KR101406265B1 - 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저장 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물, 이를 포함하는 경구 투여용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함하는 저장 안정성이 개선된 약제학적 조성물, 이를 포함하는 경구 투여용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition of Pramipexole with improved stability and method for preparing thereof}
본 발명은 저장 안정성이 개선된 프라미펙솔(Pramipexole)을 함유하는 약제학적 조성물, 이를 포함하는 경구 투여용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함하는 저장 안정성이 개선된 약제학적 조성물, 이를 포함하는 경구 투여용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
프라미펙솔은 도파민 D2 수용체의 작용제로서, 도파민 D2 계통의 도파민 수용체들에 대한 수용체 선택성이 있고 완전한 작용제이며, 파킨슨병을 치료하기 위한 용도로 사용된다. 프라미펙솔은 미국 등록특허 제4,731,374호, 제4,843,086호 및 제4,886,812호에 개시되어 있으며, 이 문헌들은 본원 명세서에 참고로 인용된다.
프라미펙솔은 화학적 명칭이 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸이며, 분자식 C10H17N3S로 표시되고 상대분자량이 211.33이다. 화학식은 다음과 같다:
Figure 112011019155322-pat00001
일반적으로 사용되는 용매화물 형태는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물(분자식 C10H21Cl2N3OS; 상대분자량 302.27)이고, 미국에서는 상표명 미라펙스(MIRAPEX)로 알려져 있으며, 이 정제는 1일 3회 복용하도록 지시되고 있다.
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물은 백색 내지 회백색, 무취, 결정형 분말이다. 이는 용해도가 매우 높은 화합물로서, 물에서의 용해도는 20mg/ml 이상이고, 완충액 중의 용해도는 pH 2 내지 pH 7.4에서 보통 10mg/ml 이상이다. 용해는 296 ℃ 내지 301 ℃ 범위에서 분해와 함께 일어난다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물은 비흡습성이고 결정성이 크며 분쇄과정(milling)에 의해서 결정형의 변화는 일어나지 않는다.
그러나 프라미펙솔은 물 분자와 결합한 수소분자에 의해 암모늄 이온과 염산 이온으로 변하여 수화물로 쉽게 변한다. 그리고 물에 있는 어떤 물질 또는 습윤(wetting)에 의해서도 수화물이 쉽게 발생할 수 있다. 그러므로 아민-염산기를 가진 프라미펙솔의 경우 수분에 의한 안정성을 확보하여야 한다.
M, Laszcz 등(J. Pharm. Biomed. Anal. 53 : 1033-1036, 2010)이 기술한 바와 같이, 25℃/60% 상대습도 (6개월), 40℃/75% 상대습도 (6개월), 및 25℃/60% 상대습도 (9개월)의 조건에서 보관한 프라미펙솔을 IR 스펙트럼(Infrared Spectroscopy)을 측정한 결과 수분에 의해 특이적인 IR 스펙트럼이 관찰됨이 확인되었으며, 25℃/60% 상대습도 (9개월)에서 DSC(Differential Scanning Calorimeter) 분석한 결과 122 ℃에서 초기의 프라미펙솔과 다르게 특이적으로 용융 피크(melting peak)가 발생됨이 확인되었다. 또한 25℃/60% 상대습도 (9개월)에서 XRD(X-Ray Diffraction) 분석한 결과 초기의 프라미펙솔과 다르게 12.1°, 19.5°, 그리고 21.4°에서 특이적인 피크가 측정되었다. 이와 같이 프라미펙솔은 수분에 의해 빠른 시간 내에 수화물이 형성됨을 알 수 있으며, 수분에 의해 프라미펙솔의 결정형이 변화된다는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결정형의 변화는 용출률, 생체이용률 및 안정성 등에 영향을 미친다는 사실이 알려져 있다. 따라서 수분에 의한 인습을 최소화하여 결정형의 변화를 최소화할 필요가 있다.
또한, 프라미펙솔의 안정성은 붕해제, 결합제 또는 활택제 등의 부형제 선택에 의해 영향을 받을 수 있다. 또한, 저장 조건이 프라미펙솔의 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀져, 온도 또는 수분의 증가, 및 이들이 함께 작용하는 경우 분해가 더욱 촉진된다는 것이 잘 알려져 있다. 예를 들어, 국제공개특허 제2008/122638호에는 프라미펙솔이 고체 상태에서는 안정하지만 용해시 광에 의한 노출에는 불안정한 것으로 기술되어 있다. 또한 미국공개특허 제2007/0129329호에는 프라미펙솔의 안정성이 붕해제, 결합제 및 활택제 등의 부형제의 영향을 받아 보관 안정성에 극도의 영향을 미친다고 기술되어 있다. 따라서 저함량의 프라미펙솔을 용해하여 분무 결합하는 공정방법 상 공정 중에서 용해시 광에 의한 안정성 및 수분에 의한 안정성을 확보할 수 있는 부형제의 선택이 매우 중요하다.
2005년 미국에서 시판된 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물 정제인 미라펙스의 제조 방법은 국내 공개특허 제2009-0045943호(저장 안정성이 높은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물 정제의 제조방법)에 서술되어 있다. 즉, 미라펙스의 제조에는 프라미펙솔을 폴리비닐피롤리돈 용액에 용해하여 분무한 후, 전분(일반적으로 12%의 수분 함유) 결합액을 유동층 분무건조 함으로써 안정성을 유지하는 방법이 사용되는데, 이는 수분차단 능력이 저하되고 과량 전분 사용시 타정압이 떨어질 뿐만 아니라, 전분 결합액 분무 공정으로 인해 공정 시간이 길어져 안정성에 큰 영향을 미칠 수 있는 문제가 있다. 또한 폴리비닐피롤리돈과 프라미펙솔의 상호 반응성(Compatibility)으로 인해 안정성이 저하되어 수분, 온도 및 광 등에 의한 분해 반응으로 함량 저하에 의한 유연물질이 증가하는 문제가 있다.
따라서, 프라미펙솔의 안정성을 증진시키기 위한 연구가 수행되고 있으나, 현재 만족할 정도로 안정성이 우수한 제형은 개발되지 않은 실정이다. 이와 관련하여, 미국공개특허 제2007/0129329호 및 국제공개특허 제2009/109990호는 사이클로덱스트린 및 전호화전분를 사용한 조성물을 개시하고 있으나, 제제 공정 중의 함량 균일성 및 시판 제제와의 의약품 동등성을 확보하기 어렵다는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 프라미펙솔을 함유하는 조성물에 폴리비닐알콜을 배합시키는 경우 놀랍게도 안정성이 향상되면서도 함량 균일성과 의약품 동등성이 유지됨을 확인하였다. 또한, 폴리비닐알콜을 이용하여 인습성을 제어함으로써 수분, 온도 및 광에 의한 분해 반응을 억제하여 안정성이 떨어지는 점을 개선할 수 있으며 함량 및 유연물질의 안정성이 36개월 이상 장기간 우수하게 유지되는 제제학적 조성물을 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함하는 저장 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 저장 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 저장 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 목적은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함하는 저장 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "프라미펙솔"은 화학적 명칭이 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸이며, 분자식이 C10H17N3S 로 표시되고 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물을 말한다:
Figure 112011019155322-pat00002
또한 본 명세서 내에서 프라미펙솔이란, 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이란, 프라미펙솔 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명에서 용어, "프라미펙솔 디하이드로클로라이드"는 일반적으로 사용되는 프라미펙솔의 염산염으로, 화학적 명칭이 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸 디하이드로클로라이드이며, 분자식이 C10H17N3S.2(HCl) 로 표시되고 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물염을 말한다:
Figure 112011019155322-pat00003
본 발명에서 용어, "프라미펙솔 디하이드로클로라이드의 약제학적으로 허용되는 용매화물" 은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드가 수소결합, 이온-쌍극자의 상호작용 등의 물리적인 힘에 의하여 이온이나 용매의 분자와 분자집단을 형성한 것을 말하며, 바람직하게는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물을 의미하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol, PVA)"은 수용성 및 가연성의 무색 수지로서, 다음의 화학식을 가지는 비닐알콜 단위가 반복된 긴 사슬 구조를 가지는 고분자 화합물을 말한다:
Figure 112011019155322-pat00004
폴리비닐알콜은 수용성이며, 백색 분말로 비중은 0.3~0.7 이고 열안정성 및 열가소성은 100~140 ℃, 단시간의 가열로는 외관의 변화가 없으나 150 ℃ 전후에서 구조 변화가 일어나기 시작해 그 이상에서는 서서히 착색되며, 산, 알칼리에 팽윤 또는 용해되는 성질을 가진다.
폴리비닐알콜은 폴리비닐아세테이트와 같은 비닐에스테르 계열 고분자를 비누화하여 합성할 수 있다. 보다 구체적으로, 폴리비닐알콜은 비닐아세테이트로부터 에멀션(Emulsion) 중합을 통해 폴리비닐아세테이트를 제조하고 이를 다시 가수분해하여 폴리비닐알콜을 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당업계에 알려져 있는 지식에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 폴리비닐알콜은 그 자체로도 사용이 가능하고, 폴리비닐알콜을 코포비돈 또는 오파드라이 등과 같이 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제와 사전 혼합된 상품의 것을 사용할 수도 있다.
본 발명은 폴리비닐알콜을 프라미펙솔에 대한 안정화제로 사용한 것에 특징이 있다.
본 발명에서 용어, "안정한" 또는 "안정화(제)"는 일정한 시간 동안 특정 저장 조건 하에서 활성 성분의 손실이 특정량 미만, 일반적으로 10% 미만임을 의미한다. 일반적으로, 10℃에서 2년, 25℃에서 6개월 또는 50℃에서 1 내지 8주 동안 프라미펙솔이 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 정도의 잔존율을 유지하는 경우 이러한 제제는 안정한 것으로 이해할 수 있다. 특히 본 발명의 경우에는, 광 또는 고온에 노출되거나 높은 상대습도의 조건에서 저장하였을 때에도 가수분해에 의한 프라미펙솔의 함량 감소 및 유연 물질의 증가가 억제되고 대체로 본래의 함량을 유지하는 것으로 이해할 수 있다.
당해 분야의 통상적인 지식을 가진 자에게 있어서, 상이한 약제들은 이의 상이한 화학적 차이점으로 인해, 저장 동안 상이한 비율로 및 상이한 조건 하에서 점진적으로 비활성화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 즉, 안정화를 위해 사용되는 물질에 의한 저장기간 연장 효과는 상이한 화합물에 대해서 동등하지 않으며, 이로 인해 저장 안정성을 부여하기 위해 사용되는 안정화제는 목적 화합물의 종류에 따라 사용되는 비율 및 종류가 다양하고, 동일한 안정화제를 서로 다른 화합물에 대해서 사용하는 경우에는 저장 동안 저장 화합물의 본질이 변화하거나 농도가 변화하기 때문에 상이한 효과를 나타낼 수 있다.
이와 같이, 특정 화합물 약제에 대한 특정 안정화제를 선택하기 어려운 상황에서, 본 발명자들은 폴리비닐알콜이 프라미펙솔에 대하여 우수한 안정화제로 작용할 수 있음을 확인하였다. 본 발명자들은 프라미펙솔과 폴리비닐알콜을 배합할 경우 놀랍게도 안정성이 향상되면서도 함량 균일성과 의약품 동등성이 유지됨을 확인하였으며, 이는 간단한 공정으로 제조가 가능하고, 안정화에 따라 유연물질의 생성 억제 및 함량 안정성이 개선되어 저장 안정성을 높여 장기간 보관 가능한 제제로 사용될 수 있다는 점에서, 기존에 사용된 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 대체할 수 있음을 확인하였다.
폴리비닐알콜은 프라미펙솔과 함께 정제수 또는 용매에 용해하여 사용할 수 있고, 프라미펙솔을 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜을 포함하는 기제에 용해하거나 또는 현탁화하여 과립 또는 코팅하는 방법으로 사용할 수 있으며, 프라미펙솔과 폴리비닐알콜을 혼합하여 사용할 수 있다.
폴리비닐알콜은 점도가 크고 응집성이 강한 고분자이므로 분체의 표면에 균일하게 처리하여 폴리비닐알콜의 응집을 방지하여야 되며, 폴리비닐알콜 처리 함량은 각 프라미펙솔과 부형제와의 결합력을 지속적으로 유지시켜 주고 제형의 용출률에 영향을 주지 않는 적당량을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 프라미펙솔의 안정성을 개선하면서 제형의 용출률에 영향을 주지 않고 함량 균일성 및 의약품 동등성을 유지할 수 있는, 프라미펙솔 및 폴리비닐알콜의 바람직한 중량비를 규명하였다.
따라서, 본 발명은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함함을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1: 20 의 중량비로 포함할 수 있다. 또한, 방출지연형 제제의 조성물에 응용하는 경우, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 폴리비닐알콜을 1 : 20 내지 1 : 40 의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 프라미펙솔과 폴리비닐알콜을 1: 0.1 비율 미만으로 배합할 경우 안정화 효과가 충분치 못하고, 1 : 50 중량비를 초과하여 배합할 경우 제품의 용도, 제형화 및 용출률 등이 나빠질 수 있으므로 바람직하지 못하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 프라미펙솔과 폴리비닐알콜을 각각 1 : 2, 1: 5, 및 1 : 10 의 중량비로 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 방출 패턴이 시판 제제와 매우 유사한 방출 특성을 나타내지만, 1 : 50 초과의 중량비로 포함하는 조성물의 경우 30분 시점에서도 용출률이 80%를 넘지 못하므로 시판제제와 동등성을 확보하는데 어렵다는 것을 확인하였다 (도 1 및 도 2). 또한, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드와 폴리비닐알콜을 각각 1 : 3, 1 : 10, 및 1 : 20 의 중량비로 포함하는 조성물은 PVP(polyvinylpyrrolidone), HPC(hydroxypropyl cellulose), VA64(vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer)와 같은 다른 결합제에 비해 용해 후 광에 노출하였을 때 프라미펙솔 유래 유연물질의 발생이 현저하게 낮게 측정되어 안정성이 우수함을 확인하였으나 1: 0.1 비율 미만으로 배합한 결과 안정화 효과가 미비함을 확인하였다 (표 4). 또한, 1 : 2 및 1 : 5 중량비의 조성물은 공기 중에 있는 수분을 충분히 차단하여 인습성이 매우 낮은 프라미펙솔 제제를 형성할 수 있으나 1: 0.1 미만의 PVA을 함유한 경우에는 충분한 인습성을 나타내지 못함을 확인하였다 (도 3). 또한, 50 ℃ 가혹 조건과 45 ℃/75% 상대습도인 가속 조건에서 함량 안정성을 확인 한 결과, 각각 1 : 2, 1: 5, 1 : 10, 및 1 : 16 중량비의 조성물은 시판제제와 동일한 제조방법으로 제조한 조성물보다 우수한 함량 안정성 및 유연물질 안정성을 나타내었으나, 1: 0.1 비율 미만의 조성물은 함량 및 유연물질의 안정화 효과가 나타나지 않았다 (표 5 및 표 6). 또한, 본 발명에 따른 제제는 시판 제제와 생물학적 동등성을 나타냄을 확인하였다 (표 7 및 도 4).
따라서, 안정성 측면과 용출률 및 흡습성을 모두 고려하였을 때, 프라미펙솔 및 폴리비닐알콜의 바람직한 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 50 임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물은 방출속도 조절제를 추가로 포함하여 방출조절형 제제의 조성물로 응용할 수 있다. 통상적으로 약물의 방출속도 조절은 방출조절용 고분자를 첨가함으로써 이루어지며, 목적하는 방출속도를 맞추기 위하여 사용된 방출속도 조절용 고분자의 양을 조절하는 것이 일반적이다. 본 발명의 조성물에 추가로 포함되는 방출속도 조절제는 약물의 물성, 부형제 및 제조방법 등에 따라 당업자가 적절하게 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 방출속도 조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨(나트륨 카르복시메틸셀룰로오스) 및 카르보머(폴리아크릴산)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물이 방출속도 조절제를 추가로 포함하는 경우, 이는 총 중량에 대해 10 내지 40 중량%를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 방출속도 조절제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스를 적절히 혼합하여 사용할 경우 약 24시간 동안 프라미펙솔을 일정한 속도로 방출하는 서방정을 제조하는 것이 용이하다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예컨대 충전제 또는 희석제, 활택제, 활주제, 결합제, 과립화제, 고결방지제, 윤활제, 붕해제, 향미제, 안료 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있고, 이 외에도 당해 기술분야에 알려진 다른 통상의 부형제 또한 포함할 수 있다.
충전제는 가용성 충전제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 특히 락토오스 1수화물, 트레할로오스, 말토오스, 만니톨 또는 소르비톨을 사용할 수 있다. 수불용성 충전제의 경우, 예비젤라틴화 전분 이외의 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 또는 밀 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 2염기성 인산세슘 2수화물 및 무수 2염기성 인산세슘을 사용할 수 있으며, 약 5 내지 약 75 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
활택제는 정제화 이전 및 정제화 동안에 분말 유동 성질을 향상시키고 케이킹을 방지하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 활택제로 콜로이드성 실리카, 삼규화마그네슘, 분말 셀룰로오스, 활석, 3염화 인산세슘 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제의 약 2중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8중량% 로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
활주제는 정제화 이전 및 정제화 동안 분말 유동성을 향상시키고 점결을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 적합한 활주제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트라이실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 활석, 삼염기성 칼슘 포스페이트 등이 있으며, 정제의 약 2중량% 이하, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.6 중량% 로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
윤활제는 정제가 개구부로부터 방출되는 것을 증대시키기 위해 사용할 수 있다. 적합한 윤활제로는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산 세슘, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성유, 마그네슘 옥사이드, 미네랄유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아린산 나트륨, 스테아린산, 활석, 수소화된 식물성유, 스테아린산 아연 등을 사용할 수 있다. 이들 윤활제는 정제의 약 0.1 내지 약 1.5 중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1 중량%의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
붕해제로는 예를 들어, 불용성 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 카르복시메틸전분 나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산 및 붕해제의 작용을 수행할 수 있는 전분(예를 들어, Starch 1500)을 사용할 수 있다. 이 외에도 향미 물질(예, 향미제 및 감미제), 완충제 물질, 보존제, 착색 물질 또는 유화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 향미제는 통상적으로 약 0.05 내지 1 중량%의 양으로 첨가할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 저장 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명의 프라미펙솔 함유 약제학적 조성물은 저장 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제로 제제화될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제가 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 원형, 타원형, 직사각형과 같은 형상을 갖는 피복되지 않은 정제 및 상기 형상의 피복 정제일 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 2 종류 이상의 과립을 혼합한 후에 정제화한 그룹 정제, 이층 정제 및 삼층 정제와 같은 다층 정제, 유핵정 또는 프레스코팅 정제일 수 있다.
투여 제형은 바람직하게는 제어 방출투여 제형이며, 더욱 바람직하게는 지연 방출 투여 제형이다. 상기 투여 제형은 중합체, 바람직하게는 속도 조절하는 또는 지연 방출 중합체로 코팅될 수 있다. 상기 중합체는 증진제 및 약물과 압축되어, 조절 방출 매트릭스 투여 제형과 같은 매트릭스 투여 제형을 형성할 수도 있다.
본 발명의 경구 고형 제제는 일반적으로 약제학적으로 이용 가능한 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
제제 첨가제의 구체예로서는 정제백당, 포도당, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 사카린 나트륨, 아스파테임, 아세설팜칼륨, 슈크랄로오즈, 감초추출물, 스테비아 추출물, 라한과 추출물, 옥수수 전분, 잠자전분, 밀전분, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히프로멜로우즈프탈산에스테르, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 덱스트린, 알파화 전분, 아라비아검, 트라가칸트, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시비닐폴리머, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 수소 첨가 식물유, 마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 함수이산화규소, 실리콘유, 한천, 셸락, 글리세린, 방향성 정유류, 수용성 식용 색소, 황산화철, 황색삼 이산화철, 삼이산화철, 갈색 산화철, 흑산화철, 이산화 티탄, 레이크 색소, 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시 벤조산, 폴리소르베이트 80, 글리세린 지방산 에스테르, 백랍, 중쇄지방산 트리글리세리드, 아스코르빈산, 토코페롤, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 오렌지나 레몬 등의 감귤계 향료나 커피계 향료, 초콜릿계 향료, 요구르트계 향료, 밀크계 향료나 레몬유, 페퍼민트유, 스페어 민트유, 스파이스유 등의 식물 정유 등을 들 수가 있으나, 약제학상 이용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 저장 안정성이 향상된 프라미펙솔 함유 경구투여용 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 프라미펙솔 함유 경구투여용 고형 제제는 안정화제로서 폴리비닐알콜을 사용하여 고형 제제 제조 업자에게 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
하나의 구체예로서, 프라미펙솔 및 폴리비닐알콜을 필요한 경우 다른 약제학적 첨가제와 함께 적절한 용매에 용해시킨 다음 분무 건조, 통상 건조, 진공 건조 또는 동결 건조에 의하여 다시 용매를 제거하는 용매 방법에 의해 제조할 수 있다.
또 하나의 바람직한 구체예로서, 본 발명의 고형 제제는 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜을 포함하는 용액으로 프라미펙솔 및 약제학적 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계, 상기 과립을 건조하는 단계 및 필요에 따라 다른 약제학적 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하여 제조할 수 있다. 과립화 후 얻어지는 습윤 제제는 이후 펠릿으로 더 가공한 다음 캡슐 내로 포장할 수 있다. 건조된 과립은 필요에 따라 다른 약제학적 첨가제와 혼합한 후 정제 압착기에서 압착할 수 있다. 과립화는 바람직하게는 적합한 조건 하에 유동상 과립기에서 실시할 수 있다.
보다 바람직하게, 본 발명의 고형 제제 제조방법은,
(a) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 유동상 과립기에 부하하는 단계,
(b) 폴리비닐알콜을 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물과 함께 정제수 또는 용매에 용해하여 유동상 과립기 내의 상기 첨가제 입자 위에 분무하여 과립화물을 형성시키는 단계,
또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물을 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜을 포함하는 기제에 용해 또는 현탁화하여 과립 또는 코팅하는 단계,
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 과립화물을 정제로 제조하는 과정에서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 단계, 및
(d) 최종 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 저장 안정성이 향상된 프라미펙솔 함유 경구투여용 고형 제제의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 수분, 온도 및 광에 대해 안정성이 개선되어 공정 중에 안정성을 확보 할 수 있을 뿐만 아니라 장기보관이 가능하며, 제제로부터의 약리물질의 용출속도 등의 제제특성이 변화되지 않으며 안정화 합성 고분자에 의한 안정화에 따른 함량 안정성과 유연물질 생성이 억제되는 우수한 안정성을 가지고 있다.
도 1은 실시예 1, 4, 5 및 비교예 4, 6에서 제조된 정제를 대상으로 용출시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 3의 프라미펙솔의 3 mg 지속 방출 정제 제제의 시험관 내 용해 프로필을 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 4, 비교예 4 및 5에서 제조된 정제, 그리고 시판제제를 상대습도 75%에서 6시간 동안의 질량 변화량을 측정하여 흡습성(수분증가율%)을 평가한 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 5에서 제조된 정제 및 시판제제를 비교하여 생물학적 동등성을 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7.
다음 표 1은 본 발명에 따른 조성물의 제조예를 나타낸 것이며, 표 2는 비교 제조예를 나타낸 것이다. 원료기재 순서는 공정 순서에 따라 기재하였다. 제조 시에, 정제수는 사용되는 장치에 따라 조절되고 최종 제품에서는 나타나지 않는다.
질량( mg ) 실시예1 실시예2 실시예4 실시예5 실시예6
만니톨 121.50 121.50 121.50 61.0 49.5
콜로이드성실리카 1.6 1.6 0.5 0.25 0.2
옥수수전분 80.90 62.90 79.0 39.5 32.15
프라미펙솔 1.00 1.00 1.0 0.25 0.125
포비돈 a
HPC b
HPMCc
PVAd 2.00 2.00 5.0 2.5 2.025
스테아린산
마그네슘		 3.00 3.00 3.00 1.5 1.0
전호화전분 18.00
합 210 210 210 105 85
타정압(Kp) 9±1Kp 9±1Kp 9±1Kp 9±1Kp 9±1Kp
a폴리비닐피롤리돈 (포비돈 K25, Basf), b하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, Hercules), c하이드록시프로필메틸셀룰로오스, d폴리비닐알콜 (PVA, Merk)
질량( mg ) 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
만니톨 121.50 121.50 121.50 121.50 121.50 99.40 121.50
콜로이드성실리카 2.3 1.6 1.6 2.30　 1.6 1.6 2.3
옥수수전분 79.8 62.60 80.60 74.40 82.82　 54.90　 73.10
프라미펙솔 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
포비돈 a 2.40 2.30 2.30
HPC b 7.80
HPMCc 9.1
PVAd 0.08 50.10　
스테아린산
마그네슘		 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
전호화전분 18.00
합 210 210 210 210 210 210 210
타정압(Kp) 9±1Kp 8±1Kp 6±1Kp 5±1Kp
(경도불량)		 9±1Kp 9±1Kp 2±1Kp
(경도불량)
a폴리비닐피롤리돈 (포비돈 K25, Basf), b하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, Hercules), c하이드록시프로필메틸셀룰로오스, d폴리비닐알콜 (PVA, Merk)
< 실시예 1>
표 1과 같은 함량비로 총중량 630g 을 조제하였다. 다음 방법은 프라미펙솔의 1mg 정제를 제조하는데 사용된 방법이다:
폴리비닐알콜 6g을 교반 하에 정제수 150ml에 넣어 용해시킨 후 프라미펙솔 3g을 첨가한 뒤, 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 프라미펙솔 용액을 유동상 과립기 내의 만니톨-D(364.50g), 콜로이드성 실리카(2.40g), 및 옥수수 전분(188.70g)의 첨가제 위에 분무하였다. 이후, 유동상 과립기 내의 물질을 건조시킨 뒤, 스테아린산 마그네슘, 콜로이드성 실리카 및 옥수수 전분의 부형제 및 활택제를 후혼합하여 최종 혼합물을 형성시켰다. 이후, 이 최종 혼합물을 압축하여 프라미펙솔　1mg 을 함유하는 210mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 실시예 2>
실시예 1의 방법으로 과립물을 제조한 후 후혼합시 옥수수 전분대신 전호화 전분으로 하여 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다.
< 실시예 3>
매트릭스 중의 프라미펙솔과 폴리비닐알콜의 중량비가 1:20 내지 1:50 인 연장 방출형 정제 제형을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 1의 방법에 따라 프라미펙솔 또는 이의 염 약 18g, 폴리비닐알콜 약 720g, 전호화전분 420g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 약 360g, 및 추가의 부형제를 혼합하여 최종 혼합물 2100g을 형성시켰다. 이후, 이 최종 혼합물을 압축하여 프라미펙솔 3mg을 함유하는 350mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 실시예 4>
표 1의 원료약품 분량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 프라미펙솔 1mg을 함유하는 210mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 실시예 5>
표 1의 원료약품 분량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 프라미펙솔　0.25mg을 함유하는 105mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 실시예 6>
표 1의 원료약품 분량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 프라미펙솔　0.125mg을 함유하는 85mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 비교예 1>
표 2의 원료약품 분량으로, 시판제제의 제조방법인 국내 공개특허 제2009-0045943호(저장 안정성이 높은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 일수화물 정제의 제조방법)에 기재된 바에 따라 제조하였다.
< 비교예 2>
표 2의 원료약품 분량으로, 비교예 1에서 전분결합액 분무과정을 생략하여 유동층 과립기 내에서 제조하여 과립물을 제조하였으며 후혼합공정에서　옥수수 전분대신 전호화전분을 사용하여 최종 혼합물을 형성하였다.
< 비교예 3>
표 2의 원료약품 분량으로, 비교예 1에서 전분결합액 분무과정을 생략하여 유동층 과립기 내에서 제조하였으며 후혼합 공정에서 옥수수 전분을 혼합하지 않고 최종 혼합물을 형성하였다.
< 비교예 4>
표 2의 원료약품 분량으로, 실시예 1에서 폴리비닐알콜 대신 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 용해한 후 프라미펙솔 용액을 유동상 과립기 내의 첨가물 위에 분무하였다.
< 비교예 5>
표 2의 원료약품 분량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 프라미펙솔　1mg을 함유하는 210mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 비교예 6>
표 2의 원료약품 분량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 프라미펙솔　1mg을 함유하는 210mg 중량의 정제를 수득하였다.
< 비교예 7>
표 2의 원료약품 분량으로, 실시예 1에서 폴리비닐알콜 대신 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하여　용해한 후 용해액을 유동상 과립기 내의 첨가물 위에 분무하였다. 그러나 경도가 3Kp 미만으로 생산성이 없는 것으로 판단되었다.
실험예 1. 용출률 시험
상기 실시예 1, 4, 5 및 비교예 4, 6에서 제조된 정제를 대상으로 용출시험을 실시하였다. 구체적으로 용출 시험은 용출액 500ml를 써서 대한약전(한국식품의약품안전청, 제9개정, p1172)의 일반 시험법 중 용출시험 제2법에 따라 실시하였으며, 용출 완충액을 용출액으로 하고, 50회전/분의 조건하에서 30분 동안 실시하였다. 용출시험 개시 후 5분, 10분, 15분 및 30분 간격으로 5ml씩 용출액을 취하여 여과하고, 그 여액을 검액으로 하여 HPLC법으로 분석하였으며 그 결과를 도 1에 나타내었다.
조작조건
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 260nm)
컬럼: 안지름이 4.6mm이고 길이가 150mm인 스테인레스 관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한다.
이동상 : 완충액 : 아세토니트릴 : 메탄올 = 80:10:10 v/v
(*완충액 : 0.05M Ammonium acetate in 0.1% ammonia (with pH4.0 trifluoroacetic acid))
유속: 1.0ml/min
온도: 실온
용출 완충액: 인산일수소나트륨 이수화물 275.2g을 물 5리터에 녹인 액과 구연산 일수화물 47.7g을 물 5리터에 녹인 액을 1:1로 섞고 pH를 6.8로 맞춘 액.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물인 실시예 1, 4, 5의 조성물의 방출 패턴은 시판 제제와 매우 유사한 방출 특성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 도 2는 실시예 3에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 프라미펙솔의 3 mg 지속 방출 정제 제제의 시험관 내 용해 프로필을 보여주는 그래프이다.
실시예 1의 PVA와 동일한 점도의 하이드록시프로필셀룰로오스를 사용한 비교예 4의 경우와 비교예 6과 같이 고농도의 PVA를 사용한 경우에는 30분 시점에서도 용출률이 80%를 넘지 못하였다. 이는 시판제제와 실시예 1의 프라미펙솔이 각각 PVP와 PVA에 의해 무정형이 되고 비교예 4의 프라미펙솔은 결정형을 유지하기 때문이다. 또한 비교예 6과 같이 고점도의 PVA를 사용하면 시판제제와의 동등성을 확보하는데 어려움이 발생할 수 있다. 따라서 실시예 1, 4, 5와 같이 일정 양의 폴리비닐알콜을 사용하여 시판제제와 의약품동등성을 확보할 수 있다.
실험예 2. 상호 반응성 실험
본 발명의 약제학적 조성물인 폴리비닐알콜와 시판제제의 약제학적 조성물인 포비돈 K25의 상호 반응성(Compatibility)을 관찰하기 위해 유연물질 확인 시험을 하였다. 구체적으로 프라미펙솔(API) 및 API/포비돈 (1:3), API/HPC-L(1:3), API/VA64(1:3), API/폴리비닐알콜 (1:0.05, 1:3, 1:10, 1:20, 1:50)을 각각의 비율에 맞추어 물에 용해하였다. 그 후 광안정성시험기(12000 lux)에 72시간 노출시킨 후 (가혹조건) 포름산암모늄완충액 40ml를 넣고 실온에서 2시간 동안 혼화(차광)한 후 10분 동안 3000rpm으로 원심분리 한 후 그 상등액을 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 및 첨가제 혼합물을 용해 후 광 노출 시 유연물질을 비교한 결과를 표 4에 나타내었다.
조작조건
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 240 nm, 262nm, 326nm)
컬럼: 안지름이 4.6mm이고 길이가 150mm인 스테인레스 관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한다.
이동상 : A : 완충액
(*완충액: 0.05M Ammonium acetate in 0.1% ammonia (with pH5.5 trifluoroacetic acid))
B : 아세토니트릴: 메탄올 = 1:1 v/v
유속: 1.0ml/min
온도: 실온
기울기 용리 조건:
시간 A (%) B (%)
0분 98 2
20분 98 2
40분 90 10
60분 90 10
61분 98 2
65분 98 2

단위
　(%) 		가혹조건 (용해 후 광노출 (12000 lux /72시간)　
초기
API 		API API +
PVP 　
(1:3) 		API +
HPC -L　
(1:3) 		API +
VA64 　
(1:3) 		API + PVA
(1:0.05) 		API + PVA
(1:3) 		API + PVA
(1:10) 		API + PVA
(1:20) 		API + PVA
(1:51)
유연물질A 0.06　 1.30　 2.42　 2.07 1.52 1.40 1.05 0.98 0.95 0.95　
유연물질B 　불검출 0.28　 0.40　 0.88 0.57 0.25 0.02 0.02 불검출 0.02　
유연물질C 불검출 0.21 0.28　 0.45 0.39 0.25　 불검출 불검출 불검출 불검출
미지유연
물질 최대값 		0.03 0.45 1.08 1.45 1.02 0.55 0.42　 0.38 0.31 0.32　
전체　
미지유연물질		 0.10 0.83 1.54　 1.95 1.18 0.86 0.64　 0.53 0.40 0.24
전체
　유연물질		 0.60 3.06 5.58　 6.05 4.64 3.00 2.13　 1.65 1.32 1.13
API: 프라미펙솔 디하이드로클로라이드
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물인 PVA는 PVP(polyvinylpyrrolidone), HPC(hydroxypropyl cellulose), VA64(vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer)와 같은 다른 결합제에 비해 용해 후 광에 노출하였을 때 프라미펙솔 유래 유연물질의 발생히 현저하게 낮게 측정되어 안정성이 월등히 우수한 것으로 확인되었다.
구체적으로, 폴리비닐알콜과 혼합시 유연물질의 발생이 가장 낮았으며 이 결과는 프라미펙솔과 폴리비닐알콜의 상호 반응성이 안정적임을 나타낸다. 이 결과는 기존 제제에서 사용된 포비돈은 프라미펙솔과의 상호 반응성으로 인하여 안정성이 불안정하여 전체 유연물질의 발생률을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다. 실시예 1 및 2에서 사용한 폴리비닐알콜은 프라미펙솔과 상호 반응성이 안정하여 다른 부형제(특히 포비돈)에 비하여 월등하게 안정하여 유연물질의 발생이 감소하였다. 또한 1: 0.1 비율 미만으로 배합 한 결과 안정화 효과가 미비하였으며 1:50 초과시 유연물질의 발생이 감소되어 우수한 안정화 효과를 나타내고 있으나 폴리비닐알콜의 점도와 응집성으로 인해 제형의 용출률에 영향을 주므로 적당하지 않다.
실험예 3. 흡습성 시험
실시예 1 및 4, 비교예 4 및 5, 그리고 시판제제에서 제조된 정제를 상대습도 75%에서 6시간 동안 질량 변화량을 측정하여 흡습성(수분증가율%)을 평가하였다. 그 결과를 도 3 에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, PVA 결합액으로 필름 과립상을 형성한 실시예 1 및 실시예 4의 제제는 공기 중에 있는 수분을 충분히 차단하여 인습성이 매우 낮은 프라미펙솔 제제를 만들 수 있지만, 비교예 4 및 시판제제는 75% 습도 조건 하에서 급속도로 수분이 증가하였다. 이는 비교예 4에서 사용한 HPC는 수분장벽을 형성할 수 없으며 시판제제에서는 일반적으로 12%의 수분이 함유된 전분결합액을 사용함으로써 공기중의 수분을 더욱 흡수하여 프라미펙솔 제제의 흡습성을 방지하지 못한 것으로 보인다. 또한 비교예 5와 같이 1: 0.1 미만의 PVA을 함유한 경우에는 충분한 인습성을 나타내지 못하였다. 따라서, 본 발명은 일정 양의 PVA에 의해 수분장벽 필름을 형성하여 흡습성을 최소화할 수 있는 프라미펙솔 제제임을 알 수 있다.
실험예 4. 저장안정성 시험 (함량시험)
4-1. 함량 실험방법
본 제제의 안정성을 확인하기 위하여 시판제제와 비교예 1 내지 6 및 실시예 1 내지 6 의 제제에 대하여 50℃ 가혹 조건과 40℃/75% 상대습도인 가속 조건에서 8주간 함량을 측정하였다. 구체적으로 각각의 정제 20정 이상의 평균 무게를 측정한 뒤 가루로 하고 염산프라미펙솔 1mg에 해당하는 양을 취하여 추출액 50ml를 넣고 혼화한(차광) 후 10분 동안 3000rpm으로 원심분리 한 후 그 상등액을 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다.
조작조건
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 260nm)
컬럼: 안지름이 4.6mm이고 길이가 150mm인 스테인레스 관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한다.
이동상: 완충액 : 아세토니트릴 : 메탄올 = 80:10:10 v/v
(*완충액: 0.05M Ammonium acetate in 0.1% ammonia (with pH4.0 trifluoroacetic acid))
유속: 1.0ml/min
온도: 실온
추출액: 이동상:0.05M Methanolic sodium hydroxide (1:1)
4-2. 유연물질 실험방법
유연물질 실험방법은 실험예 2의 유연물질 확인 시험법에 따라 실험하였으며 옥수수 전분 및 옥수수 전분의 변성으로 인해 파장 240nm, 262nm 에서 3.1분, 4.5분, 6.2분, 12.6분, 17.9분, 18.8분, 21.6분, 23.8분, 25.7분, 35.8분에 피크가 나타날 수 있다.

단위
(%) 		가혹조건 (50℃) : open 상태
시
판
제
제 		실
시
예
1 		실
시
예
2 		실
시
예
4 		실
시
예
5 		실
시
예
6 		비
교
예
1 		비
교
예
2 		비
교
예
3 		비
교
예
4 		비
교
예
5 		비
교
예
6



2주		 초기
대비
함량　
감소량
1.3
0.3
변화
없음
0.02
0.05
0.04
1.2
3.3
1.8
1.7
2.2
변화
없음
유연
물질A
발생량
0.01
0.04
0.04
0.04
0.04
0.05
0.04
0.04
0.04
0.04
0.04
0.04



4주		 초기
대비
함량　
감소량
3.7
3.3
2.7
2.8
3.1
3.0
3.0
7.2
5.8
3.4
5.0
2.0
유연
물질A
발생량
0.02
0.05
0.05
0.04
0.04
0.04
0.07
0.08
0.07
0.06
0.06
0.04



8주		 초기
대비
함량　
감소량
4.9
4.3
3.9
3.2
3.1
3.2
8.5
7.2
8.9
8.5
8.2
2.2
유연
물질A
발생량
0.29
0.16
0.15
0.09
0.08
0.09
0.52
1.12
1.09
1.99
1.12
0.56

단위
(%) 		가속조건(45℃/75% RH ) : open 상태
시
판
제
제 		실
시
예
1 		실
시
예
2 		실
시
예
4 		실
시
예
5 		실
시
예
6 		비
교
예
1 		비
교
예
2 		비
교
예
3 		비
교
예
4 		비
교
예
5 		비
교
예
6



2주		 초기
대비
함량　
감소량
4.9
3.1
1.5
1.8
1.9
1.8
4.5
7.1
6.4
4.3
5.0
1.0
유연
물질A
발생량
0.01
0.04
0.04
0.05
0.04
0.04
0.04
0.05
0.05
0.05
0.04
0.04



4주		 초기
대비
함량　
감소량
6.4
4.4
4.1
3.5
3.8
3.5
9.7
8.1
9.2
5.5
7.2
3.0
유연
물질A
발생량
0.02
0.05
0.05
0.05
0.06
0.05
0.08
0.10
0.09
0.08
0.09
0.04



8주		 초기
대비
함량　
감소량
7.5
5.5
5.4
4.1
3.8
3.9
11.5
9.9
11.2
10.1
9.2
3.5
유연
물질A
발생량
0.41
0.25
0.28
0.19
0.18
0.18
1.50
1.23
1.45
1.50
1.25
0.15
상기 표 5 및 표 6 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물이 대조군에 비해 안정성이 월등히 우수한 것으로 확인되었다. 이는 흡습성 결과에서도 확인할 수 있듯이 PVA에 의한 흡습성을 방지하여 가수분해에 의한 함량 감소 및 유연물질 증가를 억제 할 수 있었기 때문으로 보인다.
구체적으로, 50 ℃ 가혹 조건과 45 ℃/75% 상대습도인 가속 조건에서 함량 안정성을 확인 한 결과, 가속 조건에서는 함량의 실시예 1, 2, 4-6는 시판 제제 및 시판제제와 동일한 제조방법으로 제조한 비교예 1보다 우수한 함량 안정성을 나타내고 있으며, 가혹 조건 및 가속 조건에서는 비교예 2 내지 4보다 함량 안정성이 획기적으로 우수한 안정성을 지니고 있었다. 또한 가혹 조건과 가속조건에서 실시예 1, 2, 4-6의 8주 후 유연물질 A의 증가율은 2주 대비 약 4.5배에서 7배로서, 증가율이 각각 약 41배인 시판제제 및 약 25배에서 37배 이상인 비교예 1 내지 4보다 우수한 유연물질의 안정성을 나타내었다. 또한 프라미펙솔과 폴리비닐알콜의 비율이 1:0.1 미만인 비교예 5는 함량 및 유연물질의 안정화 효과가 나타나지 않았으며, 프라미펙솔과 폴리비닐알콜의 비율이 1:50 초과인 비교예 6은 함량 및 유연물질의 증가량이 변화가 없는 안정화 효과가 우수하게 나타났지만, 폴리비닐알콜의 점도와 응집성으로 인해 제형의 용출률에 영향을 미쳐 동등성에 영향을 미치므로 적당하지 않다. 따라서 실시예 1, 2, 4-6은 가혹시험과 가속시험시 우수한 함량 안정성을 유지하며 유연물질의 생성이 시판제제 및 비교예 1 내지 5보다 적게 발생하여 장기 보관 시에서 약물의 활성이 유지될 수 있다.
실험예 5. 생물학적 동등성 실험
실시예 5에 의하여 제조된 본 발명의 정제와 대조제제로서 시판 제제인 미라펙스정 (베링거인겔하임 사)을 사용하여 생물학적 동등성을 측정하였다. 구체적으로, 투약직전, 투약 후 0.333, 0.667, 1, 1.333, 1.667, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 36 시간 (총 15회)에 채혈하여, HPLC/MS/MS 분석법에 의하여 실시예 4의 제제 또는 시판제제의 혈장 중 농도를 분석하였고, 각 시간별로 얻어진 피험자들의 혈중 약물농도 데이터로부터 산출된 혈중농도시간곡선하면적(AUCt), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 소실반감기(T1/2) 등의 생체 이용률 파라미터를 통계학적으로 검정하여 두 제제의 생물학적 동등성 여부를 판정하였다.
전처리된 혈장 시료는 다음의 HPLC/MS/MS 조건에서 정량하였다. 내부표준물질(티아프리드)와 프라미펙솔은 모두 MS/MS 검출기 (Positive ion mode, MRM mode)로 검출하였으며, 각각의 mass transition 은 프라미펙솔 (m/z) 212.07→153.07, 티아프리드 (m/z) 329.05→256.11 이었다. 분석용 컬럼으로는 C18 column (2.1 ㎜, i.d. x 150 ㎜, 5 ㎛) 을 사용하였고, 이동상으로는 10mM ammonium formatter/acetonitrile = 20/80 (v/v) 혼합용액을 사용하였고 유속은 0.19 ㎖/min 였다.
생물학적 동등성 실험 결과는 도 4 및 하기의 표 7에 나타낸 바와 같다. 도 4에 의하면 본 발명의 실시예 5의 정제는 기존의 시판 제제와 비교하여 생물학적 동등성을 나타내는 것으로 확인되었다. 또한, 표 7은 투약직전, 투약 후 0.333, 0.667, 1, 1.333, 1.667, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 36 시간 (총 15회)에 채혈하여 혈장 중 시판제제의 농도로부터 AUCt, Cmax , Tmax ,T1/2 를 구한 결과이다. 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 5의 제제는 시판제제와 비교할 때 약물의 흡수량 및 속도가 생물학적으로 동등함을 나타내며 이는 시판제제의 대체의약품으로 충분한 산업적 가치를 가짐을 의미한다.
AUCt (pg·hr/mL) Cmax (pg/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr)
실시예 5 4811.855±918.529 570.205±115.654 1.57±1.04 7.49±1.44
시판제제 4781.588±917.150 568.642±141.058 1.37±0.007 7.72±1.65

Claims (10)

  1. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜의 혼합물을 포함하며,
    상기 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1 : 50 의 중량비로 포함하는 것인,
    저장 안정성이 개선된 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜을 1 : 0.1 내지 1: 20 의 중량비로 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 안정화제로서 폴리비닐알콜을 1 : 20 내지 1 : 40 의 중량비로 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 방출속도 조절제를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방출속도 조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨(나트륨 카르복시메틸셀룰로오스) 및 카르보머(폴리아크릴산)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 충전제 또는 희석제, 활택제, 활주제, 결합제, 과립화제, 고결방지제, 윤활제, 붕해제, 향미제, 안료 및 보존제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 저장 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고형 제제는 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제제.
  10. (a) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 유동상 과립기에 부하하는 단계,
    (b) 폴리비닐알콜을 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물과 함께 정제수 또는 용매에 용해하여 유동상 과립기 내의 상기 첨가제 입자 위에 분무하여 과립화물을 형성시키는 단계,
    또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물을 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐알콜을 포함하는 기제에 용해 또는 현탁화하여 과립 또는 코팅하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 과립화물을 정제로 제조하는 과정에서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 단계, 및
    (d) 최종 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는,
    제8항의 저장 안정성이 향상된 경구투여용 고형 제제를 제조하는 방법.
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