KR100981751B1 - 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 과립코어; 및 프란루카스트, 수용성 고분자, 및 계면활성제를 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된, 약물코팅층을 포함하는 프란루카스트-함유 과립 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 과립은 프란루카스트의 표면을 계면활성제로 수식(코팅)함으로써 프란루카스트의 부착응집성 및 용해도를 개선시킬 수 있으며, 용출속도 및 생체 이용률을 증가시킬 수 있어 종래의 제제 보다 투여용량을 현저히 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 과립은 유기용매를 사용하지 않고 제조될 수 있으므로, 잔류용매의 독성에 대한 문제없이 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
프란루카스트

Description

프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법{Granules containing pranlukast and processes for the preparation thereof}
도 1은 본 발명의 과립으로 제조된 정제와 시판제제와의 비교 용출시험 결과이다
본 발명은 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학명이 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 헤미하이드레이트(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)인 푸란루카스트는 류코트리엔(leukotriene) C4 및 류코트리엔 D4에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물로서, 기관지 천식 및 알러지성 비염 치료제로서 사용되고 있는 약물이다. 현재 캡슐제 형태인 오논® 캡슐(Onon® Cap., 프란루카스트 112.5mg/캡슐, 1회 2캡슐 복용, 동아제약)로 시판되고 있다.
한편, 프란루카스트는 매우 강한 부착응집성을 가지는 수-난용성 약물이므 로, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제조를 곤란하게 할 뿐 아니라, 생체 이용률이 낮아 200mg 이상의 용량으로 투여하여만 원하는 치료효과를 나타내는 단점이 있다.
상기와 같은 프란루카스트의 단점을 개선하기 위하여, 다양한 연구가 진행된 바 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,876,760호는 당류, 수용성 고분자, 및 계면활성제를 정제수에 현탁시켜 얻은 현탁액을 분무-건조하여 제조한 분무-건조 과립을 개시하고 있다. 상기 분무-건조 과립은 계면활성제를 통하여 현탁액 제조에 있어서 프란루카스트의 젖음성(wettability) 및 분산성(dispersibility)를 개선시키고, 유당 등의 당류로 프란루카스트를 코팅함으로써, 프란루카스트를 고체결정 상태로 존재하게 한다. 현재 시판되고 있는 오논® 캡슐(Onon® Cap., 동아제약)은 상기 미국특허 제5,876,760호에 개시된 분무-건조 과립으로 제제화한 것이다.
그러나, 미국특허 제5,876,760호에 개시된 분무-건조 과립은 프란루카스트의 부착응집성을 효과적으로 개선하였으나, 프란루카스트의 용해도 및/또는 약물간의 응집성은 개선시키지 않았기 때문에 용출시 응집괴를 형성하여 용출이 지연되고, 용출률이 매우 낮아 생체 이용률이 여전히 낮다는 문제점이 있다. 즉, 상기 오논® 캡슐의 경우, 37℃, pH 6.8 완충액에서 6 시간 동안의 용출률이 5% 미만으로 매우 낮다.
또한, 국제특허공개 제WO01/89574호(대한민국 특허공개 제2001-106006호)는 프란루카스트 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 또는 히드록시프로필 셀룰로오즈 를 포함하는 고체분산체 (solid dispersion)를 개시하고 있다. 상기 고체분산체는 프란루카스트의 결정형을 무정형으로 전환시킴으로써, 프란루카스트의 용출을 증가시키고 있다.
그러나, 국제특허공개 제WO01/89574호는 고체분산체를 제조하기 위하여 프란루카스트 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 또는 히드록시프로필 셀룰로오즈를 유기용매(즉, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합용매)에 용해시키는 과정이 필수적이므로, 유기용매의 사용으로 인한 환경오염 문제, 유기용매의 잔류로 인한 독성문제를 야기할 수 있다. 더욱이, 프란루카스트를 완전히 용해시키기 위해 유기용매를 과량으로 사용하여야 하므로, 건조(예를 들어, 분무-건조) 과정이 복잡하고 장시간이 소요되어, 실제 상업화하기가 곤란한 문제점이 있다.
기타, 프란루카스트 함유 조성물로서, Int.J. Pharm. 172(1998), 179-188 /173(1998), 243-251 및 Pharmaceutical Research 11(1998), 1748-1759 는 프란루카스트를 함유한 분말 에어로졸을 개시하고 있고, 일본 특개평 제8-73353호는 폴리피놀리돈 또는 베타-사이클로덱스트린을 용해보조제로 사용한, 점안제, 점비제 또는 주사제등의 액상제제를 개시하고 있고, 국제특허공개 제WO99/004790호는 계면활성제, 수용성 셀룰로오즈 유도체, 및 수용성 비닐 고분자를 포함한 프란루카스트-함유 액상 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 상기 선행기술에도 불구하고, 프란루카스트의 용해도 및 부착응집성 등의 물성을 개선하고, 용출속도 및 생체 이용률을 효과적으로 증가시킬 수 있는 조성물로서, 유기용매 사용으로 인한 문제점을 해결할 수 있는 조성물의 개발이 당 업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 다양한 연구를 수행한 결과, 프란루카스, 수용성 고분자, 및 계면활성제의 현탁액을 과립코어 상에 코팅시켜 과립으로 제조할 경우, 프란루카스트의 부착응집성을 효과적으로 개선할 수 있을 뿐 아니라, 우수한 용출률을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 프란루카스트를 함유하는 과립을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 과립의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 과립코어; 및 프란루카스트, 수용성 고분자, 및 계면활성제를 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된, 약물코팅층을 포함하는 프란루카스트-함유 과립이 제공된다.
본 발명에 따른 프란루카스트-함유 과립은, 프란루카스트의 표면을 수용성 고분자를 매개로 계면활성제로 수식(코팅)하여 제조된 과립으로서, 프란루카스트 자체의 부착응집성을 감소시킴과 동시에 제제로부터의 용출을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은, 프란루카스트를 당류로 코팅하고 해당 코팅을 완전하게 하기 위하여 계면활성제를 사용하여 프란루카스트의 젖음성(wettability) 및 분산성(dispersibility)을 개선하는, 종래기술(미국특허 제5,876,760호)에 따른 분무-건조 과립과 구분된다. 또한, 본 발명에 따른 과립은 용출을 증가시키기 위해 약 물의 결정형을 변경시키는 고체분산체(국제특허공개 제WO99/004790호)와 상이한 것으로서, 고체분산체 제조에 필수적으로 사용되는 유기용매의 사용을 배제할 수 있다.
본 발명의 프란루카스트-함유 과립은 과립코어를 포함한다.
상기 과립코어로는 과립제조시 통상적으로 사용되는 과립코어용 불활성 물질, 예를들면, 만니톨, 말티톨, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 미결정 셀룰로오스, 셀룰로오스, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 또한, 상업적으로 시판되는 Non-pareil®, Nu-Core®, Nu-Pareil® 등의 슈가 스피어(sugar sphere)를 사용할 수 있으며, 옥수수 전분 등이 혼합된 슈가 스피어를 사용할 수도 있으며, Cellus® 등의 미결정 셀룰로오즈 스피어를 사용할 수도 있다. 과립코어의 사용량은 특별히 제한되지 않으나, 과립 총 중량에 대하여 약 35 ∼ 70 중량%, 바람직하게는 약 40 ∼ 60 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 프란루카스트-함유 과립은 프란루카스트, 결합제로서 작용하는 수용성 고분자, 및 약물의 분자표면에 수식되는 계면활성제를 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된, 약물코팅층를 포함한다.
상기 수용성 고분자는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 수용성 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 젤라틴, 잔탄 껌, 아라비아껌, 알긴산 또는 그 염, 폴리아크릴산 공중합체(예를 들면, 유드라짓 E) 등을 사용할 수 있다. 이 중, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 고분자가 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 계면활성제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예를 들면, 솔루톨® HS 15), 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예를 들면, 크레모포어® RH 40, 크레모포어® RH 60), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를 들면, 폴록사머® 407, 폴록사머® 118), 자당지방산 에스테르 (예를 들면, 로또 슈가 이스터®(Ryoto Sugar Ester®) S-1570, S-1670, P-1570, P-1670, L-1695), 합성 비타민 E 유도체 (예를 들면, vitamin E TPGS®), 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면 폴리솔베이트® 80), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 (예를 들면 Brij 52®), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (예를 들면 myrj 52®), 지방산 마크로골 글리세라이드 (예를 들면 Gelucire 44/14®), 폴리글리세릴 지방산 에스테르 (예를 들면, Plurol oleique®), 담즙산 (예를 들면, 타우로콜린산(Taurocholic acid)), 소디움라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방 산 에스테르 (예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트) 등을 사용할 수 있다. 이 중, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 또는 솔비탄 에스테르가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 약물코팅층은, 약물 코팅층 총 중량에 대하여 50 ∼ 70 중량%의 프란루카스트, 3 ∼ 20 중량%의 수용성 고분자, 및 10 ∼ 40 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 프란루카스트-함유 분무-건조 과립 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체로는 공지되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 본 발명에 사용가능한 부형제로는 만니톨, 말티톨, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 미결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 글리콘산전분나트륨 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 붕해제로는 소디움 스타취 글리콜레이트, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈 등을 포함하고, 활택제로는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 사용량은 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제형은 다양한 형태일 수 있으나, 바람직하게는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태이다. 이들 제형은 약제학 분야에서 통 상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 상기 분무-건조 과립을 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제도 상기 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 안정성, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용-코팅을 할 수도 있다.
본 발명은 상기 프란루카스트-함유 과립의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 프란루카스트, 수용성 고분자, 및 계면활성제를 물에 용해시켜 현탁액을 제조하는 단계; 및 얻어진 현탁액을 과립코어 상에 분무하여 코팅하는 단계를 포함하는, 프란루카스트-함유 과립의 제조방법을 포함한다.
상기 제조방법에서, 현탁액을 과립코어 상에 분무하어 코팅하는 단계는 통상의 과립기, 예를 들어, 유동층 과립기(fluid bed granulator), 원통 과립기, 고속회전 과립기 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유동층 과립기를 사용하여 수행될 수 있다.
하기 실시예 및 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 프란루카스트-함유 과립은 경구 투여시 프란루카스트의 생체 이용률을 기존의 시판제제(오논 캡슐)보다 2배 이상 증가시킬 수 있으며, 프란루카스트를 포함하는 종래의 시판제제 (오논캡슐: 1회 2 캡슐 복용, 프란루카스트로서 225mg)보다 적은 양 (프란루카스트로서 100mg 이하)을 투여하여도 동등 이상의 약효를 나타낼 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 과립의 제조
75 g의 폴리비닐피놀리돈, 37.5 g의 크레모포어® RH 40 (Cremophor® RH 40, BASF 사), 및 187.5 g의 폴록사머® 407 (Poloxamer® 407, BASF 사)을 1,313 ml의 정제수에 80℃ 항온조에서 용해시켰다. 얻어진 용액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 교반하면서, 프란루카스트 375 g을 가하여 현탁시켰다.
얻어진 현탁액을 항온조에서 80 ℃로 유지하면서, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator, Glatt 사)를 사용하여, 262.5 g의 유당과 262.5 g의 미결정 셀룰로오즈와의 혼합물에 분사하고 건조하여, 과립(1,152 g)을 제조하였다. 상기 유동층 과립기의 조건은 다음과 같다.
송입공기온도(inlet temperature): 65 ∼ 80 ℃
용기내 고형분의 온도(product temperature): 35 ∼ 45 ℃
분사압력: 1.0 ∼ 2.0 bar
실시예 2. 과립의 제조
70 g의 폴리비닐피놀리돈, 70 g의 솔루톨® HS 15 (Solutol® HS 15, BASF 사), 및 105 g의 폴록사머® 407 (Poloxamer® 407, BASF 사)을 1,400 ml의 정제수에 용해시켰다. 얻어진 용액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 교반하면서, 프란루카스트 350 g을 가하여 현탁시켰다.
얻어진 현탁액을 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator, Glatt 사)를 사용하여, 490 g의 유당과 210 g의 옥수수전분과의 혼합물에 분사하고 건조하여, 과립 (1,217.3 g)을 제조하였다. 상기 유동층 과립기의 조건은 다음과 같다.
송입공기온도(inlet temperature): 80 ∼ 90 ℃
용기내 고형분의 온도(product temperature): 35 ∼ 45 ℃
분사압력: 1.0 ∼ 2.0 bar
실시예 3. 과립의 제조
과립코어로서 유당과 옥수수전분과의 혼합물 대신, 525 g의 미결정셀룰로오스와 28 g의 크로스포비돈과의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 과립(1,125 g)을 제조하였다.
실시예 4 - 11. 분무-건조 과립의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하였다. 정제수는 프란루카스트 1g 당 10 ml의 양으로 사용하였다.
실시예 프란루카스트 폴리비닐피놀리돈 히드록시프로필멜틸셀룰로오즈 타우로콜린산 Vit. E TPGS 솔루톨®
HS 15		 크레모포어®
RH 40 		폴록사머®
407		 슈가이스터®
L-1695		 유당 옥수수전분 미결정셀룰로오스
4 350g 35g - - - - 70g 175g - 329g - 329g
5 350g - 70g - - - - 98g - 490g 210g -
6 350g - 70g - 63g - - - 112g 612.5g 262.5g -
7 350g - - 175g - - - - - 612.5g 262.5g -
8 350g 70g - - - 42g - 98g - 490g 210g -
9 350g 70g - - - - 42g 98g - - - 560g
10 350g 70g - - - - 35g 175g - 245g - 245g
11 350g - 70g - - - 52.5g 210g - - - 560g
실시예 12. 과립을 이용한 정제의 제조
실시예 1에서 제조한 과립 1,120 g, 소듐 스타취 글리콜레이트 56 g, 콜로이드성 이산화규소 14 g, 및 마그네슘 스테아레이트 35 g을 혼합한 후 타정하였다. 얻어진 나정을 오파드라이(OY-C-7000A White, Colorcon 사) 36.4 g으로 코팅하여, 정제당 프란루카스트 100 mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 13 - 15. 과립을 이용한 정제의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 2 또는 3 에서 제조한 과립을 사용하여, 실시예 12와 동일한 방법으로 정제당 프란루카스트 100 mg을 함유하는 정제를 제조하였다 (실시예 13 및 14).
과립 대신 프란루카스트 분말을 사용하여, 실시예 12와 동일한 방법으로 정제당 프란루카스트 100 mg을 함유하는 정제를 제조하였다 (실시예 15).
성분 (mg) 실시예
13 14 15
정제코어 건조과립
 실시예 2 370 - -
실시예 3 - 328 -
프란루카스트분말 - - 100
부형제/붕해제/활택제 미결정셀룰로오즈 - - 203.5
프리멜로스 23 8 19.5
에어로실 4 3 5
마그네슘 스테아레이트 13 11 12
코팅 오파드라이 12 10 10
총 중량 422 360 350
시험예 1. 유동성 평가
프란루카스트 분말, 오논® 캡슐(Onon® Cap., 프란루카스트 112.5mg/캡슐, 동아제약)의 과립물(비교과립), 실시예 12 내지 15에서 제조한 분무-건조 과립의 압축성(compressibility)을 평가하여 분체의 유동성을 평가하였으며 그 결과는 하기 표 3과 같다.
ρo ρt % 압축성 유동성
프란루카스트 분말 0.16 0.31 48.39 매우, 매우 나쁘다
비교과립 0.62 0.73 15.07 아주 좋다
실시예 12 0.41 0.49 16.76 아주 좋다
실시예 13 0.73 0.87 15.73 아주 좋다
실시예 14 0.32 0.39 17.53 좋다
실시예 15 0.25 0.37 32.43 나쁘다
ρo : 벌크 밀도(Bulk density)
ρt : 탭 밀도(Tap density)
% 압축성(compressibility) = (ρo - ρt ) / ρt * 100
상기 표 3에서, 부착응집성이 매우 강한 프란루카스트 분말은 압축성이 40% 이상으로 유동성이 매우 나쁜 분말임을 알 수 있다. 이에 반하여, 본 발명의 과립은 유동성이 매우 양호함을 알 수 있다.
시험예 2. 비교용출시험
0.2% 폴리솔베이트 80을 함유하는 pH 6.8의 제2액 중에서, 실시예 12 내지 실시예 15에서 제조한 정제와 시판제제인 오논® 캡슐(Onon® Cap., 프란루카스트 112.5mg/캡슐, 동아제약)을 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 수행하였다.
용출시험기에 0.2% 폴리솔베이트 80을 함유하는 pH 6.8의 제2액 900 ml을 넣고 37 ± 0.5℃로 유지하면서 100 rpm의 회전속도로 교반하면서 경시적으로 용출률을 측정하였다. 각 시점에서 용출액 3ml을 실리콘으로 코팅된 튜브에 취하여 0.45um 시린지 필터(syringe filter)로 여과 후, UV로 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 오논 캡슐의 경우, 120분 용출률이 약 30% 이나 본 발명의 과립으로부터 제조된 정제는 90% 이상의 용출률을 나타내 용출률이 3배 이상 증가한 것을 알 수 있다.
시험예 3. 붕해시험
실시예 12 내지 실시예 15에서 제조한 정제의 붕해시간을 대한약전 붕해시험법에 따라 측정하였다. 정제수를 시험액으로 하고 보조판을 사용하여 37±0.5 ℃로 유지하면서 상하 운동시킨 후 검체의 잔류물이 유리관내에 없거나 연질의 물질 또는 니상의 물질이 약간 있을 때까지의 시간을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 4와 같다.
붕해시간(분)
실시예 12 11 ∼ 12
실시예 13 18 ∼ 20
실시예 14 19 ∼ 21
실시예 15 360분 이상
상기 표 4에서, 본 발명의 과립을 함유하는 정제는 모두 30분 이내에 붕해가 완료되었으나 부착응집성이 강한 프란루카스트를 함유하는 정제(실시예 154)의 경우 분말간에 응집괴를 형성하여 붕해가 지연되었다.
시험예 4. 랫트에서의 체내동태 평가
본 발명에 따라 제조한 과립 및 시판제제인 오논® 캡슐(Onon® Cap., 프란루카스트 112.5mg/캡슐, 동아제약)에 함유된 과립(비교 과립)을 사용하여, 랫트에서의 체내동태를 평가하였다.
체중 200-250g의 스프라그-도울리계 랫트(Sprague-Dawley rats)를 2군으로 나누어(n=6), 공복시에 실시예 1에서 제조한 과립 15 mg/kg (제1군) 및 비교 과립 33.75 mg/kg (제2군)을 경구용 존대(sonde)를 사용하여 투여하였다. 투여 후, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 및 8 시간에 경동맥에 삽관된 폴리에칠렌관을 통하여 약 300 ㎕를 채혈하여 10,000 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고 혈장 100 ㎕을 취해 정량할 때까지 -20℃에 보관하였다. 혈장 중 프란루카스트는 LC/MS를 사용하여 정량하였으며, 약물동태학적 파라메터를 계산하였다 (표 5).
실시예 1 비교 과립
AUC (ng·h/ml) 799.71 703.25
Cmax (ng/ml) 182.96 186.20
Tmax (hr) 0.5 10
따라서, 본 발명에 따른 과립은 높은 생체 이용률을 나타내어 시판제제의 약 1/2 투여량으로도 동일 수준의 약효를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 프란루카스트의 표면을 계면활성제로 수식(코팅)함으로써 프란루카스트의 부착응집성 및 용해도를 개선시킬 수 있으며, 용출속도 및 생체 이용률을 증가시킬 수 있어 종래의 제제 보다 투여용량을 현저히 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 과립은 유기용매를 사용하지 않고 제조될 수 있으므로, 잔류용매의 독성에 대한 문제없이 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.

Claims (8)

  1. 과립코어; 및 프란루카스트, 수용성 고분자, 및 계면활성제를 포함하는 상기 과립코어 상에 코팅된 약물코팅층을 포함하는 프란루카스트-함유 과립을 포함하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과립코어가 만니톨, 말티톨, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 미결정 셀룰로오스, 셀룰로오스, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 또는 솔비탄 에스테르인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
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