JP2013075833A

JP2013075833A - カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤

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Publication number: JP2013075833A
Application number: JP2011215096A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kakuhari; 剛史覚張; Shohei Akabane; 正平赤羽; Kiyohisa Ouchi; 清久大内; Shinnosuke Zaike; 紳之介財家
Original assignee: Nihon Generic Co Ltd
Current assignee: Nihon Generic Co Ltd
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-04-25

Abstract

【課題】
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物の分解生成物の生成を防ぐことである。
【解決手段】
本発明は、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する固形製剤であって、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーの群から選ばれる少なくとも１の化合物を含有する前記剤を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する固形製剤に関する。

カンデサルタンシレキセチル（つまり１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート）は、アンジオテンシンＩＩがＡＴ_１受容体へ結合することを抑止する化合物である。カンデサルタンシレキセチルは高血圧症の治療に用いられており、既に実用化されている。実用化された製品は、日本ではブロプレス（商標）なる商品名の下に市販されている。当該製品は、カンデサルタンシレキセチルを２、４、８、又は１２ｍｇ含有する錠剤である。当該錠剤は、添加物としてトウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール６０００、ステアリン酸マグネシウム、及び乳糖水和物を含む。カンデサルタンシレキセチルは時間とともに分解する。当該分解により生成した分解生成物は、一般に類縁物質とも呼ばれる。第十六改正日本薬局方は、カンデサルタンシレキセチル錠の純度試験を記載し、当該純度試験において類縁物質の量が一定範囲以内になる必要があると定めている。

下記特許文献１は、「抗ＡII作用を有する式（Ｉ）（中略）で表される化合物および低融点油脂状物質を配合してなる経口用医薬組成物」を記載している（請求項１）。特許文献１は、「とりわけ上記一般式（Ｉ）中、（中略）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、化合物（Ｖ）と称することがある。下記構造式参照）が好ましく用いられる。」（段落００１１）ことを記載している。当該化合物（Ｖ）はカンデサルタンシレキセチルである。また、特許文献１は、「抗ＡII作用を有する式（Ｉ）で表される化合物含有製剤に低融点油脂状物質を配合すると、顕著に有効成分の分解が抑えられ、安定な製剤が得られる」ことを記載している（段落０００４）。

特開平５−１９４２１８号公報

カンデサルタンシレキセチルは時間とともに分解し、分解生成物が生成する。また、従来カンデサルタンシレキセチル錠剤の製造において、より特には造粒工程若しくは圧縮成形工程において加えられる圧力、摩擦、熱等により、カンデサルタンシレキセチル結晶の歪みが生じ、その結果分解生成物の生成が加速される。すなわち、当該錠剤の製造工程を経ることにより、当該錠剤中のカンデサルタンシレキセチル含量低下が加速する。従って、当該分解生成物の生成を抑制して、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む固形製剤の保存安定性を改善する必要がある。そこで、本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物の分解生成物の生成を防ぐことであり、それによりカンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する固形製剤の保存安定性を改善することである。

特許文献１は、「抗ＡII作用を有する式（Ｉ）で表される化合物含有製剤に低融点油脂状物質を配合すると、顕著に有効成分の分解が抑えられ、安定な製剤が得られる」ことを記載している（段落０００４）。しかし、当該低融点油脂状物質を配合することにより、打錠時に硬度が出にくいという成形性の問題が生じる。そこで、成形性の問題を防ぐ必要がある。さらに、カンデサルタンシレキセチルの分解生成物の生成を防ぐことが必要である。

本発明は、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む固形製剤を提供する。当該固形製剤は、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１の化合物を含むことを特徴とする。

本発明において、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１の化合物をカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤が含むことにより、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物の分解生成物の生成を防ぐことができる。その結果、本発明に従う固形製剤は保存安定性に優れている。本発明に従う固形製剤は保存安定性に優れているので、水分透過性の低い防湿タイプの包装、例えばＰＴＰシートなどを包装に用いなくてもよい。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、当該錠剤の十分な硬度を確保でき、すなわち成形性の問題が生じない。よって、本発明により、成形性の問題を生じること無く、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する錠剤の保存安定性を改善することができる。また、従来は、打錠時におけるカンデサルタンシレキセチル結晶のひずみ発生を防ぐ為に、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造において、約５００kgf以下の低圧で打錠していた。本発明の錠剤の製造において、当該低圧で成形する必要がなく、従来よりも広い範囲の成形圧が適用可能である。

カンデサルタンシレキセチルは、ラセミ体または一方の光学活性体であってもよいが、特にはラセミ体であり、第十六改正日本薬局方に従うものである。カンデサルタンシレキセチルは、公知の方法、例えば特開平４−３６４１７１号公報に記載の方法によって製造されうる。カンデサルタンシレキセチルは、無定形であるか又は結晶形Ｉ型若しくはＩＩ型を有するが、通常使用される形態は結晶形Ｉ型である。

本発明において、カンデサルタンシレキセチルの生理学的に許容される塩として、以下の塩があげられるが、これらに限定されない：塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属との塩さらには有機塩基類（例えば、トリアルキルアミン類、ジベンジルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）との塩。また、本発明の剤において、カンデサルタンシレキセチル又はその生理学的に許容される塩の水和物が用いられてもよい。

本発明において、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーとは、ポリビニルアルコール単位及びポリエチレングリコール単位からなるグラフトコポリマーである。前記ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーとして、ポリビニルアルコール単位とポリエチレングリコール単位との重量比が６０：４０〜９０：１０、特には６５：３５〜８５：１５、より特には７０：３０〜８０：２０であり、重量平均分子量が３０，０００〜６０，０００、特には３５，０００〜５５，０００、より特には４０，０００〜５０，０００であるものが好ましい。このような好ましいポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーとして、ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）ＩＲ（ポリビニルアルコール単位７５重量％、ポリエチレングリコール単位２５重量％；重量平均分子量約４５，０００）を挙げることができるが、その他のコポリマーを用いてもよい。

本発明において、クエン酸トリエチルはC₁₂H₂₀O₇で示される化合物である。クエン酸トリエチルは、水溶解度６５ｇ／Ｌ（２５℃）、融点−５５℃を示す無色の粘稠性のある液である。クエン酸トリエチルは、例えば森村商事株式会社からシトロフレックス２として販売されている。

本発明において、トリアセチンは、別名グリセリン三酢酸エステルであり、C₉H₁₄O₆で示される化合物である。トリアセチンは、水溶解度６４ｇ／Ｌ（２０℃）、融点−７８℃を示す無色のわずかに粘性のある液である。トリアセチンは、例えば大八化学工業株式会社から販売されている。

本発明において、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとは、[-CH₂C（CH₃)(CO₂C₂H₅)-]_X[-CH₂CH(CO₂CH₃)-]_Yで示される化合物であり、アクリル酸エチル単位及びメタクリル酸メチル単位からなるコポリマーである。当該Ｘ及びＹの値は特には、それぞれ５０００〜７０００及び２０００〜４０００、より特には５５００〜６５００及び２５００〜３５００である。前記コポリマーとしては、アクリル酸エチル単位とメタクリル酸メチル単位との重量比が３：１〜１：１、特には２．５：１〜１．５：１であり、重量平均分子量が５００，０００〜１，５００，０００、特には７００，０００〜９００，０００であるものが好ましい。このようなアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとして、例えば、EVONIK社のオイドラギットNE30D（アクリル酸エチル単位６６．７重量％、メタクリル酸メチル単位３３．３重量％；重量平均分子量約８００，０００）を用いることができる。オイドラギットNE30Dは、約３０重量％のポリマー固形分を有する乳濁液である。

ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーが本発明の固形製剤に添加される場合、当該コポリマーの含有量は、固形製剤の全重量に対して、好ましくは０．５〜４０重量％、より好ましくは１〜３０重量％、さらにより好ましくは２〜２０重量％である。クエン酸トリエチル又はトリアセチンが本発明の固形製剤に添加される場合、クエン酸トリエチルの含有量は、固形製剤の全重量に対して、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、さらにより好ましくは０．３〜２重量％である。アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーが本発明の固形製剤に添加される場合、当該コポリマーの含有量は、固形製剤の全重量に対して、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜９重量％、さらにより好ましくは２〜８重量％である。

本発明の剤はさらに結合剤を含みうる。結合剤を含むことにより、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物の分解をさらに抑制することができる。本発明において、結合剤は当技術分野で用いられるものであってよいが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、カルメロースナトリウムなどを挙げることができる。本発明において、結合剤は好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、又はカルメロースナトリウムである。結合剤の含有量は、当技術分野で一般的に用いられる範囲でよいが、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである場合、結合剤の量は特には、製剤の全重量に対して０．５重量%から１０重量%、より好ましくは１重量%から８重量%である。結合剤がメチルセルロース又はカルメロースナトリウムである場合、結合剤の量は特には、製剤の全重量に対して０．１%から５%、より好ましくは０．５%から３%である。

本発明の剤の配合において、より特には、結合剤と、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１の化合物とは、以下に述べる重量比を有する。当該重量比により剤の好ましい物性、特には好ましい崩壊性が得られる。本発明の剤にポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーが添加される場合、上記結合剤と当該コポリマーとの重量比は、好ましくは０．１：１〜５：１であり、より好ましくは０．３：１〜３：１である。本発明の剤にクエン酸トリエチル又はトリアセチンが添加される場合、上記結合剤とクエン酸トリエチル又はトリアセチンの重量比は、好ましくは１：０．０５〜１：１であり、より好ましくは１：０．１〜１：０．５である。本発明の剤にアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーが添加される場合、上記結合剤とアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーの配合重量比は、好ましくは０．０１：１〜１：１、より好ましくは０．０５：１〜０．７：１である。本発明の固形製剤が錠剤である場合に、これらの重量比によって特に好ましい錠剤物性、より特には好ましい崩壊性が得られる。

本発明の固形製剤は、例えば錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態をとりうるがこれらに限定されない。

本発明の固形製剤は、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの製剤化成分を配合しても良い。これらの製剤化成分以外に、当技術分野で用いられる抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパーフューム剤などを、本発明の固形製剤に配合してもよい。

本発明において、賦形剤として、例えば乳糖水和物、結晶セルロースなどが挙げられる。

本発明において、崩壊剤として、例えばクロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシプロピルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。

本発明において、流動化剤として、例えば軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素などが挙げられる。

本発明において、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル及び硬化油などが挙げられる。

本発明の固形製剤は、公知の方法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載されている方法）に従って製造することができる。例えば、当該固形製剤が錠剤である場合、以下のとおりにしてカンデサルタンシレキセチル錠剤を得ることができる。すなわち、カンデサルタンシレキセチル若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物とポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１つあるいは２つ以上の化合物と水とを混合して懸濁液を調製する。当該縣濁液に結合剤が添加混合されてもよい。造粒機中に賦形剤及び必要に応じて崩壊剤を入れ、さらに当該縣濁液をスプレーしながら造粒物を得る。得られた造粒物をふるいで整粒し、整粒物を得る。得られた整粒物に崩壊剤、滑沢剤及び必要に応じて流動化剤を添加して混合し、錠用末を得る。得られた錠用末を、打錠機を用いて打錠して錠剤が得られる。当該打錠において、従来は約５００kgf以下の成形圧が適用されていたが、本発明の錠剤の製造では、それより高い成形圧が適用可能である。例えば、約３００〜１５００kgfの成形圧が適用可能である。また、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤の形態についても、当技術分野の公知の方法に従い製造することができる。

下記に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでない。
実施例において、類縁物質の生成割合を測定した。当該測定は、第１６改正日本薬局方に記載されたカンデサルタンシレキセチル錠純度試験に従い行なった。当該類縁物質とは、カンデサルタンシレキセチルの分解生成物である。類縁物質の生成割合は、剤の保存安定性の指標である。類縁物質の生成割合は少なければ少ないほど好ましく、剤における類縁物質の生成割合が少なければ少ないほど剤は保存安定性に優れている。上記測定の手順の概要は、以下のとおりである。すなわち、製造した剤を１０個以上とり、粉末とした。カンデサルタンシレキセチル６ｍｇに対応する量の上記粉末をとり、アセトニトリル／水混液（３：２）１５ｍＬを加え、１０分間激しく振り混ぜた後、遠心分離した。遠心分離後の上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、アセトニトリル／水混液（３：２）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の試験条件で液体クロマトグラフィーを行なった。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に４μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相A：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（５７：４３：１）
移動相B：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御をした。

流量：毎分０．８ｍＬ

上記試験条件下での液体クロマトグラフィーの結果に基づき、自動積分法で類縁物質の合計ピーク面積と総ピーク面積を得た。類縁物質のピーク面積は溶媒のピークの後から注入後３０分までの、カンデサルタンシレキセチルのピーク以外のピーク面積である。総ピーク面積は、溶媒のピークの後から注入後３０分までの、カンデサルタンシレキセチルのピーク以外のピークの合計面積である。（類縁物質の合計ピーク面積／総ピーク面積）×１００が、類縁物質の生成割合（重量％）である。

また、以下の実施例において、錠剤の硬度を測定した。当該測定は錠剤硬度計８M(シュロイゲル社)を用いて行なわれた。

ステンレス容器中で４gのヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）を144gの精製水中に溶解させ、次いで８gのポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Kollicoat IR、BASF）を添加して溶解させ、さらにカンデサルタンシレキセチル（第十六改正日本薬局方における「カンデサルタンシレキセチル」）４gを投入して懸濁液を調製した。４０gの部分アルファ化デンプン(スターチ１５００、Colocon)及び１９２gの乳糖水和物(Pharmatose２００、DMV)を流動層造粒機（MP-０１、株式会社パウレック）中に投入して流動させたところに、前記懸濁液１６０ｇをスプレーして造粒した。引き続き、流動層造粒機中で乾燥を行い、造粒乾燥物を得た。当該造粒乾燥物を０．５mmふるいに通して整粒し、整粒物を得た。当該整粒物１００gに４．５gのカルメロースカルシウム(ECG-５０５、五徳薬品株式会社)及び０．３２gのステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)を添加して混合し、錠用末を得た。当該錠用末を、ロータリー式打錠機（超小型ロータリー打錠機ＶＥＬＡ５、菊水製作所株式会社）により、約５３０kgf の成形圧で、１錠あたり１３０mgであり、硬度が６０Nであり、且つ２mgのカンデサルタンシレキセチルを含有するように打錠して、錠剤（以下、「実施例１の錠剤１」という）を得た。また、別に、当該錠用末を、約１０００kgfの成形圧で打錠して、錠剤を得た（以下、「実施例１の錠剤２」という）。下記表１は、上記懸濁液の組成、造粒機中への材料の添加量、及び錠用末の組成を示す。

ヒドロキシプロピルセルロースの量が８ｇであること、精製水の量が１４０ｇであること、及び乳糖水和物の量が１８８ｇであること、並びに錠剤１の成形圧を約５３０kgfから約５００kgfに変更したこと以外は実施例１と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「実施例２の錠剤１」及び「実施例２の錠剤２」という）を得た。

ヒドロキシプロピルセルロースの量が１６ｇであること、精製水の量が１３２ｇであること、及び乳糖水和物の量が１８０ｇであること、並びに錠剤１の成形圧を約５３０kgfから約４００kgfに変更したこと以外は実施例１と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「実施例３の錠剤１」及び「実施例３の錠剤２」という）を得た。実施例３の錠剤１の打錠は、約４００kgfで行なった。

（比較例１）
ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーを添加しなかったこと及び精製水の量が１５２ｇであること、並びに錠剤１の成形圧を約５３０kgfから約６００kgfに変更したこと以外は実施例１と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「比較例１の錠剤１」及び「比較例１の錠剤２」という）を得た。

（試験例１）
類縁物質の生成割合の測定
実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤を、６０℃，７５%（相対湿度）で１０日間の開放状態の苛酷試験に付した。当該試験後、上記のとおり、類縁物質の生成割合を測定した。また、実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤の製造直後のものについて、上記のとおり、類縁物質の生成割合を測定した。
結果を表２に示す。

表２に示されているとおり、実施例１〜３の錠剤1及び２における類縁物質の割合の増加分は、比較例１の錠剤１及び２における類縁物質の割合の増加分と比べて低い。すなわち、実施例１〜３では、比較例１と比べて、類縁物質の生成が抑制された。また、実施例１から３の順に、すなわちヒドロキシプロピルセルロースの量が増加するにつれて、類縁物質割合の増加分が低い。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロースの量が増加するにつれて、類縁物質の生成がより抑制されている。

（試験例２）
錠剤の硬度
実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤の硬度を、上記のとおりに測定した。測定結果を表３に示す。

表３に示すとおり、実施例１〜３では、錠剤１に比べて錠剤２の硬度が高く、すなわち成形圧を上げると対応して硬度が上昇した。一方、比較例１では成形圧を上げてもさほど硬度が上がらない。比較例１における錠剤１に対する錠剤２の硬度の上昇は、実施例１〜３におけるものと比べて低い。よって、実施例１〜３の処方は、比較例１の処方と比べて、より良い成形性をもたらす。また、試験例１に示されるとおり、実施例１〜３の錠剤２、すなわち１０００kgfの成形圧で打錠された錠剤において類縁物質の生成が抑制された。従来は、打錠時におけるカンデサルタンシレキセチル結晶のひずみ発生を防ぐ為に、約５００kgf以下の低圧で打錠していた。実施例１〜３の処方において、当該低圧で成形する必要がない。よって、実施例１〜３の処方において、従来よりも広い範囲の成形圧が適用可能である。
また、カンデサルタンシレキセチルの先発錠剤（ブロプレス錠２、武田薬品工業株式会社）の硬度は約５０〜６０Ｎである。当該先発錠剤の硬度と同等若しくはそれ以上の硬度が、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。実施例１〜３の錠剤は、いずれも硬度が５０Ｎ以上である。よって、実施例１〜３の錠剤は、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。

（試験例３）
溶出試験
実施例１の錠剤１及びカンデサルタンシレキセチルの先発錠剤（ブロプレス錠２、武田薬品工業株式会社）について、パドル法による溶出試験を行なった。当該溶出試験の試験方法は、第１６改正日本薬局方に記載されたカンデサルタンシレキセチル錠の溶出性の試験方法に従った。第１６改正日本薬局方において、当該溶出試験における４５分間の溶出率が７５％以上であることが求められている。当該溶出試験の結果を下のグラフに示す。

上記グラフに示されるとおり、実施例１の錠剤１は、先発錠剤と同様に、４５分で７５％以上の溶出率が得られた。すなわち、実施例１の錠剤１は、第１６改正日本薬局方において求められている溶出率を達成しており、溶出性は良好である。

ステンレス容器中で１２gのヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）を１４０．４gの精製水中に溶解させ、次いで３．６gのクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）を添加して溶解させ、さらにカンデサルタンシレキセチル（第十六改正日本薬局方における「カンデサルタンシレキセチル」）４gを投入して懸濁液を調製した。２０gのトウモロコシデンプン(コーンスターチ、日本食品化工株式会社)及び１００gの乳糖水和物(Pharmatose２００、DMV)を流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）中に投入して流動させたところに、前記懸濁液１６０ｇをスプレーして造粒した。引き続き、流動層造粒機中で乾燥を行い、造粒乾燥物を得た。当該造粒乾燥物を０．５mmふるいに通して整粒し、整粒物を得た。当該整粒物１００gに５９gの乳糖水和物（Supertab SD１４、DMV）、１８．６gの結晶セルロース(セオラスPH-１０１、旭化成ケミカルズ株式会社)、８gのカルメロースカルシウム(ECG-５０５、五徳薬品株式会社)、及び０．５７gのステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)を添加して混合し、錠用末を得た。当該錠用末はロータリー式打錠機(VELA５、菊水製作所株式会社)を用いて、約４８０kgfの成形圧で、１錠あたり１３０mgであり、硬度が６０Nであり、且つ２mgのカンデサルタンシレキセチルを含有するように打錠して、錠剤（以下、「実施例４の錠剤１」という）を得た。また、別に、当該錠用末を、約１０００kgfの成形圧で打錠して、錠剤（以下、「実施例４の錠剤２」という）を得た。下記表４は、上記懸濁液の組成、造粒機中への材料の添加量、及び錠用末の組成を示す。

２０gのトウモロコシデンプンの代わりに同量の部分アルファ化デンプン(スターチ１５００、Colocon)を用いたこと及びヒドロキシプロピルセルロースのグレードをHPC-SLからHPC-SSLに変更したこと、並びに錠剤１の成形圧を約４８０kgfから約６００kgfに変更したこと以外は、実施例４と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「実施例５の錠剤１」及び「実施例５の錠剤２」という）を得た。

２０gのトウモロコシデンプンの代わりに同量の部分アルファ化デンプン(スターチ１５００、Colocon)を用いたこと及び３．６gのクエン酸トリエチルの代わりに同量のトリアセチンを用いたこと、並びに錠剤１の成形圧を約４８０kgfから約４６０kgfに変更したこと以外は、実施例４と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「実施例６の錠剤１」及び「実施例６の錠剤２」という）を得た。

（比較例２）
クエン酸トリエチルを添加しなかったこと、精製水の量が１４４ｇであること、及び錠用末の組成を以下表４に記載のとおりに変更したこと、並びに錠剤１の成形圧を約４８０kgfから約３００kgfに変更したこと以外は実施例４と同じ方法で２種類の錠剤（以下、「比較例２の錠剤１」及び「比較例２の錠剤２」という）を得た。錠用末の組成の変更は、クエン酸トリエチルを添加しないことによる整粒物の組成の変更に対応するものである。

（試験例４）
類縁物質の生成割合の測定
上記試験例１と同様に、実施例４〜６及び比較例２で得られた錠剤について類縁物質の生成割合を測定した。
結果を表５に示す。

表５に示されているとおり、実施例４の錠剤１並びに実施例５及び６の錠剤1及び２における類縁物質の割合の増加分は、比較例２の錠剤１及び２における類縁物質の割合の増加分と比べて低い。すなわち、実施例４〜６では、比較例２と比べて成形圧が高いにもかかわらず、類縁物質の生成が抑制された。また、実施例６より実施例５のほうが、類縁物質割合の増加が抑制されている。すなわち、トリアセチンを添加した場合よりもクエン酸トリエチルを添加した場合のほうが、類縁物質割合の増加が抑制される。

（試験例５）
錠剤の硬度
実施例４〜６及び比較例２で得られた錠剤の硬度を、上記のとおりに測定した。測定結果を表６に示す。

上記試験例２で述べたとおり、上記先発錠剤の硬度と同等若しくはそれ以上の硬度が、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。表６に示すとおり、実施例４〜６の錠剤は、いずれも５０以上であり、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。
表６に示すとおり、実施例５及び６では、錠剤１に比べて錠剤２の硬度が高く、すなわち成形圧を上げると対応して硬度も上昇した。よって、実施例５及び６における処方は、成形性が良い。また、実施例５及び６において１０００kg程度の成形圧でも安定性が良いことが認められた。よって、実施例５及び６の処方において、低圧で成形するなどの特別な方法を必要とせず、一般的な打錠方法で錠剤を得ることができる。

ステンレス容器中で２．４gのメチルセルロース（SM-４、信越化成工業）を１１７．６gの精製水中に溶解させ、次いで４０gのアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットNE30D、EVONIK）を加えて混合し、さらにカンデサルタンシレキセチル４gを投入して懸濁液を調製した。２０gのトウモロコシデンプン(コーンスターチ、日本食品化工)及び１００gの乳糖水和物(Pharmatose２００、DMV)を流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業）中に投入して流動させたところに、前記懸濁液をスプレーして造粒した。引き続き、流動層造粒機中で乾燥を行い、造粒乾燥物を得た。当該造粒乾燥物を０．５mmふるいに通して整粒して、整粒物を得た。１００gの当該整粒物に、６０．４gの乳糖水和物（Supertab SD１４、DMV）、１８．７９gの結晶セルロース(セオラスPH-１０１、旭化成ケミカルズ)、８．０９gのカルメロースカルシウム(ECG-５０５、五徳薬品)、及び０．５８gのステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業)を添加して混合し、錠用末とした。当該錠用末を、ロータリー式打錠機(VELA５、菊水製作所)を用いて、約３５０kgfの成形圧で、１錠あたり１３０mgであり、硬度が６０Nであり、且つ２mgのカンデサルタンシレキセチルを含有するように打錠して、錠剤（以下、「実施例７の錠剤」という）を得た。

メチルセルロースの量が６ｇであること、乳糖水和物の量が５６．３４gであること、１８．７９gの結晶セルロースの量が１８．３１gであること、カルメロースカルシウムの量が７．８９gであること、及びステアリン酸マグネシウムの量が０．５６gであること、並びに錠剤の成形圧を約３５０kgfから約３００kgfに変更したこと以外は、実施例７と同じ方法で錠剤（以下、「実施例８の錠剤」という）を得た。

（試験例６）
類縁物質の生成割合の測定
上記試験例１と同様に、実施例７及び８で得られた錠剤について類縁物質の生成割合を測定した。結果を表８に示す。

表８に示されているとおり、実施例７の錠剤及び実施例８の錠剤における類縁物質の割合の増加分は、実施例１〜６の錠剤におけるものと同程度である。すなわち、実施例７及び８の錠剤において、類縁物質の生成が抑制された。

（試験例７）
錠剤の硬度
実施例７及び８の錠剤の硬度を、上記のとおりに測定した。実施例７の錠剤の硬度は６３Ｎであり、実施例８の錠剤の硬度は６２Ｎであった。上記試験例２で述べたとおり、上記先発錠剤の硬度と同等若しくはそれ以上の硬度が、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。実施例７及び８の錠剤は、いずれも５０Ｎ以上であり、カンデサルタンシレキセチル錠剤として適切である。

Claims

１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート若しくはその生理学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する固形製剤であって、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーの群から選ばれる少なくとも１の化合物を含有する前記剤。
結合剤をさらに含む、請求項１に記載の剤。
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びカルメロースナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項２に記載の剤。
錠剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。