JP7481512B2 - ラメルテオン含有フィルムコーティング錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ラメルテオンを安定に含有する、フィルムコーティング錠剤に関する。
ラメルテオンは睡眠誘発作用を示すメラトニン受容体作動薬であるが、光に不安定であるため上市製剤は安定化を目的にコーティングが施されている。一方、ヒプロメロースに代表される水溶性皮膜にはフィルム強度の向上、展延性向上などを目的に可塑剤としてポリエチレングリコールが汎用されているが、ラメルテオンとポリエチレングリコールの配合適性が悪いことから、ポリエチレングリコールに代わる可塑剤が必要であった。
そこで、ポリエチレングリコールに代わる可塑剤として、特許文献１には、コポリビドンを使用した安定性の良好なラメルテオン含有フィルムコーティング錠についての記載がある。
しかしながら、コーティング層に含まれるコーティング剤のラメルテオンに対する安定性効果については、何ら開示や示唆もなく、ラメルテオンを安定化させるコーティング剤の探索は未だ課題のひとつであった。
本発明は、コーティング剤により、ラメルテオンの安定性を向上させる新たな手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、ヒプロメロースと、ヒドロキシプロピルセルロース又はプロピレングリコールを組合わせてコーティング剤に用いることで、もしくはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーをコーティング剤に用いることでラメルテオオンの類縁物質を著しく抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は＜１＞ラメルテオン含有素錠を、ヒプロメロースと、ヒドロキシプロピルセルロース又はプロピレングリコールでコーティングしたフィルムコーティング錠剤を提供する、もしくはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーでコーティングしたフィルムコーティング錠剤を提供する。
＜２＞ヒプロメロース及びプロピレングリコールでコーティングした前記＜１＞記載のフィルムコーティング錠剤を提供する。
＜３＞ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーでコーティングした前記＜１＞記載のフィルムコーティング錠剤。
＜４＞更にコーティングに遮光剤を含む前記＜１＞～＜３＞記載のフィルムコーティング錠剤を提供する。
＜３＞ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーでコーティングした前記＜１＞記載のフィルムコーティング錠剤。
＜４＞更にコーティングに遮光剤を含む前記＜１＞～＜３＞記載のフィルムコーティング錠剤を提供する。
＜５＞遮光剤が酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄である前記＜４＞記載のフィルムコーティング錠剤を提供する。
本発明のラメルテオン含有フィルムコーティング錠剤は、有効成分であるラメルテオンの類縁物質生成が抑制されているため、ラメルテオンの安定性が良好な医薬品として有用である。
本発明において、ラメルテオン（Ｎ－｛２－［（８Ｓ）－１，６，７，８－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｉｎｄｅｎｏ［５，４－ｂ］ｆｕｒａｎ－８－ｙｌ］ｅｔｈｙｌ｝ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）は、以下の化学式により表される化合物である。ラメルテオンは、例えば、特許第２８８４１５３号公報に記載の方法によって製造されうる。また、ラメルテオンの含有量は、１フィルムコーティング錠剤あたり１～２０重量％が好ましく、５～１０重量％がより好ましい。
本発明において、コーティング剤とは、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体およびポリエチレングリコールなどが挙げられるが、ラメルテオンの安定性の観点から、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーが好ましく、ヒプロメロース、プロピレングリコールがより好ましい。また含有量は、ヒプロメロースで、１フィルムコーティング錠のコーティング部当たり５０～９０重量％が好ましく、６０～８０重量％がより好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースで、１フィルムコーティング錠のコーティング部当たり５～３０重量％が好ましく、１０～２０重量％がより好ましく、プロピレングリコールで、１フィルムコーティング錠のコーティング部当たり５～３０重量％が好ましく、１０～２０重量％がより好ましい。
本発明において、遮光剤とは、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用赤色１０２号が挙げられ、酸化チタン、黄色三二酸化鉄がより好ましい。
本発明において、添加剤とは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を言うが、特にこれらに制限されない。当該添加剤以外に、当技術分野で用いられる着色剤、抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを本発明のフィルムコーティング錠剤に配合してもよい。甘味付与剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、マルチトール、グリセリン、ラクチトール、ガラクチトールなどが挙げられる。
本発明において、賦形剤として、例えばＤ－マンニトール、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、トウモロコシデンプン、ショ糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられる。本発明においては、乳糖、トウモロコシデンプンが好ましい。
本発明において、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。なお、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースは、本発明において、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースはコーティング剤として使用することもできる。
本発明において、崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等が挙げられる。
本発明において、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。
本発明において、フィルムコーティング錠剤は、口腔内崩壊錠にコーティング剤でコーティングを施してもよい。
本発明のフィルムコーティング錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。
具体的には、本発明のラメルテオン含有フィルムコーティング錠剤は、例えば、ラメルテオンと賦形剤を混合し、結合剤を溶解した液を噴霧しながら、流動層造粒機で造粒後、ステンレス篩で整粒し、その整粒品に滑沢剤を混合後、打錠し、素錠を得えた後、その素錠に、コーティング剤を噴霧することで得られる。
具体的には、本発明のラメルテオン含有フィルムコーティング錠剤は、例えば、ラメルテオンと賦形剤を混合し、結合剤を溶解した液を噴霧しながら、流動層造粒機で造粒後、ステンレス篩で整粒し、その整粒品に滑沢剤を混合後、打錠し、素錠を得えた後、その素錠に、コーティング剤を噴霧することで得られる。
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒した。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠し、ラメルテオン含有素錠を得た。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で１錠当たり５ｍｇのコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒した。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠し、ラメルテオン含有素錠を得た。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、プロピレングリコール２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒した。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠し、ラメルテオン含有素錠を得た。さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２５．７ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。
（比較例１）
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒した。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠し、ラメルテオン含有素錠を得た。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、マクロゴール６０００ ２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。
ラメルテオン３２ｇ、乳糖水和物３７６ｇ、トウモロコシデンプン８０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）１６ｇを精製水２５０．７ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、目開き８５０μｍのステンレス篩で整粒した。この整粒品２５２ｇにフマル酸ステアリルナトリウム８ｇを混合後、打錠し、ラメルテオン含有素錠を得た。さらに、ヒプロメロース１０４．７ｇ、マクロゴール６０００ ２１ｇを精製水１３５０ｇに溶解した、酸化チタン１５ｇ、クラウンタルク９ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇが分散された液を噴霧しながらフィルムコーティング機で一錠当たり５ｍｇのコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た（１錠当たりの重量：１３５ｍｇ）。
実施例１～３および比較例の組成は表１の通り。
（試験例１）
実施例１～３及び比較例１の錠剤を６０℃にて密栓の条件下で１ヶ月保存し、ラメルテオン由来の総未知類縁物質量を測定することにより、保存安定性を評価した。
実施例１～３及び比較例１の錠剤を６０℃にて密栓の条件下で１ヶ月保存し、ラメルテオン由来の総未知類縁物質量を測定することにより、保存安定性を評価した。
＜評価方法＞
ラメルテオンが約１ｍｇ／ｍＬとなるように水／アセトニトリル混液（１：１）で溶解し、メンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過し、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確にとり、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。類縁物質の含量％は次式により求めた。
ラメルテオン由来総類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
ＡＳ：標準溶液のラメルテオンのピーク面積
ＡＴ：試料溶液のラメルテオン及び，ラメルテオンに対する相対保持時間約３．９６の製剤添加剤由来以外のピークの合計面積
ラメルテオンが約１ｍｇ／ｍＬとなるように水／アセトニトリル混液（１：１）で溶解し、メンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過し、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確にとり、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。類縁物質の含量％は次式により求めた。
ラメルテオン由来総類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
ＡＳ：標準溶液のラメルテオンのピーク面積
ＡＴ：試料溶液のラメルテオン及び，ラメルテオンに対する相対保持時間約３．９６の製剤添加剤由来以外のピークの合計面積
＜測定条件＞
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外可視吸光光度計，測定波長２３０ｎｍ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ，５μｍ，内径：４．６ｍｍ，長さ：２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
移動相（Ａ）：
０．１％トリエチルアミンを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム溶液（ｐＨ６．８）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントプログラム
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外可視吸光光度計，測定波長２３０ｎｍ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ，５μｍ，内径：４．６ｍｍ，長さ：２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
移動相（Ａ）：
０．１％トリエチルアミンを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム溶液（ｐＨ６．８）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントプログラム
その結果、表１に示す通り、実施例１～３は、比較例１と比べ、保存安定性に優れている錠剤であることが示された。
Claims (3)
- ラメルテオン含有素錠を、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースでコーティングした、コーティング錠剤。
- 更に素錠に賦形剤を含む、請求項１に記載のコーティング錠剤。
- 賦形剤が、乳糖、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンから選択される１種以上である、請求項２に記載のコーティング錠剤。
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