmula (1) y aproximadamente 70% de HPMCAS. La parte restante de la tableta consiste de una mezcla de desintegrantes convencionales tales como por ejemplo, croscaramelosa de sodio; agentes de desdoblamiento tales como por ejemplo sílice anhidra coloidal; aglutinantes tales como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa; lubricantes tales como por ejemplo, estearato de magnesio y un recubrimiento de película. Cualquier mezcla de recubrimiento de película convencional conocida para la persona experimentada puede ser aplicada, por ejemplo Opadry II pink 85F14411. Una mezcla representativa para una tableta recubierta de película es dada en el Ejemplo 6.
En todavía otra modalidad, se provee una dispersión sólida tal como es obtenida de acuerdo con el proceso presente para uso como medicamento.
En todavía otra modalidad, se provee el uso de la dispersión sólida obtenible mediante el proceso presente en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos y más en particular melanomas malignos .
En todavía otra modalidad, se provee la dispersión sólida tal como es obtenida de acuerdo con el proceso presente para uso como medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos y más en particular melanoma maligno (metastático) .
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra un dibujo esquemático del montaje para la manufactura de dispersión sólida (MBP) de acuerdo con la presente invención. El montaje provee dos depósitos (recipientes) con medios de control de temperatura, uno para proveer la fase acuosa a una temperatura controlada (1) el otro para proveer la fase orgánica a una temperatura controlada (2) . Ambos recipientes están equipados además con agitadores automáticos (3). La fase acuosa se hace . circular en un bucle o circuito cerrado (4) utilizando una bomba (5), en tanto que pasa por una unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante (6). La fase orgánica res agregada a la fase acuosa en la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante con la ayuda de una' bomba de dosificación (7) y vía una boquilla inyectora que es mostrada en más detalle en la Figura 2.
La Figura 2 muestra un dibujo esquemático más detallado de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante ((6) de la Figura 1). La boquilla (8) es colocada dentro de la fase acuosa al interior de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante. La boquilla puede estar orientada a diferentes ángulos (alfa) con respecto al rotor (9) de la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante y dentro de distancias definidas (d) de la punta del rotor.
La Figura 3A-B muestra la comparación de difractogramas de rayos X obtenidos de dos lotes de dispersiones sólidas (MBP) , manufacturadas vía precipitación con el mezclador de alto esfuerzo cortante de acuerdo con la presente invención (3a) y vía precipitación por atomización convencional (3b) . Los resultados presentados en esta figura demuestran que el MBP precipitado por atomización es menos estable contra la recristalización que el MBP precipitado por alto esfuerzo cortante, tal como se evidencia por la presencia prematura de señales agudas en los difractogramas de (b) , que pueden ser asignados a la forma cristalina del compuesto de fórmula (1) . La linea inferior en cada imagen representa la muestra inicial, la linea sin limites del fondo hacia arriba después de 14 h, 41 h, 96 h, 6 días, respectivos 13 días en una cámara de clima (50° C, 90% RH) .
Ejemplos
La invención se hará evidente por los siguientes ejemplos que. son dados por ilustración de la invención en lugar de limitar su alcance.
Ejemplo 1: Preparación de la fase de DMA.:
La concentración del compuesto de fórmula 1 y HP CAS en el solvente orgánico fue de 35% (peso/peso) , en tanto que la proporción del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS es de 30 a 70: la temperatura de la solución fue ajustada a 70° C.
En un reactor de matraz de vidrio de doble tamizado de 250 mi, 21 g del compuesto de fórmula 1 fueron disueltos en 130 g de dimetilacetamida (DMA) a 20-25° C. Bajo agitación, se agregaron 48.9 g de HPMC-AS a la solución. La mezcla fue calentada hasta 70° C. Se obtuvo una solución clara .
Ejemplo 2 : Preparación de la fase acuosa
En un reactor de 2.0 litros de doble encamisado, 1210 g de HC1 0.01 N fueron templados a 5° C. De la válvula de fondo del reactor, la fase acuosa se hizo circular mediante el mezclador de alto esfuerzo cortante o con una bomba auxiliar, preferiblemente una bomba del lóbulo giratorio y luego seguido por el mezclador de alto esfuerzo cortante, de regreso a la parte superior del reactor. La entrada de la recirculación del reactor estaba debajo del nivel del fluido con el fin de impedir el espumado (véase Figura 1) .
Ejemplo 3: Precipitación
Mezclador de alto esfuerzo cortante
La velocidad de punta del rotor en el mezclador de alto esfuerzo cortante fue ajustado a 25 m/s. Se usó una combinación de rotor/estator con una hilera de dientes, cada uno para rotor y estator.
Dosificación de la solución de DMA
La solución de DMA templada a 70° C fue dosificada con una bomba de engranajes vía una boquilla inyectora, que fue apuntada a la cámara mezcladora del mezclador de alto esfuerzo cortante, a la fase acuosa circulante.
Velocidad de dosificación de la solución de DMA
La solución de DMA fue dosificada a la fase acuosa dando como resultado una proporción de HC1/DMA en la cámara mezcladora del mezclador de alto esfuerzo cortante de 100/1.
Ejemplo 4: Dispersión adicional en el HSM (después de la precipitación) , aislamiento y lavado
Después de la adición de la solución de DMA, la suspensión de MBP obtenida fue dispersada por un tiempo adicional, correspondiente a equivalentes del lote que pasa por el mezclador de alto esfuerzo cortante. El tiempo fue correspondiente a un rendimiento en tiempos de reticulación calculados de lote de.6 veces.
La suspensión obtenida, mantenida a- 5-10° C fue separada del MBP sólido. Esto se hizo al usar un filtro de succión. El MBP aislado fue lavado con HC1 0.01 N (15 Kg de HC1 0.001 N / Kg de MBP) seguido por un lavado con agua (5 Kg de agua /Kga de MBP) con el fin de remover el DMA. El MBP aislado (húmedo) tenia un contenido de agua de entre 60 y 70%.
Ejemplo 5 : Desaglomerado y secado
Antes del secado, el MBP (húmedo) fue desaglomerado utilizando un molino de tamiz. El MBP (húmedo) fue secado en un secador de gabinete, durante el proceso de secado del MBP, la temperatura del producto fue menor de 40° C con el fin de evitar la recristalización del API. La presión al interior del secador de gabinete fue menor de 20 mbar. El contenido de agua de MBP después del secado fue menor de 2.0% y fue señalado amorfo en el patrón de XRPD.
Ejemplo 6: Tableta recubierta de película
Los ingredientes mencionados anteriormente fueron mezclados y prensados en tabletas mediante medios convbencionales . El recubrimiento de película consiste de alcohol polivinílico (8.00 mg) , dióxido de titanio (4.98 mg) , Macrogol 3350 (4.04 mg) , talco (2.96 mg) y óxido de hierro rojo (0.02 mg) . Cualquier otra mezcla de recubrimiento de película convencional por ejemplo, a Opadry II pink 85F14411, puede también ser usada.
Claims (10)
1. Un método para la manufactura de una dispersión sólida que contiene la forma amorfa del compuesto de fórmula y HPMCAS, caracterizado porque comprende las siguientes etapas : a) disolución del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS en el mismo solvente orgánico para dar una sola fase orgánica; b) agregar continuamente la fase orgánica obtenida en (a) a una fase acuosa que está presente en. una cámara mezcladora, la cámara mezcladora está equipada con una unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante y dos aberturas adicionales que conectan la cámara mezcladora con un bucle o circuito cerrado, en donde la fase acuosa' se hace circular y pasa a través de la cámara mezcladora; c) precipitación de una mezcla que consiste de la forma amorfa del compuesto de fórmula 1 y HPMCAS de la fase acuosa mencionada en (b) , mientras que el mezclador de alto esfuerzo cortante está en operación y la fase acuosa se hace pasar a través de la cámara mezcladora en un bucle o circuito cerrado, dando como resultado la formación de una suspensión acuosa del precipitado; d) hacer circular continuamente la suspensión acuosa a través de la cámara mezcladora, mientras que la unidad mezcladora de alto esfuerzo cortante está en operación y después que la solución orgánica preparada en (a) ha sido agregada completamente a la fase acuosa, hasta que se obtiene un tamaño de partícula y/o distribución de tamaño de partícula definido; e) aislamiento de la fase sólida de la suspensión; f) lavado de la fase sólida aislada con HC1 0.01 N y/o agua y g) desaglomerado y secado de la fase sólida.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque - la fase orgánica (a) anterior es una solución del 10 al 40% del compuesto 1 y HPMCAS en DMA, la proporción del compuesto 1 a HPMCAS es de aproximadamente 10 a 90% (peso/peso) a aproximadamente 60 a 40% (peso/peso) y - la adición continua en la etapa (b) es obtenida vía una boquilla inyectora que es orientada a un ángulo entre 40 y 50 grados al eje longitudinal del mezclador de alto esfuerzo cortante y tiene una distancia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mm del rotor del mezclador de alto esfuerzo cortante, que está en operación con una velocidad de punta de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/s.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la fase orgánica en (a) es una solución del 35% del compuesto 1 y HPMCAS en DMA, la proporción del compuesto 1 a HPMCAS es de 30% a 70% (peso/peso) .
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la fase orgánica en (a) comprende DMA, el compuesto de fórmula 1 y HPMCAS-L y la etapa (b) comprende agregar la fase orgánica HC1 (0.001.N) acuoso a una proporción de flujo másico en el intervalo de aproximadamente 80/1 a 200/1 (fase acuosa/fase orgánica) mientras que el HC1 acuoso es mantenido a una temperatura de aproximadamente 2-8° C.
5. La dispersión sólida caracterizada porque es obtenible mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque es un polvo a granel microprecipitado (MBP) , en donde el compuesto de la fórmula 1 está predominantemente presente en su forma amorfa.
7. Una preparación farmacéutica que contiene la dispersión sólida tal como es obtenible de acuerdo con el método de las reivindicaciones l a 4, caracterizada porque opcionalmente con adyuvantes aceptables farmacéuticamente adicionales .
8. La dispersión sólida como es obtenible de acuerdo con el método de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se usa como medicamento.
9. La dispersión sólida como es obtenible de acuerdo con el método de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se usa como medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular con tumores sólidos, más en particular melanoma maligno.
10. Las nuevas composiciones, métodos y usos caracterizados porque son sustancialmente como se describe en la presente.
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