KR102222917B1 - 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102222917B1
KR102222917B1 KR1020140078207A KR20140078207A KR102222917B1 KR 102222917 B1 KR102222917 B1 KR 102222917B1 KR 1020140078207 A KR1020140078207 A KR 1020140078207A KR 20140078207 A KR20140078207 A KR 20140078207A KR 102222917 B1 KR102222917 B1 KR 102222917B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
amlodipine
pharmaceutical composition
polyvinyl alcohol
olmesartan medoxomil
Prior art date
Application number
KR1020140078207A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160000957A (ko
Inventor
이영성
이근혁
최병선
김선경
이선영
오미진
신동엽
조윤석
Original Assignee
한림제약(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한림제약(주) filed Critical 한림제약(주)
Priority to KR1020140078207A priority Critical patent/KR102222917B1/ko
Publication of KR20160000957A publication Critical patent/KR20160000957A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102222917B1 publication Critical patent/KR102222917B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 안정화제로서 포함하는, 암로디핀(혹은 (S)-암로디핀) 또는 이의 염 및 올메사탄 메독소밀 또는 이의 염을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 장기간 보관시에도 용출 특성의 변화가 최소화된 제제 안정성을 달성하며 또한 활성성분으로부터 유래되는 유연물질의 양을 최소화하여 높은 화학적 안정성을 달성한다.

Description

암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising amlodipine and olmesartan medoxomil}
본 발명은 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 암로디핀 또는 이의 염 혹은 (S)-암로디핀 또는 이의 염; 올메사탄 메독소밀 또는 이의 염; 및 특정 조합의 안정화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
암로디핀은 고혈압 치료를 위해 개발된 칼슘 통로 차단제로서, 그 화학명은 3-에틸-5-메틸-(±)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-l,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트이다. 암로디핀은 부재탄소를 갖는 라세믹 화합물로서, 에난티오머 중 (S)-암로디핀이 더욱 우수한 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 암로디핀 혹은 (S)-암로디핀은 벤젠술폰산염, 캄포술폰산염, 니코틴산염, 말레산염 등을 포함한 다양한 염의 형태로 사용된다. 암로디핀은 고흡습성이고, 물을 흡수하여 분해된다. 주요 분해 산물 중 하나는 불순물 D로 알려져 있는 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트이다(WO 2006/059217 참조).
올메사탄 메독소밀은 고혈압 치료를 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제로서, 그 화학명은 2,3-디히드록시-2-부테닐 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-l-[p-(o-lH-테트라졸-5-일페닐)벤질]이미다졸-5-카르복실레이트, 환상 2,3-카보네이트 또는 (5-메틸-2-옥소-l,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트이다. 올메사탄 메독소밀의 대표적인 유연물질로서 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-l-[[2'-(lH-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-lH-이미다졸-S-카르복실산(RNH-6270) 및 4-아이소프로페닐-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일[메칠]이미다졸-5-카르복실산(RNH-6363)이 알려져 있다.
WO 2008/032107은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 함유하는 고형 투여 제형을 개시한 바 있으며, 구체적으로는 환원당을 사용하지 않고 제제화함으로써, RNH-6270, 불순물 D의 유연물질의 생성을 감소시킨 고체 투여 제형을 개시하고 있다.
또한, WO 2007/001066은 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 올메사탄 메독소밀), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀)을 포함하고; 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제로부터 선택된 물질을 함유하는 약학 제제를 개시하고 있다. 상기 약학 제제는 개선된 용해 특성을 나타내는 것으로 개시되어 있다. 상기 친수성 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함한다. 상기 산성 물질로는 타르타르산, 아스코르브산 등을 포함한다. 상기 유동화제로는 규산칼슘, 경질 무수 규산, 무수 인산수소칼슘, 합성 히드로탈시트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등을 포함한다.
본 발명자들은 암로디핀(혹은 (S)-암로디핀) 또는 이의 염과 올메사탄 메독소밀 또는 이의 염을 함유하는 약학 조성물로서, 장기간 보관시에도 용출 특성의 변화가 최소화된 제제 안정성을 가지며 또한 활성성분으로부터 유래되는 유연물질의 양을 최소화하여 높은 화학적 안정성을 갖는 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다.
본 발명자들은 제제 안정성을 높일 수 있는 다양한 물질들을 검색하였으며, 폴리비닐 알코올을 안정화제로서 사용할 경우 장기간 보관시에도 용출 특성의 변화가 최소화됨으로써, 높은 제제 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 그러나, 안정화제로서 폴리비닐 알코올을 단독으로 사용할 경우 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀로부터 유래하는 유연물질을 만족스러운 수준으로 감소시키기는 여전히 곤란하다는 것이 발견되었으며, 이를 해결하기 위하여 다양한 안정화제에 대한 시험을 수행하였다. 그 결과, 특정 유기산 즉, 푸마르산을 폴리비닐 알코올과 조합하여 안정화제로서 사용할 경우 유연물질의 양을 최소화할 수 있어, 높은 제제 안정성 및 화학적 안정성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 안정화제로서 사용하는 것을 포함하는, 암로디핀(혹은 (S)-암로디핀) 또는 이의 염 및 올메사탄 메독소밀 또는 이의 염을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 혹은 (S)-암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올메사탄 메독소밀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 포함하는, 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 (S)-암로디핀 니코틴산염; 올메사탄 메독소밀; 및 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 폴리비닐 알코올은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 상기 폴리비닐 알코올의 점도는 4.5 내지 6.1 mPa·S 일 수 있다. 또한, 상기 푸마르산은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 단일-상 매트릭스 정제(single-phase matrix tablet)의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 안정화제로서 사용함으로써, 우수한 제제 안정성 및 화학적 안정성을 제공한다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 장기간 보관시에도 용출 특성의 변화가 최소화된 제제 안정성을 달성하며 또한 활성성분으로부터 유래되는 유연물질의 양을 최소화하여 높은 화학적 안정성을 달성한다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 혹은 (S)-암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올메사탄 메독소밀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성 성분 중 하나인 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 혹은 (S)-암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암로디핀 니코틴산염 혹은 (S)-암로디핀 니코틴산염일 수 있다. 상기 암로디핀 니코틴산염 혹은 (S)-암로디핀 니코틴산염은 무수물 형태 또는 수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 2수화물 형태일 수 있다.
본 명세서에서 달리 지칭하지 않는 한, 암로디핀 니코틴산염 혹은 (S)-암로디핀 니코틴산염은 무수물 형태 또는 수화물 형태(예를 들어, 2수화물 형태 등)를 모두 포함한다. 상기 암로디핀 니코틴산염 혹은 (S)-암로디핀 니코틴산염, 바람직하게는 (S)-암로디핀 니코틴산염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 단위 제제 당 약 2.0 내지 10.0 mg 범위의 양으로, 바람직하게는 약 3.253 ∼ 6.506 mg 범위의 양으로 사용될 수 있다. 암로디핀 니코틴산염 혹은 (S)-암로디핀 니코틴산염의 함량비는, 약학 조성물 중의 첨가제(예를 들어 희석제 등)의 함량에 따라 상이할 수 있으나, 예를 들어 약 1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 또다른 활성 성분인 올메사탄 메독소밀 또한 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 단위 제제 당 10 내지 40 mg의 범위의 양으로, 바람직하게는 약 20 내지 40 mg의 양으로 사용될 수 있다. 올메사탄 메독소밀의 함량비는, 약학 조성물 중의 첨가제(예를 들어 희석제 등)의 함량에 따라 상이할 수 있으나, 예를 들어 약 4 ∼ 40 중량%, 바람직하게는 약 8 ∼ 25 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 사용함으로써, 장기간 보관시에도 활성성분의 용출 특성의 변화를 최소화하여 우수한 제제 안정성을 달성할 수 있으며, 또한 활성성분으로부터 유래되는 유연물질의 양을 최소화하여 높은 화학적 안정성을 달성할 수 있다.
상기 폴리비닐 알코올은 조성물 총 중량에 대하여 약 0.1 내지 5 중량%의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐 알코올의 점도는 4.5 내지 6.1 mPa·S의 범위, 바람직하게는 약 5.3 mPa·S일 수 있다. 폴리비닐 알코올의 점도가 상기 범위를 초과할 경우 붕해지연 및/또는 용출률의 감소가 발생할 수 있다. 상기 푸마르산은 조성물 총 중량에 대하여 약 0.1 내지 10 중량%의 범위, 바람직하게는 0.2 내지 4.0 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 정제 형태로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 단일-상 매트릭스 정제(single-phase matrix tablet)의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 단일-상 매트릭스 정제는 활성 성분(예를 들어, (S)-암로디핀 니코틴산염 및 올메사탄 메독소밀), 안정화제(즉, 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합), 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 타정함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 단일-상 매트릭스 정제는 2상(two-phases) 이상의 매트릭스 정제에 비하여 간단히 제제화될 수 있으므로, 생산현장에서 적용하기 용이한 장점이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 활택제 등을 함유할 수 있다. 상기 희석제, 붕해제, 활택제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다. 예를 들어, 붕해제의 예는 크로스카멜로오즈 나트륨 등을 포함한다. 희석제의 예는 규화 미결정셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose), 옥수수 전분과 전호화 전분의 혼합물(예를 들어, 스타캡 1500TM (StarCap 1500TM), Colorcon 사), 전호화 전분 등을 포함한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 스테아릴 푸마르산 나트륨 등을 포함한다. 당업자는 희석제로 열거된 성분들이 또한 붕해제로서 작용할 수 있음을 이해할 것이며, 붕해제/희석제의 선택에 따라 얻어지는 제제의 특성이 변화될 수 있음을 이해할 것이다. 일 예로서, 본 발명의 약학 조성물은 크로스카멜로오즈 나트륨; 규화 미결정셀룰로오스; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물; 전호화 전분; 콜로이드성 이산화규소; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 단일-상 매트릭스 정제의 형태로 제제화된 본 발명의 약학 조성물은 (S)-암로디핀 니코틴산염 약 1 ∼ 10 중량%; 올메사탄 메독소밀 약 4 ∼ 40 중량%; 폴리비닐 알코올 약 0.1 ∼ 5 중량%; 푸마르산 약 0.1 ∼ 10 중량%; 크로스카멜로오즈 나트륨 약 5 ∼ 10 중량%; 규화 미결정셀룰로오스 약 20 ∼ 40 중량%; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물(예를 들어, 스타캡 1500TM (StarCap 1500TM), Colorcon 사) 약 7 ∼ 30 중량%; 전호화 전분 약 5 ∼ 30 중량%; 콜로이드성 이산화규소 약 0.01 ∼ 1.5 중량%; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 약 2 ∼ 10 중량%를 포함한다.
다른 구현예에서, 단일-상 매트릭스 정제의 형태로 제제화된 본 발명의 약학 조성물은 정제 당 (S)-암로디핀 니코틴산염 3.253 ∼ 6.506 mg; 올메사탄 메독소밀 20 ∼ 40.0 mg; 폴리비닐 알코올 1.0 ∼ 6.0 mg; 푸마르산 1.0 ∼ 10.0 mg; 크로스카멜로오즈 나트륨 7.5 ∼ 20.0 mg; 규화 미결정셀룰로오스 20.0 ∼ 70.0 mg; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물(예를 들어, 스타캡 1500TM (StarCap 1500TM), Colorcon 사) 10.0 ∼ 50.0 mg; 전호화 전분 5.0 ∼ 40.0 mg; 콜로이드성 이산화규소 0.1 ∼ 10.0 mg; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 3.0 ∼ 10.0 mg를 포함한다.
또다른 구현예에서, 단일-상 매트릭스 정제의 형태로 제제화된 본 발명의 약학 조성물은 정제 당 (S)-암로디핀 니코틴산염 약 6.5 mg; 올메사탄 메독소밀 약 40.0 mg; 폴리비닐 알코올 약 3.0 mg; 푸마르산 약 5.0 mg 또는 약 10.0 mg; 크로스카멜로오즈 나트륨 약 15.0 mg; 규화 미결정셀룰로오스 약 60.4 mg; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물(예를 들어, 스타캡 1500TM (StarCap 1500TM), Colorcon 사) 약 22.0 mg; 전호화 전분 약 40.0 mg; 콜로이드성 이산화규소 약 2.0 mg; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 약 6.0 mg를 포함한다.
상기 단일-상 매트릭스 정제의 형태로 제제화된 본 발명의 약학 조성물은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제를 함유하는 코팅 혼합물(coating mixture)를 사용하여 통상적인 방법으로 코팅될 수 있다. 상기 코팅제는 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(히프로멜로오스) 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 포함하며, 필요에 따라 산화티탄 등의 가소제, 탈크 등의 윤활제, 색소 등을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 코팅 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여 히프로멜로오스 약 1.0 ∼ 5.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜 약 0.2 ∼ 2.0 중량%, 산화티탄 약 0.01 ∼ 0.5 중량%, 및 탈크 약 0.01 ∼ 0.5 중량%의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 . 단일-상 매트릭스 정제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1의 성분의 함량은 단위 정제당 mg을 나타낸다. (S)-암로디핀 니코틴산염과 스타캡 1500TM(표 1의 함량의 약 30%)을 혼합하고, 스타캡 1500TM(표 1의 함량의 약 70%), 올메사탄 메독소밀, 전호화 전분, 규화 미결정셀룰로오스, 크로스카라멜로즈 나트륨, 폴리비닐알코올, 푸마르산을 추가하여 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소, 스테아릴푸마르산 나트륨을 최종 혼합한 후, 타정(금성사 제품, 모델번호 KT-2000)하여, 정제(나정)를 제조하였다. 정제수에 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄, 탈크 및 착색제를 혼합하여 코팅액을 조제하였다. 상기에서 얻어진 나정을 상기 코팅액으로 코팅(금성사 제품, 모델번호 KC50FS)하여, 코팅된 정제를 제조하였다.
Figure 112014059630563-pat00001
시험예 . 가혹시험 및 가속시험
1. 시험방법
실시예에서 얻어진 정제를 가혹 조건(80℃에서 12시간 방치) 및 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%, 3개월)에서 보관한 후, 용출시험 및 유연물질 측정을 수행하였다.
각 샘플 정제를 6정씩 취하여 pH 2.0 용출액 900 mL, 50 rpm(패들법)으로 45분간 용출시험을 실시하였다. 상기 pH 2.0 용출액은 염화칼륨 3.7275 g과 0.2N 염산 65 mL를 정제수에 녹여 1 L로 하여 조제하였다.
또한, 각 샘플 정제를 6정씩 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣고, 60% 아세토니트릴로 녹인 후, 100 mL 표선을 맞춘 다음, 0.45 ㎛ 시린지 필터로 여과하였다. 얻어진 여액 중 유연물질을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석은 아래의 조건으로 수행하였다.
- 검출기: 자외가시부흡광광도계(측정파장: 239nm, 255nm)
- 컬럼: Capcellpak C18 (4.6*150mm, 5μm)
- 주입량: 20 μL
- 유속: 2.0 mL/분
- 컬럼 온도: 60℃
- 샘플 온도: 20℃
- 분석시간: 45분
- 이동상:
A: pH3.9 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (850:150)
B: pH3.9 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (200:800)
(pH3.9 완충액: 인산이수소칼륨 10.2g을 정제수 5L에 녹여 인산(1.73g/L)으로 pH3.9으로 조정)
- 이동상 조건
Figure 112014059630563-pat00002
유연물질의 평가는 (S)-암로디핀 니코틴산염에서 유래한 불순물 D(Impurity D), (S)-암로디핀 니코틴산염 유래의 최대미지 유연물질, 올메사탄 메독소밀에서 유래한 RNH-6270, RNH-6363, 올메사탄 메독소밀 유래의 최대 미지 유연물질 및 총 유연물질 6 항목으로 진행하였다.
2. 시험결과
(1) 용출시험 결과
실시예에서 얻어진 정제를 가혹 조건(80℃에서 12시간 방치) 및 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%, 3개월)에서 보관한 후 수행한 용출시험 결과는 각각 하기 표 2 및 표 3과 같다.
Figure 112014059630563-pat00003
Figure 112014059630563-pat00004
상기 표 2 및 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예에서 얻어진 각 정제로부터의 (S)-암로디핀 용출률은 가혹조건 및 가속조건 모두에서 큰 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 폴리비닐 알코올을 함유하지 않은 실시예 1 및 2의 정제의 경우, 올메사탄 메독소밀의 용출률이 가혹조건 및 가속조건 모두에서 용출율 저하가 크게 발생하였다. 이에 반하여, 폴리비닐 알코올을 함유하는 실시예 3 내지 5의 정제는 가혹조건 및 가속조건 모두에서 용출율 감소가 현저하게 줄어들었다. 따라서, 안정화제로서 폴리비닐 알코올을 함유할 경우, 장기간 보관시에도 용출 특성의 변화가 최소화됨으로써, 제제 안정성을 달성할 수 있음을 알 수 있다.
(2) 유연물질 측정결과
실시예에서 얻어진 정제를 가혹 조건(80℃에서 12시간 방치) 및 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%, 3개월)에서 보관한 후 유연물질을 측정한 결과는 각각 하기 표 4 및 표 5와 같다.
Figure 112014059630563-pat00005
Figure 112014059630563-pat00006
상기 표 2 및 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 푸마르산 및 폴리비닐 알코올을 모두 함유하지 않은 실시예 1의 정제는 가혹조건 및 가속조건 모두에서 총 유연물질이 크게 증가하였다. 안정화제로서 폴리비닐 알코올만을 함유하는 실시예 3의 정제도 가혹조건 및 가속조건 모두에서 총 유연물질이 크게 증가하였다. 이에 반하여, 안정화제로서 푸마르산만을 함유하는 실시예 2의 정제는 가혹조건 및 가속조건 모두에서 총 유연물질의 증가량이 훨씬 적었으며, 안정화제로서 푸마르산 및 폴리비닐 알코올 모두를 함유하는 실시예 4 및 5의 정제는 가혹조건 및 가속조건 모두에서 총 유연물질의 증가량이 현저하게 적었다. 특히, 실시예 4 및 5의 정제는 (S)-암로디핀 니코틴산염에서 유래한 불순물 D와 최대 미지유연물질, 올메사탄 메독소밀에서 유래한 유연물질 RNH-6270, RNH-6363, 최대 유연물질 및 총 유연물질에서 현저하게 개선된 화학적 안정성을 나타내었다.

Claims (9)

  1. 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 혹은 (S)-암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 올메사탄 메독소밀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 포함하고,
    상기 폴리비닐 알코올이 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량%의 범위로 존재하고, 상기 푸마르산이 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  2. 청구항 제1항에 있어서, (S)-암로디핀 니코틴산염; 올메사탄 메독소밀; 및 안정화제로서 폴리비닐 알코올과 푸마르산의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐 알코올의 점도가 4.5 내지 6.1 mPa·S 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단일-상 매트릭스 정제(single-phase matrix tablet)의 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 크로스카멜로오즈 나트륨; 규화 미결정셀룰로오스; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물; 전호화 전분; 콜로이드성 이산화규소; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, (S)-암로디핀 니코틴산염 1 ∼ 10 중량%; 올메사탄 메독소밀 4 ∼ 40 중량%; 폴리비닐 알코올 0.1 ∼ 5 중량%; 푸마르산 0.1 ∼ 10 중량%; 크로스카멜로오즈 나트륨 5 ∼ 10 중량%; 규화 미결정셀룰로오스 20 ∼ 40 중량%; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물 7 ∼ 30 중량%; 전호화 전분 5 ∼ 30 중량%; 콜로이드성 이산화규소 0.01 ∼ 1.5 중량%; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 2 ∼ 10 중량%를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 정제 당 (S)-암로디핀 니코틴산염 3.253 ∼ 6.506 mg; 올메사탄 메독소밀 20 ∼ 40.0 mg; 폴리비닐 알코올 1.0 ∼ 6.0 mg; 푸마르산 1.0 ∼ 10.0 mg; 크로스카멜로오즈 나트륨 7.5 ∼ 20.0 mg; 규화 미결정셀룰로오스 20.0 ∼ 70.0 mg; 옥수수 전분 및 전호화 전분의 혼합물 10.0 ∼ 50.0 mg; 전호화 전분 5.0 ∼ 40.0 mg; 콜로이드성 이산화규소 0.1 ∼ 10.0 mg; 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 3.0 ∼ 10.0 mg를 포함하는 약학 조성물.
KR1020140078207A 2014-06-25 2014-06-25 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물 KR102222917B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140078207A KR102222917B1 (ko) 2014-06-25 2014-06-25 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140078207A KR102222917B1 (ko) 2014-06-25 2014-06-25 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160000957A KR20160000957A (ko) 2016-01-06
KR102222917B1 true KR102222917B1 (ko) 2021-03-05

Family

ID=55164919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140078207A KR102222917B1 (ko) 2014-06-25 2014-06-25 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102222917B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090175942A1 (en) 2006-09-15 2009-07-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Dosage Form of Olmesartan Medoxomil And Amlodipine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070073596A (ko) * 2006-12-29 2007-07-10 (주)네오메딕스 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제
KR20090107958A (ko) * 2008-04-10 2009-10-14 한올제약주식회사 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
KR20090065510A (ko) * 2009-03-13 2009-06-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형
KR101406265B1 (ko) * 2010-03-17 2014-06-12 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090175942A1 (en) 2006-09-15 2009-07-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Dosage Form of Olmesartan Medoxomil And Amlodipine

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160000957A (ko) 2016-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2391348B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability
TWI433671B (zh) 含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善
TWI399223B (zh) 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
WO2013191668A1 (en) Compositions preventing hypertension comprising soluplus
JP2018154596A (ja) アジルサルタン含有固形医薬組成物
EP2494964A1 (en) Combinations of valsartan and amlodipine
EA015682B1 (ru) Фармацевтическая композиция
JP2015007116A (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤
JP2015013857A (ja) 被覆製剤
CN107018650B (zh) 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物
KR102222917B1 (ko) 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물
EP3025711B1 (en) Medicine for preventing or treating hypertension
EP3236950B1 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof and amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof
JP5113476B2 (ja) 保存安定性に優れた塩酸テモカプリルの錠剤
JP2019001782A (ja) 二層錠
JP2016155777A (ja) モンテルカスト又はその塩を含む組成物
KR20090065510A (ko) 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형
KR20090094287A (ko) 용출성이 개선된 의약 조성물
JP2013075833A (ja) カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤
KR102203229B1 (ko) 용출률이 개선된 네비보롤을 포함하는 약학적 조성물
JP2020094025A (ja) アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法
US20120283325A1 (en) Excipient compatibility with ezatiostat
AU2021392532A1 (en) Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same
JP2021116284A (ja) エゼチミブおよびアトルバスタチン含有医薬組成物
JPH04364127A (ja) シクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を含有する製剤及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant