KR100381834B1 - 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법 - Google Patents

용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100381834B1
KR100381834B1 KR10-2000-0027237A KR20000027237A KR100381834B1 KR 100381834 B1 KR100381834 B1 KR 100381834B1 KR 20000027237 A KR20000027237 A KR 20000027237A KR 100381834 B1 KR100381834 B1 KR 100381834B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
franlukast
solid dispersion
polymer
compositions
oral
Prior art date
Application number
KR10-2000-0027237A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010106006A (ko
Inventor
이상득
Original Assignee
이상득
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR10-2000-0027237A priority Critical patent/KR100381834B1/ko
Application filed by 이상득 filed Critical 이상득
Priority to DE60121574T priority patent/DE60121574T2/de
Priority to PCT/KR2001/000804 priority patent/WO2001089574A1/en
Priority to CA002405459A priority patent/CA2405459A1/en
Priority to CNB018098274A priority patent/CN1210065C/zh
Priority to AU2001260727A priority patent/AU2001260727A1/en
Priority to EP01934563A priority patent/EP1283725B1/en
Priority to JP2001585816A priority patent/JP3967924B2/ja
Publication of KR20010106006A publication Critical patent/KR20010106006A/ko
Priority to US10/300,299 priority patent/US20030077322A1/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100381834B1 publication Critical patent/KR100381834B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

본 발명은 수용성 매질에서 용해도가 낮은 프란루카스트(pranlukast)의 새로운 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법 및 상기 새로운 조성물을 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 (A) 프란루카스트 및 (B) 히드록시프로필셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출율이 개선된 프란루카스트 경구용 고체분산체 조성물; 그 제조 방법; 및 이를 이용하여 제조된 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 프란루카스트의 용출성이 개선되어 높은 경구 흡수율을 갖는 프란루카스트 고체분산체 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 프란루카스트 고체분산체 조성물은 시험관내 용출조건에서 높은 용출율을 나타내며, 인체에 경구 투여시 개선된 흡수율을 나타낸다.

Description

용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 제조 방법 {Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the method thereof}
본 발명은 수용성 매질에서 용해도가 낮은 프란루카스트(pranlukast)의 새로운 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법 및 상기 새로운 조성물을 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoyl-amino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate (일반명: 프란루카스트; 이하, 특허 청구 범위를 포함하는본 명세서에서 프란루카스트라 지칭함)는 루코트리엔(leukotriene) C4(LTC4) 및 루코트리엔D4(LTD4)에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물로서 기관지 천식 및 알러지성 비염 치료제로서 사용되고 있으며, 알러지성 쇼크 및 각종 알러지성 염증 치료제로도 기대되어 그 적용범위가 매우 넓은 약물이다.
그런데, 이 프란루카스트는 물에 거의 녹지 않으며 경구 투여시 생체이용율이 낮기 때문에 환자에 실제 적용시 다량의 약물을 투여하여야 하므로 경제적으로 손실이 크다. 따라서 경구 흡수율을 개선시킨 제제의 개발이 절실히 요구되고 있으나 아직까지 프란루카스트의 용출성을 개선하여 경구 흡수율을 증가시킨 제제는 개발되어 있지 않다.
프란루카스트의 약제학적 조성물에 관한 기술로는 국제특허공개 제96/41628 프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법과 일본특허공개 특개평8-73353 프란루카스트 및 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시클로덱스트린으로 된 제제, 국제특허공개 WO99/04790 주성분으로 벤조피란 유도체를 함유하는 수용성 약제학적 조성, 그리고 표면 수식에 의해 흡입효율이 개선된 프란루카스트 분말 에어로졸에 관한 연구(Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748-1752) 등이 있으나 이들 기술은, 프란루카스트의 용출성을 크게 개선하여 경구 흡수율을 증가시킬 수 있는 고체분산체 조성물에 관한 본 발명과는 다음과 같은 이유로 인하여 크게 다르다.
먼저, 국제특허공개 제96/41628은 프란루카스트의 부착 응집성을 개선하기 위하여 당류, 수용성 고분자 및/또는 계면활성제를 정제수에 용해하고 프란루카스트를 현탁시켜 분무건조하여 조립물을 제조함으로써 프란루카스트의 표면물성을 개선하여 제제화 공정만을 용이하게 한 것이다. 국제특허공개 제96/41628에서는 첨가제를 용해시킨 수용액에 프란루카스트 분말을 현탁시켜 분무건조하기 때문에 분말 X-선 회절분석에서 확인되는 바와 같이 프란루카스트의 결정성이 그대로 유지되므로 프란루카스트의 용출성이 크게 개선되지 않는다. 국제특허공개 제96/41628의 기술을 이용하여 제조한 시판제제 오논캅셀의 충진물은 37℃, pH 6.8 용출액에서의 용출율이 5% 미만으로 매우 낮다. (본 명세서 실험예 5및 6에 기술된 시판제제 오논캅셀이 바로 이 선행기술에 의한 제품이다.)
일본특허공개 특개평8-73353은 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시클로덱스트린을 용해보조제로 사용하는 점안제 점비제 또는 주사제 등의 액상제제에 관한 것이며, 국제특허공개 WO99/04790 또한 계면활성제를 함유하는 프란루카스트 수용액 및 수용성 고분자를 함유하는 프란루카스트 현탁액 등의 액상 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 용액 또는 현탁액으로 경구 투여할 수도 있으나, 용액의 경우에는 프란루카스트의 농도가 너무 낮아서 상용량을 투여하기 위해서는 1회에 수백 ml를 투여해야 하기 때문에 경구용 제제로는 부적합할 뿐 아니라 용액의 pH를 조절하여 용해도를 높인 제제는 경구 투여시 위산에 의해 침전될 수 있다. 또한 현탁액의 경우에는 프란루카스트의 결정성이 그대로 유지되기 때문에 프란루카스트 용출성의 상당한 개선이나 경구 흡수율의 증가를 기대하기는 어렵다.
난용성 약물의 경구 흡수율을 향상시키는 방법의 하나로 사용되고 있는 고체분산체는 약물의 시험관내 및 생체내 용출 특성을 개선함으로써 경구 흡수율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 고체분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 활성 성분이 균등하게 분산되어 있는 혼합물로서 공침(coprecipitation), 공동증발(coevaporation), 동결건조(freeze drying), 분무건조(spray drying), 공동연마(cogrinding) 등의 방법으로 제조할 수 있다(J. Pharm. Sci.1993,82, 32-38). 약물의 고체분산체를 제조하여 약물의 용출율을 개선한 예로는 디쿠마롤-폴리에칠렌글리콜 고체분산체 (J. Pharm. Sci.1981,70, 1353-7), 메페남산-폴리에칠렌글리콜 고체분산체 (Pharm. Develop. Technol.1998,3, 405-412), 항진균제-고분자로 코팅된 비드(국제특허공개 제94/005263호), 디아제팜-폴리에칠렌글리콜 고체분산체(Pharm. Acta Helv.1989,64, 90-93), 푸로세마이드-폴리비닐피로리돈 고체분산체(J. Pharm. Pharmacol.1989,41, 73-78), 니페디핀-장용코팅제 고체분산체(Chem. Pharm. Bull.1985,33, 388-391), 시클로스포린의 장용성 고체분산체(Chem. Pharm. Bull.1989,37, 2542-2544), 톨부타미드-장용코팅제 고체분산체(Chem. Pharm. Bull.1987,35, 3800-3806), 트리아졸계 항진균제 고체분산체(Chem. Pharm. Bull.1996,44, 568-571) 등이 있다.
그러나 모든 난용성 약물을 담체와의 고체분산체로 제조함으로써 경구흡수에 충분한 용출율을 얻을 수 있는 것은 아니다. 상기의 예들에서도 85% 이상의 수준으로 약물 용출율을 높여 놓은 경우는 거의 없다. 예를 들어 트리아졸계 항진균제 MFB-1041의 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈 고체분산체의 용출율은 12% 미만이며 1시간 이후의 용출율은 약 6%에 불과한 것으로 보고되어 있다.
프란루카스트의 경우에는 고체분산체를 제조하여 그 용출 특성과 경구 흡수율을 개선한 예가 보고된 바 없으며, 동일계열의 루코트리엔 길항제에 대한 고체분산체에 관한 연구도 보고된 바가 없다.
본 발명자는 난용성의 프란루카스트의 낮은 생체내 이용율을 개선시킬 방법으로서 고체분산체를 선택하여 심도있는 연구를 수행하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 프란루카스트의 시험관내 및 생체내 용출 특성을 개선함으로써 생체내 이용율을 크게 증가시킬 수 있을 뿐만아니라 경구용 제제를 제조하기에 적합하며 용이하게 제조할 수 있는 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 데 있다.
도 1은, 약물에 대한 고분자 중량비 1.5:1의 고분자를 함유하는 프란루카스트 고분자 고체분산체 조성물의 고분자 종류에 따른 (즉, 비교실시예 1~8, 실시예 5 및 7의) 37℃, pH 6.8에서의 용출율을 도시한 것이다.
도 2는, 히드록시프로필셀룰로즈를 함유하는 프란루카스트 고체분산체 조성물의 약물에 대한 히드록시프로필셀룰로즈 중량비에 따른 (즉, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의) 37℃, pH 6.8에서의 용출율을 도시한 것이다.
도 3은, 약물에 대한 고분자 중량비 1:1의 히드록시프로필셀룰로즈와 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50을 함유하는 프란루카스트 고체분산체 조성물의 히드록시프로필셀룰로즈에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50의 중량비에 따른 (즉, 실시예 8, 9, 10, 11 및 12의) 37℃, pH 6.8에서의 용출율을 도시한 것이다.
도 4는, 히드록시프로필셀룰로즈:히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50(1:1)의 고분자를 함유하는 프란루카스트 고체분산체 조성물의 약물에 대한 고분자 중량비에 따른 (즉, 실시예 17, 16, 10, 15, 14 및 13의) 37℃, pH 6.8에서의용출율을 도시한 것이다.
도 5는, 실시예 18의 정제 1정(프란루카스트로 120 mg)과 시판 제제인 오논캅셀 2캅셀(프란루카스트로 225 mg) 및 프란루카스트 원말 225 mg의 37℃, pH 6.8에서의 용출율을 도시한 것이다.
도 6은, 실시예 18의 정제 1정 (프란루카스트로 120 mg) 및 오논캅셀 2캅셀(프란루카스트로 225 mg)을 건강한 성인 남자에 공복 투여시 프란루카스트의 혈장농도 (n=6)를 도시한 것이다.
도 7은, 프란루카스트 원말 (A),시판제제 오논캅셀 충진물 (B), 히드록시프로필셀룰로즈 (C), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (D), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50 (E), 탈크 (F), 실시예 4 (G), 실시예 7 (H) 및 실시예 10 (I)의 분말 X-선 회절분석 시험 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 수용성 매질에서 용해도가 낮은 프란루카스트(pranlukast)의 새로운 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법 및 상기 새로운 조성물을 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 (A) 프란루카스트 및 (B) 히드록시프로필셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출율이 개선된 프란루카스트 경구용 고체분산체 조성물; 그 제조 방법; 및 이를 이용하여 제조된 경구용 제제에 관한 것이다.
난용성 약물의 고체분산체를 제조하여 약물의 용출성을 개선함으로써 흡수율을 높이기 위해서는 약물의 흡수부위, 즉 장관에서의 용출율을 높게 유지할 수 있는 담체의 종류와 조성비를 결정하는 것이 중요하다. 본 발명의 조성물은 프란루카스트의 흡수부위인 장관에서 다량 용출시키도록 설계되었다.
여러가지 고분자들에 대하여 심도있는 연구를 실시한 결과 상기 고분자를 사용함으로써 이러한 목적을 달성할 수 있음을 발견하게 되었다.
상기 고분자 사용량은, 약물에 대한 고분자 중량비로서 0.25:1 내지 5:1이 바람직하며 더욱 바람직하게는 0.5:1 내지 3:1이다. 상기 비율이 너무 작아지면 용출율이 저하되며 한편, 상기 비율이 높아지면 상기 고체분산체 조성물을 함유하는 제제의 제조가 어려워진다. 즉, 상기 고체분산체 조성물을 정제, 캅셀제, 과립제 또는 건조시럽제로 제조하기 위해서는 건식과립법 등에 의한 과립화가 필요한데, 고체분산체에 함유된 고분자의 양이 과다할 경우에는 고분자의 부착성으로 인해 압축성형이 곤란하고 제조한 과립 또는 정제의 붕해가 지연되어 용출이 지연되게 되며, 이를 개선하기 위해서는 과량의 부형제를 사용해야 한다.
또한 본 발명의 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50을 추가로 포함할 수 있다. 이때 그 사용량은 상기 고분자 사용량 중 일부를 치환하여 사용할 수 있으나 상기 고분자에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의중량비 4:1 이상일 경우에는 프란루카스트의 용출율이 저하되므로 그 비는 0.1:1 내지 4:1이 바람직하며,더욱 바람직하게는 0.25:1 내지 2:1 이다.
상기와 같이 고체분산체 조성물에 함유된 히드록시프로필셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈의 일부를 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50으로 치환하여 제조한 프란루카스트 고체분산체는 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50을 첨가하지 않은 프란루카스트 고체분산체와 비교할 때, 37℃, pH 6.8의 용출액에서 동등한 용출율을 나타내면서도 붕해가 보다 신속한 특성을 나타낸다.
본 발명에 따르는 프란루카스트 고체분산체 조성물은 기존의 여러가지 약물들에 대한 고체분산체와는 달리, 그 개선된 용출율이 85% 이상, 높게는 거의 100% 수준에까지 도달되어 매우 우수한 고체분산체 시스템이며 이러한 효과는 실제 생체내이용율에도 그대로 반영된다.
본 발명의 다른 태양인 본 발명에 따르는 고체분산체 조성물의 제조방법은, 먼저 프란루카스트를 디클로로메탄-메탄올 혼합용매에 용해시킨 후 용매를 건조시키는 것이다. 이때 혼합용매 중 디클로로메탄:메탄올의 용량비(v/v)는 2:1 내지 5:1가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 4.5:1 이다. 용매를 건조시키는 방법으로서는 예를들면 분무건조기, 유동층과립기, CF 과립기, 감압건조기 등을 이용한 분무건조, 감압건조 등이 있다.
프란루카스트의 고체분산체를 효율적으로 제조하기 위해서는 프란루카스트와 담체를 용융 또는 용해하는 과정이 필수적이다. 그러나 프란루카스트는 용융온도와 분해온도가 근접하여 안정하게 용융시키기 어렵고 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮아 고체분산체의 제조가 용이하지 않다. 본 연구자는 여러가지 유기용매에 대한 심도있는 연구 결과 프란루카스트를 디클로로메탄-메탄올 혼합용매에 가하고 필요에 따라 가온함으로써 1% 이상의 농도로 용이하게 용해할 수 있음을 알게 되었다. 상기 용매 조성은 본 발명에서 사용되는 고분자들을 용이하게 용해할 수 있는 조성이므로 프란루카스트와 고분자 담체의 고체분산체를 제조하는데 적합하다. 혼합 용매에 메탄올 대신에 에탄올을 사용할 수 있으나 메탄올에 비하여 고농도의 용액을 얻기 어려우며, 메탄올 또는 디클로로메탄 단일 용매를 사용하거나 다른 알코올 또는 할로알칸을 사용할 경우에는 프란루카스트 고체분산체의 효율적 대량생산에 필요한 1% 이상의 용액을 제조하기 어렵다.
또한 본 발명의 프란루카스트 고체분산체 조성물은 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질, 및 방전제 또는 기타 활성 성분 예를 들어 프란루카스트와 병용할 수 있는 스테로이드제, 기관지 확장제, 진해거담제 등의 다양한 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 프란루카스트 고체분산체 조성물은 치료학적으로 유용한 양의 약물을 함유하는 약제학적 복용형으로 제형화할 수 있다. 정제, 캅셀제, 과립제 및 건조시럽제와 같은 경구 투여용 제형이 우선적으로 고려되기는 하지만, 본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 점안용, 비강 분무용 또는 흡입용 약제학적 복용형을 제조하는데 사용될 수도 있다. 바람직한 복용형은 정제로 성형된 경구 투여용 제제이다. 이들은 통상적인 성분 또는 부형제 및 통상적인 타정기 및 통상적인 정제 제조기술을 이용하여 제조할 수 있다. 정제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제, 착색제를 포함할 수 있으며, 일부의 첨가제는 하나 이상의 기능을 목적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 정제는 안정성, 향미, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅을 할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 고체분산체 조성물의 제조
표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 고체분산체 조성물을 제조하였다. 먼저 프란루카스트 10 g과 고분자로서 히드록시프로필셀룰로즈 1.25 g을 혼합한 후 메탄올 200 ㎖ 및 디클로로메탄 800 ㎖를 가하고 교반하면서 40℃로 가온하여 용해시켰다. 용해액에 탈크 0.5 g을 가하고 교반하면서 분무건조기에서 분당 70 ㎖의 속도로 분무하여 건조한다. 이때 송입 공기의 온도는 95~105℃, 송출 공기의 온도는 40~50℃로 하였으며, 분사압력은 약 3 kg/cm2으로 조절하였다.
실시예 1~7의 처방
실시예 프란루카스트 (g) 고분자 (g) 탈크 (g)
히드록시프로필셀룰로즈 히드록시프로필메틸셀룰로즈
1 10 1.25 0 0.5
2 10 2.5 0 0.5
3 10 5 0 0.5
4 10 10 0 0.5
5 10 15 0 0.5
6 10 30 0 0.5
7 10 0 15 0.5
실시예 2~7. 고체분산체 조성물의 제조
표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 고체분산체 조성물을 각각 제조하였다. 그 제조방법은 실시예 1과 동일하였다.
비교실시예 1~8. 고체분산체 조성물의 제조
표 2에 나타낸 바와 같은 조성으로 고체분산체 조성물을 각각 제조하였다. 그 제조방법은 실시예 1과 동일하였다.
비교실시예 1~8의 처방
비교실시예 프란루카스트 (g) 고분자 (g) 탈크 (g)
1 10 폴리비닐피롤리돈 15 0.5
2 10 폴리에틸렌글리콜 6000 15 0.5
3 10 히드록시프로필메틸실룰로즈 프탈레이트 50 15 0.5
4 10 히드록시프로필메틸실룰로즈 프탈레이트 55 15 0.5
5 10 에틸셀룰로즈 15 0.5
6 10 폴록사머 15 0.5
7 10 유드라지트 E 15 0.5
8 10 유드라지트 L 15 0.5
실시예 8~12. 고체분산체 조성물의 제조
표 3에 나타낸 바와 같은 조성으로 고체분산체 조성물을 각각 제조하였다. 약물에 대한 고분자 중량비는 1:1로 고정하고 두 고분자의 중량비만을 변화시킨 처방들이다. 그 제조방법은 실시예 1과 동일하였다.
실시예 8~12의 처방
실시예 프란루카스트 (g) 고분자 (g) 탈크 (g)
히드록시프로필셀룰로즈 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50
8 10 8.00 2.00 0.5
9 10 6.67 3.33 0.5
10 10 5.00 5.00 0.5
11 10 3.33 6.67 0.5
12 10 2.00 8.00 0.5
실시예 13~17.
표 4에 나타낸 바와 같은 조성으로 고체분산체 조성물을 각각 제조하였다. 두 고분자의 중량비는 1:1로 고정하고 약물에 대한 고분자 중량비를 변화시킨 처방들이다. 그 제조방법은 실시예 1과 동일하였다.
실시예 13~17의 처방
실시예 프란루카스트 (g) 고분자 (g) 탈크 (g)
히드록시프로필셀룰로즈 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50
13 10 20.00 20.00 0.5
14 10 10.00 10.00 0.5
15 10 7.50 7.50 0.5
16 10 2.50 2.50 0.5
17 10 1.25 1.25 0.5
실시예 18. 고체분산체 조성물을 이용한 정제의 제조
실시예 10에서 제조한 고체분산체 조성물을 가지고 일반적인 정제 제조 방법에 따라 프란루카스트 120 ㎎을 함유하는 정제를 제조하였다. 실제 적용한 정제의 처방을 상세히 열거하여 보면 표 5과 같았다.
실시예 18의 정제 처방
성분 1정당 함량 (㎎) 1정중 %함량
정제 코어 프란루카스트 120 20.00
히드록시프로필셀룰로즈 60 10.00
히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50 60 10.00
탈크 6 1.00
유당 175 29.17
염화나트륨 30 5.00
프리멜로즈 63 10.50
컴프리톨 48 8.00
아에로실 5 0.83
크로스포비돈 18 3.00
소 계 585 97.50
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로즈 13 2.17
프로필렌글리콜 2 0.33
소 계 15 2.50
총 계 599 100.00
실험예 1. 용출시험 I: 고분자의 종류
비교실시예 1~8, 실시예 5 및 7의 프란루카스트 고체분산체 조성물의 용출양상을 비교 실험하였다. 용출시험은 약전 용출시험법 제2법 (패들법)에 따라 수행하였다. 먼저 용출시험기에 pH 6.8의 제 2액 900 ml를 넣고 37℃ 로 유지하면서 프란루카스트 120 mg에 해당하는 양의 시료를 가하고 분당 100회전의 속도로 교반하면서 경시적으로 용출율을 측정하였다. 각 시점에서 용출액 1 ml를 실리콘으로 코팅된 튜브에 취하여 원심분리한 후 상등액을 HPLC로 분석하였다.
용출 시험한 결과는 도 1에 나타내었다. 각각 사용한 고분자의 양은 약물에 대한 고분자 중량비(w/w)를 1.5:1로서 모두 고정하였다. 실시예 5 (히드록시프로필셀룰로즈 사용) 및 실시예 7 (히드록시프로필메틸셀룰로즈 사용)의 프란루카스트 고체분산체 조성물은 85% 이상의 용출율을 나타내었으나 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜 6000 (PEG), 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50 (HP-50),히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 55 (HP-55), 에틸셀룰로즈(EC), 폴록사머 F-127 (PLX), 유드라지트 E(EUD-E) 및 유드라지트 L(EUD-L)를 각각 사용한 비교실시예 1~8 의 프란루카스트 고체분산체 조성물들은 모두 용출율이 65% 이하로서 낮았다.
실험예 2. 용출시험 Ⅱ: 약물에 대한 히드록시프로필셀룰로즈의 중량비
실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 프란루카스트 고체분산체 조성물의 용출양상을 비교 실험하였다. 실험방법은 실험예 1과 동일하였다.
그 결과는 도 2에 나타내었다. 각각 사용한 고분자의 양은 약물에 대한 고분자 중량비(w/w)를 순서대로 0.125:1, 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1.5:1 및 3:1로 변화시킨 것이다. 실험한 모든 고체분산체들이 비교적 높은 용출율을 보였으며 특히 고분자 중량비(w/w)로 0.5:1 이상의 히드록시프로필셀룰로즈를 함유하는 프란루카스트 고체분산체 (실시예 3, 4, 5 및 6)는 85% 이상의 매우 높은 용출율을 나타내었다.
실험예 3. 용출시험 Ⅲ: 히드록시프로필셀룰로즈에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의 중량비
실시예 8, 9, 10, 11 및 12의 프란루카스트 고체분산체 조성물의 용출양상을 비교 실험하였다. 실험방법은 실험예 1과 동일하였다.
그 결과는 도 3에 나타내었다. 사용한 총 고분자의 양은 약물에 대한 고분자 중량비(w/w)를 1:1로서 모두 고정하였으며 다만 히드록시프로필셀룰로즈에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의 중량비를 순서대로 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1 및 4:1로 변화시킨 것이다. 1:1 이하인 경우 (실시예 8, 9 및 10)에는 프란루카스트의 용출율에 큰 차이없이 높게 나타났으나 2:1 이상 (실시예 11 및 12)에서는 프란루카스트의 용출율이 약간 저하되었다.
실험예 4. 용출시험 Ⅳ: 히드록시프로필셀룰로즈에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의 중량비
실시예 17, 16, 10, 15, 14 및 13의 프란루카스트 고체분산체 조성물의 용출양상을 비교 실험하였다. 실험방법은 실험예 1과 동일하였다.
그 결과는 도 4에 나타내었다. 히드록시프로셀룰로즈에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의 중량비는 1:1로 고정하고 약물에 대한 고분자의 총중량비만을 각각 순서대로 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1 및 4:1로 변화시킨 것이다. 약물에 대한 고분자 중량비 1:1 내지 4:1 (실시예 10, 15, 14 및 13)에서는 용출율에 큰 차이가 없었으나 0.5:1 이하 (실시예 16 및 17)에서는 용출율이 현저히 감소하였다.
실험예 5. 비교용출시험
실시예 10의 고체분산체를 이용하여 정제로 제조한 실시예 18의 정제 1정 (프란루카스트 120 mg)과 시판제제인 오논캅셀 (프란루카스트 112.5 mg/캅셀) 2캅셀 (프란루카스트 225 mg) 및 프란루카스트 원말 225 mg을 약전 용출시험법 제2법 (패들법)에 따라 비교용출시험하였다. 기타의 실험방법은 실험예 1과 동일하였다.
그 결과는 도 5에 나타내었다. 프란루카스트 원말 및 시판제제의 용출율은 5% 미만이었으나 본 발명의 정제의 용출율은 85% 이상을 나타내었다.
실험예 6. 생체내이용율 시험
실시예 10의 고체분산체를 이용하여 정제로 제조한 실시예 18의 정제 1정 (프란루카스트 120 mg) 및 시판제제인 오논캅셀 2캅셀 (프란루카스트 225 mg)을 6명의 건강한 성인 남자를 대상으로 공복시에 교차 투여하여 프란루카스트의 혈장농도를 비교하였다.
그 결과는 도 6에 나타내었다. 프란루카스트 120 mg을 함유하는 실시예 18의 정제 1정 투여시의 혈장농도는 시판제제인 오논캅셀 2캅셀 투여시의 혈중농도와 유사한 값을 나타내었으며, 투여후 8시간까지의 혈장농도-시간 곡선하 면적도 시험용 정제 1554 ng.h/ml, 오논캅셀 1534 ng.h/ml로 유사한 값을 나타내었다.
따라서 실시예 18의 정제가 높은 생체내이용율을 나타내어 시판제제의 약 절반인 투여량으로도 동일 수준의 약효를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 7. X-선 회절분석
본 발명의 조성물중의 프란루카스트의 결정성을 확인하기 위하여 X-선 회절분석 시험을 실시하였다. 분말 X-선 회절분석은 실온에서 DMAX/1200 X-선 회절분석기(Rikaku Denki, Tokyo, Japan)를 사용하여 실시하였다 (CuKa, 40kV, 20mA,5degree/min).
그 결과는 도 7에 나타내었다. 시판제제 오논 (B)의 경우 프란루카스트 원말 (A)에서 나타나는 결정성 피이크가 명확히 나타나 그 결정성을 확인할 수 있었으나 본 발명의 조성물들 즉 실시예 4 (G), 실시예 7 (H) 및 실시예 10 (I)의 경우에는 프란루카스트 원말이 갖는 결정성 피이크가 나타나지 않았다. 따라서 본 발명의 조성물들의 경우, 프란루카스트가 무정형으로 존재하는 고체분산체임을 확인할 수 있었다. 히드록시프로필셀룰로즈 (C), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (D), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 50 (E) 및 탈크 (F)는 참고데이타이다.
본 조성물은 결정성이 없는 무정형의 프란루카스트와 고분자와의 고체분산체임음을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물은 프란루카스트의 시험관내 및 생체내 용출 특성을 개선함으로써 생체내 이용율을 크게 증가시킬 수 있을 뿐만아니라 경구용 제제를 제조하기에 적합하며 용이하게 제조될 수 있기 때문에 경제적 및 치료학적으로 기여가 클 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. (A) 프란루카스트 및 (B) 히드록시프로필셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 포함하며, 프란루카스트에 대한 고분자 중량비가 0.25:1 내지 5:1이며, 프란루카스트가 무정형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50을 추가로 포함하는 프란루카스트 고체분산체 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 고분자에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 50의 중량비가 0.1:1 내지 4:1 인 프란루카스트 고체분산체 조성물.
  5. 프란루카스트와 고분자를 먼저, 용량비 2:1 내지 5:1의 디클로로메탄-메탄올 혼합용매에 용해시킨 후 혼합용매의 끓는점 내지 150℃에서 용매를 건조시키는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체 조성물의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 디클로로메탄:메탄올의 용량비 3:1 내지 4.5:1인 프란루카스트 고체분산체 조성물의 제조방법.
KR10-2000-0027237A 2000-05-20 2000-05-20 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법 KR100381834B1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0027237A KR100381834B1 (ko) 2000-05-20 2000-05-20 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
PCT/KR2001/000804 WO2001089574A1 (en) 2000-05-20 2001-05-17 Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
CA002405459A CA2405459A1 (en) 2000-05-20 2001-05-17 Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
CNB018098274A CN1210065C (zh) 2000-05-20 2001-05-17 具有改善溶出性能的普仑司特的固体分散体系及其制备方法
DE60121574T DE60121574T2 (de) 2000-05-20 2001-05-17 Festes dispersionssystem von pranlukast mit verbesserter auflösung und methode zu dessen herstellung
AU2001260727A AU2001260727A1 (en) 2000-05-20 2001-05-17 Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
EP01934563A EP1283725B1 (en) 2000-05-20 2001-05-17 Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
JP2001585816A JP3967924B2 (ja) 2000-05-20 2001-05-17 溶出性の改善されたプランルカスト固体分散系及びその製造方法
US10/300,299 US20030077322A1 (en) 2000-05-20 2002-11-19 Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution and method for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0027237A KR100381834B1 (ko) 2000-05-20 2000-05-20 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010106006A KR20010106006A (ko) 2001-11-29
KR100381834B1 true KR100381834B1 (ko) 2003-04-26

Family

ID=36794425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0027237A KR100381834B1 (ko) 2000-05-20 2000-05-20 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20030077322A1 (ko)
EP (1) EP1283725B1 (ko)
JP (1) JP3967924B2 (ko)
KR (1) KR100381834B1 (ko)
CN (1) CN1210065C (ko)
AU (1) AU2001260727A1 (ko)
CA (1) CA2405459A1 (ko)
DE (1) DE60121574T2 (ko)
WO (1) WO2001089574A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1686965A2 (de) * 2003-11-18 2006-08-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Feste pharmazeutische zubereitungsform
CA2560165A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
JP4742679B2 (ja) * 2004-05-27 2011-08-10 小野薬品工業株式会社 固形製剤用組成物
JP2006206612A (ja) * 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
JP2007223903A (ja) * 2004-07-09 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 新規な固体分散体およびその製造方法
EP1997491B1 (en) * 2004-07-14 2010-09-22 Inflammation Research Center Company Ltd. Method for inhibiting tumor metastasis
KR101086254B1 (ko) * 2004-11-04 2011-11-24 에스케이케미칼주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
KR101233235B1 (ko) * 2005-08-26 2013-02-15 에스케이케미칼주식회사 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적조성물 및 그의 제조방법
JP4870402B2 (ja) * 2005-09-01 2012-02-08 小林化工株式会社 プランルカスト水和物含有錠の製造方法
KR100715355B1 (ko) 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981750B1 (ko) 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981751B1 (ko) * 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
EP2659882A4 (en) * 2010-12-27 2014-11-12 Tomita Pharma DISPOSABLE CORE PARTICLES FOR PHARMACEUTICAL FORMULATION
CN102178647B (zh) * 2011-04-28 2012-09-12 重庆圣华曦药物研究开发有限公司 普仑司特注射制剂
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법
CN103751108A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 普仑司特固体分散体及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0834314A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules containing pranlukast, process for producing the granules, and method of lowering cohesiveness of pranlukast
WO1999004790A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0834314A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules containing pranlukast, process for producing the granules, and method of lowering cohesiveness of pranlukast
WO1999004790A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문1998.11. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60121574D1 (de) 2006-08-31
WO2001089574A1 (en) 2001-11-29
US20030077322A1 (en) 2003-04-24
AU2001260727A1 (en) 2001-12-03
CA2405459A1 (en) 2001-11-29
JP3967924B2 (ja) 2007-08-29
JP2003534296A (ja) 2003-11-18
DE60121574T2 (de) 2007-06-21
EP1283725B1 (en) 2006-07-19
KR20010106006A (ko) 2001-11-29
CN1210065C (zh) 2005-07-13
CN1430521A (zh) 2003-07-16
EP1283725A4 (en) 2003-06-25
EP1283725A1 (en) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100381834B1 (ko) 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
EP1039909B1 (en) Method of production and composition of an oral preparation of itraconazole
EP2062572A1 (en) Pharmaceutical compositions
US7713548B2 (en) Amorphous solid dispersions
AU2007252994A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
JP2003504331A (ja) フェノフィブレート含有医薬組成物およびこれを調製するための方法
KR19990044653A (ko) 다리페나신을 함유하는 약학 제제
KR20030010724A (ko) 방출 ｐＨ 범위 및/또는 속도 제어 조성물
BG64434B1 (en) Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer
US20100015225A1 (en) Solid dispersion of a neurokinin antagonist
KR100522239B1 (ko) 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제
JP2004525887A (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
KR101086254B1 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
KR20070036930A (ko) 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981751B1 (ko) 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
KR100479367B1 (ko) 이트라코나졸을 포함하는 경구투여용 항진균제 조성물
KR20200014076A (ko) 용출률 및 경구 흡수율이 개선된 셀레콕시브 고체 분산체 및 이의 제조방법
KR102070104B1 (ko) 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 서방성 약제학적 제제
KR100981750B1 (ko) 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR20230024389A (ko) 우티델론의 고체 경구용 제제
JPH02149518A (ja) 経口投与用薬剤
KR20010111762A (ko) 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물및 이를 이용한 이트라코나졸의 약제학적 제제와 그제조방법
AU2006207396A1 (en) Medicament that is intended for oral administration, comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor, and preparation method thereof
MXPA00006574A (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120210

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee