KR100868295B1 - 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 극성용매와 비극성용매로 이루어진 혼합용매에 용해시키는 단계(단계 1); 상기 단계 1의 혼합물에 비극성계면활성제를 첨가한 후, 혼합하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2의 혼합물을 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 고체분산체를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법을 제공함으로써 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 얻고, 나아가 이를 포함하는 정제, 캡슐제 또는 코팅정을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 레플루노미드 함유 고체분산체는 용해도 및 용출 속도가 개선됨으로써 생체이용률의 상승효과를 기대할 수 있다.
레플루노미드, 고체분산체, 가용화, 안정화

Description

레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법{Solid dispersion containing leflunomide and preparation method thereof}
도 1은 본 발명의 레플루노미드에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 첨가량 최적화하기 위하여 수행한 실험예 1-1, 1-2 및 1-3의 고체분산체의 1시간 동안 용출률을 나타내고,
도 2는 레플루노미드에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 첨가량에 따른 비교예 1-1, 1-2 및 본 발명의 실시예 4의 정제의 120분간 용출률을 나타내고,
도 3은 본 발명의 트윈 가용화에 따른 실시예 1, 2 및 3의 고체분산체의 1시간 동안 용출률을 나타내고,
도 4는 본 발명의 트윈 안정화에 따른 실시예 1, 2 및 3의 고체분산체의 6개월간의 용출률을 나타내며,
도 5는 본 발명에 따른 정제, 직접타정법에 따라 제조된 정제, 습식과립법에 따라 제조된 정제 및 시판중인 아라바정의 1시간 동안 용출률을 나타낸다.
본 발명은 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 용해도 및 용출속도가 개선되어 생체이용률이 향상된 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
난용성 약물의 경구 흡수율을 향상시키는 효과적인 방법 중의 하나로서 고체분산체를 제조하는 방법이 이용되어 오고 있다. 고체분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 활성 성분이 균등하게 분산되어 있는 혼합물을 의미하는데, 난용성 약물의 용해도를 높일 경우, 제제로부터 약물의 방출 속도를 조절할 경우, 약물의 생체 내 용출률을 향상시킬 경우 등에 매우 유용하므로 이것에 대한 사회적 필요성이 크고 주로, 의약품의 제조 분야에 이용되고, 약물의 시험관 내 및 생체 내 용출 특성을 개선함으로써 경구 흡수율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 고체분산체를 제조하는 종래의 방법으로는 약물과 고분자 담체를 융용시킨 후에 냉각시키는 용융법과 고분자 담체를 적당한 용매에 용해시킨 후 용매를 제거하는 용매법 및 상기 두 방법의 특징을 겸비한 용융-용매법 등이 있다.
국제특허공개 제1997/44014호에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시기 또는 메톡시기를 포함한 친수성 폴리머를 이트라코나졸과 혼합하여 감압용융압출하고 분쇄함으로써 약물의 용해도 및 생체이용률을 개선하고자 하였다. 그러나 용융법은 난용성 약물과 담체를 열을 가해 용해시킨 다음 균질하게 혼합하고 냉각하여 제조하는 방법이므로, 가열시 약물의 안정성에 문제가 생길 수 있으며 냉각속도에 따라 용해도 등의 물성이 달라질 수 있다. 또한, 냉각시 고체분산체가 형성되면서 고점성의 성질을 나타내므로 교반이 어렵고 이로 인해 균일하게 혼합된 약물과 담체의 고체분산체를 제조하는 것이 쉽지 않아 공업적인 대량생산에 많은 어려움이 있다.
대한민국 공고특허 제1995-7209호에는 수용성 중합체를 이용하여 비정질 상태의 난용성 약물을 함유하는 고체분산체가 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제2000-57242호에는 난용성 약물의 담체기능과 용출률을 개선하기 위하여 계면활성제를 함유하는 비정질 상태의 약물을 함유한 고체분산체가 개시되어 있다. 그러나, 약물은 비정질 상태로 제제화되었어도 경시적으로 결정질 상태로 전환되면 용해도가 다시 감소하는 것으로 알려져 있다(Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs, J. Pharm. Sci., 1999, 88(10), p.1058).
한편, 화학명 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드로 표시되는 레플루노미드(leflunomide)는 염증과 부종에 관여하는 면역세포를 과다 생성시키는 작용을 억제하는 면역조절작용으로 류마티스 관절염에 효과를 나타내는 항류마티스 약제(DMARDs)이다. 레플루노미드는 류머티스 관절염 치료를 위한 약제로서 그 효과가 입증되어 미국 FDA에 승인된 아라바(ARAVA, 아벤티스)라는 브랜드 로 시판되고 있다.
레플루노미드의 항 류마티스성 특성은 미국 특허 제4284786호에 래트 모델에서의 아쥬반트 관절염의 징후를 감소시킨다는 것을 최초 공지된 바 있다. 최근, 대한민국 공개특허 제2006-21865호에서는 당뇨병을 치료하기 위한 티로신 키나아제 억제제로 레플루노미드를 이용하는 또 다른 용도가 개시된 바 있다.
그러나 레플루노미드는 물에 거의 녹지 않고 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴 등의 유기용매에 잘 녹는다. 물에 대한 낮은 용해성으로 인해 약물 자체만으로 경구투여할 경우 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용률이 매우 낮다.
이에 본 발명자들은 공업적인 대량생산이 가능한 용매법을 이용하여 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조를 연구하던 중, 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910를 혼합하여 용해도를 개선하고 유기용매만으로 난용성 물질과 담체를 투명하게 녹인 후, 분무건조의 간단한 방법으로 생체이용률이 향상된 고체분산체를 대량으로 생산함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 용해도 및 용출 속도가 개선되어 생체이용률이 향상된 레플루노미드 고체분산체를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 고체분산체의 제조방법을 제공하는 데 있 다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 레플루노미드를 함유하는 고체분산체의 약학적 제형을 제공한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 극성용매와 비극성용매로 이루어진 혼합용매에 용해시키는 단계(단계 1); 상기 단계 1의 혼합물에 비극성계면활성제를 첨가한 후, 혼합하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2의 혼합물을 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 고체분산체를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 포함하는 생체이용률이 향상된 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체의 약학적 제형을 제공한다.
Figure 112007014263849-pat00001
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
먼저, 본 발명은 상기 화학식 1의 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 극성용매와 비극성용매로 이루어진 혼합용매에 용해시키는 단계(단계 1); 상기 단계 1의 혼합물에 비극성계면활성제를 첨가한 후, 혼합하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2의 혼합물을 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 고체분산체를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 단계 1은 상기 화학식 1의 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 극성용매와 비극성용매로 이루어진 혼합용매에 용해시키는 단계이다.
상기 화학식 1의 레플루노미드는 염증과 부종에 관여하는 면역세포를 과다 생성시키는 작용을 억제하는 면역조절작용으로 류마티스 관절염에 효과를 나타내는 항류마티스 약제로, 레플루노미드의 항 류마티스성 특성은 미국 특허 제4284786호에 래트 모델에서의 아쥬반트 관절염의 징후를 감소시킨다는 것을 공지되고 있다. 또한, 최근에는 대한민국 공개특허 제2006-21865호에서 당뇨병을 치료하기 위한 티로신 키나아제 억제제로 레플루노미드를 이용하는 또 다른 용도가 개시된바 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(USP 명칭)은 위용성 약물 코팅 기제인 파마코트(Pharmcoat, 상품명)로 메톡시기 28~30 중량% 및 히드록시프로필기 7~12 중량%를 함유하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose; HPMC, 또는 Hypromellose)이다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910은 약물과 상호 작용하지 않고, 뛰어난 안정성을 가지며, 비이온성 성질 등을 갖기 때문에 정제 또는 과립의 결합제로도 사용할 수 있다.
상기 단계 1에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 양은 레플루노미드 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.3 중량부인 것이 바람직한데, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 양이 레플루노미드 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 미만인 경우는 고체분산체의 형성이 어려울 수 있고, 0.3 중량부를 초과하는 경우 혼합물의 점도가 강해져서 분무가 어려워진다.
상기 혼합용매의 양은 레플루노미드 1 중량부에 대하여 5 내지 10 중량부인 것이 바람직하다. 상기 혼합용매의 양이 레플루노미드 1 중량부에 대하여 5 중량부 미만으로 너무 적으면 혼합물의 점도가 강해져 교반이 어려워 분산이 잘 되지 않을 수 있고, 10 중량부를 초과하여 너무 많은 양의 용매를 사용하면 혼합시간이 길어져 경제성이 떨어질 수 있다.
상기 혼합용매로는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 극성용매와, 트리클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 비극성용매를 혼합시킨 것이 바람직하고, 에탄올과 디클로로메탄을 혼합시킨 것이 더욱 바람직하다. 상기 난용성 약물인 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910은 극성용매와 비극성용매로 이루어지는 혼합용매에 녹일 수 있다.
상기 극성용매와 비극성용매의 혼합비는 극성용매 1 중량부에 대하여 비극성용매 1 내지 5 중량부인 것이 바람직하고, 2 내지 4 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 특히, 본 발명의 용매로 에탄올과 디클로로메탄의 혼합용매를 사용하는 경우, 에탄올 1 중량부에 대하여 디클로로메탄이 1 중량부 미만으로 혼합된 경우, 혼합용매에 레플루노미드를 잘 녹일 수 없고, 5 중량부를 초과하여 혼합된 경우 용매의 양이 많아서 작업시간이 오래 걸리게 된다.
본 발명에 따른 상기 단계 2는 단계 1의 혼합물에 비극성계면활성제를 첨가한 후, 혼합하는 단계이다.
상기 비극성계면활성제로는 폴리소르베이트(Polysorbate)인 트윈(Tween)을 사용할 수 있다. 상기 폴리소르베이트는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween 80) 등을 들 수 있으며, 이들 중 어느 1종 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 비극성계면활성제의 첨가량은 레플루노미드 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.05 중량부인 것이 바람직한데, 상기 레플루노미드 1 중량부에 대하여 비극성계면활성제를 0.01 중량부 미만으로 사용할 경우 또는 사용하지 않을 경우, 본 발명의 고체분산체의 가용화 및 안정화 효과를 기대할 수 없고, 0.05 중량부를 초과하여 사용하는 경우 정제 성형에 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 3은 단계 2의 혼합물을 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 고체분산체를 얻는 단계이다.
본 발명은 분무건조기를 사용하여 상기 혼합물을 분무건조시켜 상기 레플루노미드를 간편하게 가용화시킬 수 있다. 따라서, 고체분산체 제조시 고온에서 용융시키는 작업이 필요 없고 마이크로화된 원료를 사용하여 물리적으로 혼합한 과립보다 용출률이 현저히 개선될 수 있다.
본 발명의 상기 제조방법에 따른 레플루노미드의 가용화 및 안정화를 위해서는 상기 레플루노미드 1 중량부에 대하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 0.1 내지 0.3 중량부, 혼합용매 5 내지 10 중량부 및 비극성계면활성제 0.01 내지 0.05 중량부인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기의 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 포함하는 생체이용률이 향상된 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고체분산체에 대해서 트윈의 가용화 효과를 알아보기 위하여 용출실험을 수행한 결과, 실시예 1~3은 트윈이 없이 제조된 실험예 1-1, 1-2 및 1-3과 비교하여 초기용출률과 최종용출률이 현저히 향상되었음을 확인할 수 있었고(도 1 및 도 3 참조), 트윈의 안정화 효과를 알아보기 위하여 용출실험을 수행한 결과에서는, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3의 고체분산체는 90% 이상의 높은 초기용출률을 나타내었고, 실험 시간이 경과 함에 따라 감소하긴 하였지만, 실험 시작 6개월 후에도 80% 이상의 높은 최종용출률을 나타내었다. 특히, 실시예 2의 고체분산체는 실험 시간이 경과하여도 100%에 가까운 최종용출률을 유지하는 것을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
또한, 본 발명에 따른 고체분산체를 이용하여 제조된 정제의 용출실험에서, 본 발명에서 얻어진 레플루노미드 고체분산체를 함유한 정제(실시예 4)는 레플루노미드를 기타 다른 성분과 단순히 물리적으로 혼합한 정제들(비교예 2 및 3)보다 개선된 용출률을 보였으며, 이미 시판되고 있는 아벤티스사의 아라바정과는 100%에 가까운 동등한 최종용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다. 특히, 본 발명의 고체분산체를 이용하여 제조한 정제의 초기용출률은 아라바정의 그것보다 약 10% 정도 높은 것으로 확인되었다(도 5 참조).
따라서, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 레플루노미드를 함유하는 고체분산체는 용해도 및 용출속도가 개선됨으로써 생체이용률이 향상된 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체의 약학적 제형을 제공한다.
상기 고체분산체는 정제, 캡슐제 또는 코팅정의 약물 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 레플루노미드를 함유하는 고체분산체는 임상투여 시에 위용성 약물 제형으로 제제화되어 투여될 수 있다.
상기 제형은 필요에 따라서 본 발명의 고체분산체 이외에 희석제(예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신), 활택제(예를 들면, 이산화규소, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) 및 부형제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및/또는 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스)를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 알기네이트, 글루코오스, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 포비돈, 겔화전분 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 또한, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 보존제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
이하 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~3> 고체분산체 조성물의 제조 1~3
각각의 조성비율에 따라 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 에탄올:디클로로메탄의 혼합용매(1:3)에 용해시킨 후, 트윈 80을 첨가하고 혼합하였다. 상기 혼합액을 분무건조하여 고체분산체를 제조하였다. 각각의 조성비율은 표 1에 나타난 바와 같다.
실시예 조성비율
레플루노미드 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합용매 트윈 80
1 1 0.2 8 0.01
2 1 0.2 8 0.03
3 1 0.2 8 0.05
<실시예 4> 실시예 2의 고체분산체를 이용한 정제 제조
실시예 2에서 제조한 고체분산체를 이용하여 표 2와 같은 조성비율을 혼합된 정제를 제조하였다. 실시예 2에서 제조한 고체분산체를 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합한 후 타정하여 본 발명의 고체분산체를 이용한 정제를 얻었다.
구성 성분 조성비율
레플루노미드 1.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 0.20
트윈 80 0.03
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 6.00
유당 1.70
콜로이드성 이산화규소 0.08
스테아린산 마그네슘 0.03
<비교예 1> 고체분산체 조성물의 제조 및 이를 이용한 정제의 제조
본 발명의 고체분산체 조성물과 비교하기 위하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 비율을 본 발명의 범위를 벗어나는 경우에 대해 고체분산체를 제조하였다. 각각의 조성비율에 따라 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 에탄올:디클로로메탄의 혼합용매(1:3)에 용해시킨 후, 트윈 80을 첨가하고 혼합하였다. 상기 혼합액을 분무건조하여 고체분산체를 제조하였다. 각각의 조성비율은 표 3에 나타난 바와 같다. 제조한 고체분산체를 이용하여 표 2와 같은 조성비율을 혼합된 정제를 제조하였다.
비교예 조성비율
레플루노미드 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합용매 트윈 80
1-1 1 0 8 0.03
1-2 1 1 8 0.03
도 2에 나타난 바와 같이, 히드록시프로필셀룰로오스 2910을 전혀 쓰지 않을 경우 용출률이 낮게 나오고, 히드록시프로필셀룰로오스 2910을 레플루노미드에 대하여 1 중량부로 사용한 경우 초기용출률이 지연됨을 관찰할 수 있었다. 따라서, 히드록시프로필셀룰로오스 2910 첨가량에 있어서, 본 발명의 범위를 벗어난 두 경우 모두 실시예 4와 비교하면 제품 용출 시험에 부적합함을 알 수 있다.
<비교예 2> 직접타정법을 이용한 정제 제조
표 4에 나타난 바와 같이, 각 성분을 혼합한 후, 직접 압축·성형하여 정제를 제조하였다.
구성 성분 조성비율
레플루노미드 1.00
유당 3.60
옥수수전분 2.30
포비돈 0.20
콜로이드성 이산화규소 0.03
스테아린산 마그네슘 0.03
크로스포비돈 0.38
<비교예 3> 습식과립법을 이용한 정제 제조
표 5에 나타난 보와 같은 조성으로 정제수에 포비돈을 녹인 후, 그 용액을 레플루노미드, 유당, 콜로이드성 이산화규소 및 전분글리콘산나트륨에 첨가하여 과립을 제조하였다. 제조한 과립을 50 ℃에서 4시간 동안 건조하였다. 건조한 과립을 30 메쉬(mesh)로 정립하여 겔화전분, 스테아린산 마그네슘 및 전분글리콘산 나트륨을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
구성 성분 조성비율
레플루노미드 1.00
유당 2.50
겔화전분 2.20
포비돈 0.20
콜로이드성 이산화규소 0.05
스테아린산 마그네슘 0.05
크로스포비돈 0.38
<실험예 1> 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 용출률 최적화를 위한 고체분산체 제조 및 용출실험
레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 혼합비에 따른 용출률을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다. 표 6에 나타난 바와 같은 각각의 조성비율에 따라 레플루노미드와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 에탄올:디클로로메탄의 혼합용매(1:3)에 용해시켜 혼합하였다. 상기 혼합액을 분무건조하여 고체분산체를 얻었다.
실험예 조성비율
레플루노미드 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합용매
1-1 1 0.1 8
1-2 1 0.2 8
1-3 1 0.3 8
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 중량에 따라 제조한 실험예 1-1, 1-2 및 1-3의 레플루노미드 함유 고체분산체의 용출 양상을 알아보기 위하여 용출실험을 하기와 같이 수행하였다. 용출실험은 제품에 대한 시험법에 준하여 대한약전 8 개정에 수록된 제2법에 따라 교반속도를 100 분당회전(revolution per minute; rpm)으로 하고 용출액은 물을 사용하여 측정하였다. 용출실험의 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실험예 1-2는 실험예 1-1과 비교하여 개선된 최종용출률을 보였고, 실험예 1-3은 실험예 1-2보다 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 양이 증가되면서 초기용출률이 지연됨을 확인하였다. 따라서, 레플루노미드 1 중량부에 대하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 0.2 중량부를 혼합하여 제조한 고체분산체가 1시간 동안 수행된 용출 실험 동안 전반적으로 가장 좋은 용출률을 보임을 알 수 있었다.
<실험예 2> 여러 중량부의 트윈을 첨가하여 제조된 본 발명의 고체분산체의 가용화 효과를 위한 용출실험
트윈의 중량비에 따라 제조된 실시예 1~3의 고체분산체의 용출 양상을 알아보기 위하여 용출실험을 1시간 동안 수행하였다. 실험조건은 실험예 1-1, 1-2 및 1-3의 용출실험과 동일하게 수행되었고, 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1~3의 고체분산체는 비극성계면활성제인 트윈 80을 첨가하지 않고 제조한 실험예 1-1, 1-2 및 1-3의 고체분산체와 비교하면 초기용출률과 최종용출률이 모두 향상되었음을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 고체분산체는 트윈 80을 첨가함으로써 향상된 가용화 효과를 얻어낼 수 있었다.
<실험예 3> 여러 중량부의 트윈을 첨가하여 제조된 본 발명의 고체분산체의 안정화 효과를 위한 용출실험
트윈의 중량비에 따라 제조된 실시예 1~3의 고체분산체의 안정성을 알아보기 위하여 용출실험을 6개월 동안 수행하였다. 실험조건은 실험예 1~3의 용출실험과 동일하게 수행되었고 제품에 대한 시험법에 준하여 용출률을 비교하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3의 고체분산체는 90% 이상의 높은 초기용출률을 나타내었고, 실험 시간이 경과 함에 따라 감소하긴하였지만, 실험 시작 6개월 후에도 80% 이상의 높은 최종용출률을 나타내었다. 특히, 실시예 2의 고체분산체는 실험 시간이 경과하여도 100%에 가까운 최종용출률을 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 고체분산체는 용해도 및 용출속도가 개선되어 이를 약학적 제형으로 이용할 때에 생체이용률이 향상될 것으로 예상된다.
<실험예 4> 정제의 용출실험
비교예 2, 3 및 실시예 4에서 제조한 정제에 대한 용출 양상을 알아보기 위하여 용출실험을 수행하였다. 실험조건은 실험예 1-1, 1-2 및 1-3의 용출실험과 동일하게 수행되었고 제품에 대한 시험법에 준하여 용출률을 비교하였다. 또한, 대조군으로 아벤티스사의 아라바정을 이용하여 동일한 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 5에 함께 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 레플루노미드 고체분산체를 함유한 정제(실시예 4)는 레플루노미드를 기타 다른 성분과 단순히 물리적으로 혼합한 정제들(비교예 2 및 3)보다 개선된 용출률을 보였으며, 이미 시판되고 있는 아벤티스사의 아라바정과는 100%에 가까운 동등한 최종용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다. 특히, 본 발명의 고체분산체를 이용하여 제조한 정제의 초기용출률보다 약 10% 정도 높은 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 고체분산체는 용해도 및 용출속도가 개선되어 이를 약학적 제형으로 이용할 때에 생체이용률이 향상될 것으로 예상되며, 이미 시판되고 있는 아라바정에 준하는 약학적 조성물로 이용될 수 있을 것으로 사료된다.
<제제예> 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
레플루노미드를 함유하는 고체분산체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
레플루노미드를 함유하는 고체분산체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
3. 코팅정의 제조
레플루노미드를 함유하는 고체분산체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
10% 젤라틴 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
설탕 미량
이산화티탄 미량
탈크 미량
아라비아검 미량
본 발명의 레플루노미드를 함유하는 고체분산체, 유당, 옥수수전분, 10% 젤라틴 수용액 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하고 압력을 가하여 통상의 제조방법에 따라 먼저 정제핵을 제조한 후, 이 핵 표면에 미량의 설탕, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아검 현탁액을 사용하여 막을 입히고, 완성된 코팅정제를 밀랍으로 시광하여 코팅정을 제조하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법을 제공함으로써 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 얻고, 나아가 이를 포함하는 정제, 캡슐제, 코팅정 등을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 레플루노미드 함유 고체분산체는 용해도 및 용출 속도가 개선됨으로써 생체이용률의 상승효과를 기대할 수 있다.

Claims (14)

  1. 레플루노미드와 레플루노미드 1 중량부에 대한 0.1 내지 0.3 중량부의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 극성용매와 비극성용매로 이루어진 혼합용매에 용해시키는 단계(단계 1);
    상기 단계 1의 혼합물에 비극성계면활성제를 첨가한 후, 혼합하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2의 혼합물을 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 고체분산체를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 혼합용매의 양은 레플루노미드 1 중량부에 대하여 5 내지 10 중량부인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 혼합용매는 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 극성용매와, 트리클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 비극성용매의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 극성용매와 비극성용매의 혼합비는 극성용매 1 중량부에 대하여 비극성용매 1 내지 5 중량부인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 혼합용매는 극성용매로서 에탄올과 비극성용매로서 디클로로메탄을 혼합시킨 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 비극성계면활성제는 폴리소르베이트인 트윈인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 또는 이들의 혼합인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 비극성계면활성제의 첨가량은 레플루노미드 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.05 중량부인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 혼합용매 및 비극성계면활성제가 레플루노미드 1 중량부에 대하여 각각 5 내지 10 중량부 및 0.01 내지 0.05 중량부인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체 제조방법.
  11. 제1항, 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체.
  12. 제1항, 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체를 포함하는 생체이용률이 향상된 약학적 조성물.
  13. 제1항, 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조되는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체의 약학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적 제형은 정제, 캡슐제 또는 코팅정인 것을 특징으로 하는 레플루노미드를 함유하는 고체분산체의 약학적 제형.
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