KR20190129880A - 날푸라핀을 함유하는 정제화된 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 성형성 및 유연 물질의 품질 관리가 우수한 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 정제화된 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염과, 결합제 성분과, 담체를 함유하고, 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 0.1~10㎍ 함유되고, 상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~2,000,000중량%, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5~20중량%이거나, 또는 20,000~500,000중량%이며, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 1~5중량%인 정제화된 의약 조성물을 제공한다.

Description

날푸라핀을 함유하는 정제화된 의약 조성물
본 발명은 유효 성분으로서 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하고, 취급가능한 성형성을 갖고, 유연 물질의 품질 관리가 용이한 고순도의 의약 조성물에 관한 것이다.
의약품 고형 제제에 대해서는 제조 시나 의료 현장에서의 취급 시에 형체가 변화되어 분진 등이 발생할 일이 없는 일정 성형성이 요구된다. 특히 1정당 포함되는 유효 성분의 중량이 매우 낮고, 저함량으로 약효를 나타내는 고활성인 유효 성분에 있어서는 분진의 발생에 의한 의료 종사자에게의 폭로의 억제나, 1포화 포장에 있어서 분진으로부터 유래되는 다른 제와의 콘태미네이션 억제의 관점으로부터 일정 성형성이 부여되어 있는 것이 중요하다.
또한, 품질 관리의 다른 측면으로서 유효 성분으로부터 유래되는 유연 물질의 생성에 의한 부작용 발증의 리스크를 저감시키기 위해서 유연 물질의 관리는 중요한 품질 관리 항목으로 거론되고 있다. 실제, ICH라고 불리는 일미 EU 의약품 규제 조화 회의에 있어서 유연 물질의 관리해야 할 역치가 상세하게 정해져 있다(비특허문헌 1). 그러나, 일반적으로 1정당의 투여량에 포함되는 유효 성분이 적은 고활성인 유효 성분의 제제화에는 제제를 구성하는 의약품 첨가물이 유효 성분의 분석을 방해하기 때문에 유연 물질의 관리가 용이한 고순도의 고형 제제의 제공은 매우 곤란하다.
본 발명의 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 중추성의 가려움에 대하여 강력한 지양 작용을 나타내는 선택적 오피오이드 κ 수용체 작동약이며, 연질 캡슐제로서 출시되어 있다. 그 유효 성분의 함량은 1정당의 유효 성분이 2.5㎍이며, 매우 저함량의 고활성인 유효 성분이다.
특허문헌 1에는 날푸라핀염산염을 함유하는 주사제, 연질 캡슐제, 정제 등이 기재되어 있다. 본 특허에는 염산날푸라핀에 특정 산화방지제, 시네루기스트, 당류또는 계면활성제로부터 선택되는 물질을 첨가함으로써 안정성이 향상되는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는 만니톨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 보존 안정성이 우수한 날푸라핀염산염의 고형 제제가 개시되어 있다. 본 특허에는 날푸라핀염산염을 용해시킨 결합제 용액을 만니톨에 분무해서 조립물을 조제하는 공정이 기재되어 있다. 결합제 성분으로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 폴리머를 첨가함으로써 안정성이 개선되는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 3에는 만니톨 및 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨을 함유하는 보존 안정성 및 구강 내에서의 붕괴성이 우수한 날푸라핀염산염의 정제가 기재되어 있다. 본 특허에는 날푸라핀염산염을 용해시킨 결합제 용액을 유당 및 결정 셀룰로오스의 혼합 분말에 분무해서 조립물을 조제하는 공정이 기재되어 있다. 결합제 성분으로서는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL(등록상표), NIPPON SODA CO., LTD.)가 기재되어 있다.
특허문헌 4에는 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류를 결합액으로서 분무해서 제조되는 붕괴성이 높은 구강 내 붕괴정이 기재되어 있다.
비특허문헌 2, 비특허문헌 3에는 유당, 말티톨 및 일정 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 규격이 기재되어 있다.
국제공개 제99/002158호 공보 국제공개 제08/133330호 공보 국제공개 제10/047381호 공보 국제공개 제95/020380호 공보
ICH-Q3 신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드라인 일본약국방 15개정 일본 의약품 첨가물 협회 편집, 「의약품 첨가물 사전 2016」, Yakuji Nippo, Limited, 2016년 2월 18일
그러나, 특허문헌 1에는 날푸라핀염산염을 함유하는 제제가 개시되어 있지만, 날푸라핀염산염의 함량은 100㎍이며, 본 발명에서 포함되는 0.1~10㎍의 10배 이상이다. 특허문헌 1에 개시된 제제는 유효 성분의 함량이 높기 때문에 유효 성분과 유연 물질은 용이하게 분리되고, 의약품 첨가제로부터 유래되는 분석 방해도 저감되는 점에서 본원 발명의 과제인 고순도로 정제화된 의약 조성물을 제공한다는 과제를 갖고 있지 않다.
특허문헌 2에는 날푸라핀염산염을 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL(등록상표), 2% 수용액의 점도 3~5.9mPa·s, NIPPON SODA CO., LTD.)와 함께 물에 용해시킨 결합제 용액을 만니톨에 분무해서 조립물을 조제하는 공정이 기재되어 있다. 그러나, 본원 발명에서 찾아낸 특정 점도인 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 조립하는 것, 및 유연 물질의 분석 방해에 대해서는 하등 기재되어 있지 않고 특정 점도의 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 성분을 사용함으로써 고순도로 정제화된 의약 조성물이 얻어지는 것은 시사되어 있지 않다.
특허문헌 3에는 날푸라핀염산염 수용액을 조립액으로 하여 만니톨에 분무해서 조립물을 조제하는 공정이 기재되고, 얻어진 정제는 구강 내에서 속붕괴성을 나타내는 것이 기재되어 있다. 그러나, 정제의 성형성에 대해서는 기재되어 있지 않고, 또한 특정 결합제 성분이 분석 방해에 미치는 영향에 대해서는 하등 기재되어 있지 않다.
특허문헌 4에는 성형성이 낮은 당류인 만니톨, 유당, 백당, 포도당, 크실리트에 성형성이 높은 당류인 소르비톨, 말토오스, 유당, 과당을 결합액으로서 분무해서 제조되는 붕괴성이 높은 구강 내 붕괴정이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 4에 기재되어 있는 유효 성분은 날푸라핀과는 다르기 때문에 유연 물질의 분석 방해성에 미치는 영향은 여전히 불분명하다. 또한, 유효 성분의 배합량에 대해서도 약 60㎍~약 21mg이며, 유효 성분의 함유량이 많고, 양호한 성형성과 고순도의 양립 에 대해서도 기재되어 있지 않다.
한편, 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3에는 유당, 말티톨 및 일정 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 규격이 기재되어 있다. 규격에는 비소나 중금속 등의 불순물의 역치가 규정되어 있지만, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 초저함량의 정제의 품질 관리에 적용가능한 정도의 엄격한 설정은 이루어져 있지 않다.
그래서, 본 발명은 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 의약 조성물에 있어서 취급가능한 성형성을 갖고, 유연 물질의 관리가 용이한 고순도로 정제화된 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명자들은 의약 조성물 중에 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 0.1~10㎍ 함유되도록 정제화될 때, 특정 결합제 성분의 중량을 제어함으로써 양호한 성형성과 유연 물질의 품질 관리의 양립이 가능한 것을 찾아내고, 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 (1)~(7)의 발명에 관한 것이다.
(1) 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염과, 말토오스, 말티톨, 덱스트린 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결합제 성분과, 담체를 함유하고, 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 0.1~10㎍ 함유되고, 상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~2,000,000중량%이며, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5~20중량%인 정제화된 의약 조성물.
(2) 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염과, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 결합제 성분과, 담체를 함유하고, 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 0.1~10㎍ 함유되고, 상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000~500,000중량%이며, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 1~5중량%인 정제화된 의약 조성물.
(3) (1)에 있어서, 상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~400,000중량%인 의약 조성물.
(4) (2)에 있어서, 상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000~100,000중량%인 의약 조성물.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 1~5㎍ 함유되어 있는 의약 조성물.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 만니톨, 포도당, 무수 결정과당, 유당 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물로 이루어지는 정제.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 성형성 및 유연 물질의 품질 관리가 우수한 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 정제화된 의약 조성물을 제공할 수 있고, 의약품으로서의 유용성이나 안전성을 높일 수 있다.
도 1은 날푸라핀염산염 수용액, 비교예 1(PVP) 및 참고예 2(HPC-H)의 크로마토그램 간의 피크 비교
도 2는 날푸라핀염산염 수용액, 참고예 13(무수 결정과당), 참고예 14(유당) 및 비교예 10(백당)의 크로마토그램 간의 피크 비교
도 3은 실시예 1~6 및 비교예 11의 크로마토그램 간의 피크 비교
이하, 본 발명을 실시하기 위한 실시형태에 대하여 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 정제란 분체를 압축해서 성형된 고형 형상의 제제이며, 경구 정제 또는 비경구 정제 중 어느 쪽이어도 좋다. 구체적으로는 속방성 정제, 장용성 정제, 서방성 정제, 구강 내 붕괴정 및 미니타블렛을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분이란 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이다. 약리학적으로 허용되는 산 부가 염으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 및 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염 및 프탈산염 등의 유기 카르복실산염 및 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 캄퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 말레산염 및 메탄술폰산염이 바람직하고, 염산염이 입수하기 쉬운 점에서 가장 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물은 정제화되어 있으면, 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 아무렇게 분정(分錠)되어 있어도 좋고, 1개의 정제에 대하여 모든 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 함유되어 있는 것이나, 미니타블렛과 같이 복수의 정제에 대하여 필요량의 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 분할되어 함유되어 있는 것도 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서의 의약 조성물은 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 0.1~10㎍ 함유되도록 정제화되어 있고, 1~5㎍ 함유되도록 정제화되어 있는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 사용하는 결합제 성분은 유효 성분을 분말 또는 수용액으로 했을 경우에 유효 성분을 함유하는 입자끼리를 접착하는 특성을 갖는 말티톨, 말토오스, 덱스트린, 풀루란 및 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스이며, 일반적으로 시판되어 있는 것을 사용하면 좋다. 이들의 결합제 성분은 접착성 또는 유연 물질 관리의 관점으로부터 정제화된 의약 조성물 중의 최적인 배합량이 다르다.
히드록시프로필셀룰로오스는 중합도에 따라 용해성이 다르다. 그 때문에 높은 중합도의 히드록시프로필셀룰로오스만큼 용매에의 용해성이 낮아지고, 결합제 성분으로서의 기능을 보다 발휘한다. 그 때문에 본 발명에 있어서의 히드록시프로필셀룰로오스는 중합도가 높고, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 성질을 나타낸다. 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스로서 예를 들면, HPC-L(NIPPON SODA CO., LTD.제), HPC-M (NIPPON SODA CO., LTD.제), HPC-H(NIPPON SODA CO., LTD.제)를 들 수 있다.
본 발명의 결합제 성분의 의약 조성물 중의 배합량은 말토오스, 말티톨, 덱스트린 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~2,000,000중량%이며, 바람직하게는 100,000~400,000중량%, 또한 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5~20중량%이다. 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000중량% 미만의 경우, 또는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5중량% 미만의 경우는 성형성이 불충분해진다. 또한, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 2,000,000중량%를 초과하는 경우, 또는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 20중량%를 초과하는 경우는 결합제 성분 유래의 분석 피크가 많이 검출되기 때문에 유연 물질 관리가 곤란해진다.
또한, 의약 조성물 중의 결합제 성분의 배합량은 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스의 경우, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000~500,000중량%이며, 바람직하게는 20,000~100,000중량%, 또한 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 1~5중량%이다. 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000중량% 미만의 경우, 또는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 1중량% 미만의 경우는 성형성이 불충분해진다. 또한, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 500,000중량%를 초과하는 경우, 또는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5중량%를 초과하는 경우는 결합제 성분 유래의 분석 피크가 많이 검출되기 때문에 유연 물질 관리가 곤란해진다.
본 발명의 담체란 정제를 복약하기 쉬운 크기가 되도록 유효 성분을 희석하는 첨가제이며, 고순도인 의약품 첨가제이면, 제한 없이 사용가능하다. 담체 중에서도 만니톨, 포도당, 무수 결정과당, 유당 및 말티톨은 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 그 유연 물질의 분석에서의 순도가 높기 때문에 바람직하다.
본 발명의 정제화된 의약 조성물이란 다음에 기재된 고속 크로마토그래피 (이하, HPLC이라고 칭하는 경우가 있음)를 사용한 분석법으로 정제를 분석했을 때에 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 그 유연 물질의 유지 시간 20~75분 이내에 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 그 유연 물질의 피크를 제외하고 대유효 성분으로 환산하여 1% 이상의 불순물의 성분량이 확인되지 않고, 보다 바람직하게는 0.1% 이상의 불순물의 성분량이 확인되지 않는 것을 의미한다. 이들의 불순물의 기준은 ICH에 의해 정해져 있는 불순물의 안전성 확인 및 보고의 역치로부터 설정되어 있다(비특허문헌 1).
<HPLC 조건>
시료 조제: 의약 조성물에 측정 시의 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 농도가 1㎍/mL가 되도록 물을 첨가하고, 적당히 교반하여 추출한다. 이 추출액을 원심분리하고, 상청액을 측정 시료로 한다.
표준액 조제: 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 농도가 1㎍/mL가 되도록 물을 첨가하여 용해하고, 측정 시료로 한다.
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 280nm)
컬럼: 내경 4.6mm, 길이 250mm의 스테인리스관에 5㎛의 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다.
이동상 A액: 50mM 인산이수소나트륨 수용액/아세토니트릴=95/5(v/v)
이동상 B액: 50mM 인산이수소나트륨 수용액/아세토니트릴=60/40(v/v)
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유량: 1.0mL/분
분석 시간: 20분으로부터 75분
농도 구배:
HPLC의 그라디언트 조건
Figure pct00001
표 1은 HPLC 조건인 시간마다의 이동상 A 및 B의 체적% 변화(그라디언트 조건)를 나타낸 것이다.
또한, 얻어진 HPLC 피크로부터 이하의 식 1 및 2를 사용하여 참고예, 비교예 및 실시예에 있어서의 불순물의 성분량을 산출하고, 그 중으로부터 성분량이 최대인 불순물을 구했다.
참고예 1~10 및 비교예 1~10에 있어서의 불순물의 성분량(%)=(시료 중의 각 성분의 HPLC 피크의 면적값/표준액 중의 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 HPLC 피크의 면적값)×100% ···식 1
실시예 1~5 및 비교예 11에 있어서의 불순물의 성분량(%)=(시료 중의 각 성분의 HPLC 피크의 면적값/분석 시간 내의 HPLC 피크의 면적값의 총합)×100% ···식 2
본 발명의 정제화된 의약 조성물에는 상술한 성분 외, 필요에 따라 일반 제제의 제조에 사용되는 여러 가지 첨가제를 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 첨가하는 것이 가능하다. 이러한 첨가제로서 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 유동화제, 교미제, 향료, 착색제 및 감미제 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들면, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탤크, 수크로오스지방산에스테르, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 주석산칼륨나트륨, 경질 무수 규산, 카르나우바 왁스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 경화유 및 경화 유채씨유 등을 들 수 있다.
코팅제로서는 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.
유동화제로서는 예를 들면, 탤크, 함수 이산화규소 및 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
교미제로서는 예를 들면, 글루탐산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 시트르산 나트륨, 주석산, 말산, 아스코르브산, 염화나트륨 및 멘톨 등을 들 수 있다.
향료로서는 예를 들면, 오렌지, 바닐라, 스트로베리 및 요구르트 풍미의 향료 및 멘톨 등을 들 수 있다.
착색제로서는 예를 들면, 산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 탤크, 식용 적색 3호, 식용 황색 5호 및 식용 청색 1호 등의 식용 색소 및 리보플라빈 등을 들 수 있다.
감미제로서는 예를 들면, 아스파탐, 사카린, 글리시리진산이칼륨 및 스테비아 등을 들 수 있다.
본 발명의 정제화된 의약 조성물의 제조 방법은 습식 조립 공정 또는 건식 조립 공정 또는 건식 혼합 공정을 거쳐 압축 성형에 의해 제조할 수 있다.
습식 조립 공정에 있어서 결합제 성분을 액체 또는 현탁 상태로서 첨가하는 방법에 한정은 없지만, 예를 들면, 결합제 성분을 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁하고, 얻어진 액체(용액 또는 현탁액)를 담체에 첨가해서 조립물을 얻는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 유효 성분을 결합제 성분의 용액에 용해시켜서 조립물을 제조해도 좋고, 조립물에 유효 성분을 혼합해도 좋다.
또한, 습식 조립 공정에 있어서 결합제 성분을 고체로 첨가하는 방법에 한정은 없지만, 예를 들면, 결합제 성분과 담체를 혼합하고, 이 혼합물에 약리학적으로 허용되는 용매를 분무해서 조립물을 얻는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 유효 성분을 용액으로서 용매와 함께 분무해도 좋고, 조립물에 유효 성분을 혼합해도 좋다.
습식 조립 공정에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면, 유동층 조립기, 전동 유동층 조립기, 교반 조립기, 원통 압출 조립기 또는 습식 압출 조립기 등을 들 수 있다. 유효 성분의 용해 또는 현탁 용매로서 예를 들면, 물을 사용했을 경우, 유동층 조립기, 전동 유동층 조립기 또는 교반 조립기가 적합하다.
건식 조립 공정에 있어서 결합제 성분을 첨가하는 방법에 한정은 없지만, 예를 들면, 유효 성분, 결합제 성분 및 담체를 혼합기로 혼합한 혼합물, 또는 건식 혼합물을 플레이크 형상으로 압축해서 적당한 크기로 분쇄하는 방법을 들 수 있다.
건식 조립 공정에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면, 슬래그법 또는 롤러 콤팩터법을 들 수 있다.
건식 혼합 공정에 있어서는 유효 성분, 결합제 성분, 담체를 혼합하고, 이 혼합물을 압축 성형하는 방법을 들 수 있다.
또한, 착색제로서 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 흑산화철을 의약 조성물에 함유시킴으로써 고형 제제 중의 광 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 착색제의 첨가 방법에 한정은 없지만, 분말 또는 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 현탁해서 첨가할 수 있다.
압축 성형은 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면, 단발식 타정기, 로터리식 타정기 등을 들 수 있다. 타정 시의 성형 압력은 취급상 문제가 되지 않는 정도의 정제의 경도를 갖고 있으면 좋고, 특별히 제한은 없다.
본 발명의 정제화된 의약 조성물은 분진의 발생에 의한 의료 종사자에게의 폭로의 억제나, 1포화 포장에 있어서 분진으로부터 유래되는 다른 제와의 콘태미네이션 억제하는 일정 성형성을 갖는다. 그러한 정제의 경도는 예를 들면, 직경이 6mmφ 이상이면, 40N 이상이면 좋고, 보다 바람직하게는 50N 이상이다. 다른 예로서는 직경이 6mmφ에 만족하지 않는 경우는 20N 이상이면 좋고, 보다 바람직하게는 30N 이상이다.
(실시예)
이하, 본 발명의 우수한 효과를 밝히기 위해서 비교예, 참고예 및 실시예를 사용하여 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 참고예 및 비교예에 있어서는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염으로부터 유래되는 피크와, 결합제 성분 등의 유효 성분 이외로부터 유래되는 피크를 명확하게 구별하기 위해서 유효 성분을 첨가하지 않고 실험을 행했다.
(비교예 1)
유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 폴리비닐피롤리돈(PVP)(Kollidon(등록상표) 30, BASF제) 10mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 2)
비교예 1의 PVP를 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2910, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제)로 대체한 것 이외는 비교예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2910, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제) 10mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 3)
비교예 1의 PVP를 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 3~5.9mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NIPPON SODA CO., LTD.제)로 대체한 것 이외는 비교예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 3~5.9mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NIPPON SODA CO., LTD.제) 10mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 1)
비교예 1의 PVP를 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)로 대체한 것 이외는 비교예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 10mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 2)
비교예 1의 PVP를 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 1000~4000mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H, NIPPON SODA CO., LTD.제)로 대체한 것 이외는 비교예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 1000~4000mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H, NIPPON SODA CO., LTD.제) 10mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
결합제 성분으로서의 각종 고분자의 효과
Figure pct00002
표 2는 비교예 1~3 및 참고예 1 및 2에 있어서의 결합제 성분으로서의 각종고분자의 차이에 의한 정제의 성형성 및 정제화된 의약 조성물의 순도에의 영향을 나타낸 것이다. 표 2에 나타내어지는 바와 같이 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 참고예 1 및 2의 정제는 성형성이 높고, 유지 시간 20~75분 이내에 대유효 성분으로 환산하여 불순물의 성분량이 1% 이상인 피크가 확인되지 않았던 점에서 고순도로 정제화된 의약 조성물이었다.
(비교예 4)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 895mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 100mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 895mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 100mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 3)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 945mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 50mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 4)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 955mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 40mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 5)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 965mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 30mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 965mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 30mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 6)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 975mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 20mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 975mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 20mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 7)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 985mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 10mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 985mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 10mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 20mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 5)
참고예 1의 만니톨의 배합량을 990mg으로 하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 배합량을 5mg으로 대체한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 990mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 20mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대가 되는 불순물의 성분량을 산출했다.
20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스를 결합제로서 사용했을 경우의 바람직한 첨가량 범위
Figure pct00003
표 3은 비교예 4 및 5 및 참고예 3~7에 있어서의 유효 성분에 대한 결합제 성분의 중량 비율 및 의약 조성물 중의 결합제 성분의 배합비를 변경한 것에 의한 정제의 성형성 및 정제화된 의약 조성물의 순도에의 영향을 나타낸 것이다. 표 3에 나타내어지는 바와 같이 참고예 3~7의 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스의 의약 조성물 중의 배합비는 1~5중량%의 범위에서 성형성과 고순도가 양립가능했다.
(크로마토그램 간의 피크 비교)
도 1에 나타내어지는 바와 같이 고속 크로마토그래피를 사용한 분석법으로 참고예 2 및 비교예 1의 정제를 분석하고, 그들의 크로마토그램을 비교하면, 참고예 2는 20~75분 이내에 대유효 성분으로 환산하여 불순물의 성분량이 1% 이상인 피크가 확인되지 않았던 점에서 고순도로 정제화된 의약 조성물이었다.
(비교예 6)
유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 소르비톨(ROCKETJAPAN INC.제) 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 7)
비교예 6의 소르비톨을 유당(유당 1수화물, DMV-Fonterra Excipients제)으로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 유당 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 8)
비교예 6의 소르비톨을 무수 결정과당(Danisco Japane Co., Ltd.제)으로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 무수 결정과당 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(비교예 9)
비교예 6의 소르비톨을 말토오스(Hayashibara Co., Ltd.제)로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 말토오스 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 8)
비교예 6의 소르비톨을 풀루란(Hayashibara Co., Ltd.제)으로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 풀루란 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 9)
비교예 6의 소르비톨을 덱스트린(Nippon Starch Chemical Co., Ltd.제)으로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 덱스트린 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
(참고예 10)
비교예 6의 소르비톨을 만니톨(ROCKETJAPAN INC.제)로 대체한 것 이외는 비교예 6과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 유효 성분인 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 100mg당 1㎍ 상당 함유한다고 상정한 정제로서 만니톨(PEARLITOL(등록상표) 50C, ROCKETJAPAN INC.제) 945mg과 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 5mg을 자루 내에서 혼합하여 혼합 시료로 했다. 이어서, 만니톨 50mg을 200μL의 물에 용해시켜 결합제 성분의 용액으로 하고, 이것을 혼합 시료에 첨가하면서 막자사발 조립하여 조립물을 조제했다. 이 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다(유효 성분의 상정 함량 1㎍/정제). 이 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 또한, 이 조립물 0.5g(유효 성분의 상정 함량 5㎍)으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다.
결합제 성분으로서의 각종 당류의 효과
Figure pct00004
표 4는 비교예 6~9 및 참고예 8~10에 있어서의 결합제 성분의 차이에 의한 정제의 성형성 및 정제화된 의약 조성물의 순도에의 영향을 나타낸 것이다. 표 4에 나타내어지는 바와 같이 비교예 6~9에 비해 참고예 8~10의 풀루란, 덱스트린, 만니톨 및 HPC-L에서는 성형성과 고순도에 대해서 양립가능했다.
(참고예 11)
날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 만니톨 1g을 넣어 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 참고예 11로 했다. 참고예 11을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내어지는 바와 같이 참고예 11의 최대의 불순물의 성분량은 0.00%이었다.
(참고예 12)
참고예 11의 만니톨을 포도당(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.제)으로 대체한 것 이외는 마찬가지의 방법으로 참고예 12를 작성했다. 구체적으로는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 포도당(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.제) 1g을 넣고 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 참고예 12로 했다. 또한, 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 실험하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내는 바와 같이 참고예 12의 최대의 불순물의 성분량은 0.00%이었다.
(참고예 13)
참고예 11의 만니톨을 무수 결정과당(Danisco Japane Co., Ltd.제)으로 대체한 것 이외는 마찬가지의 방법으로 참고예 13을 작성했다. 구체적으로는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 무수 결정과당(Danisco Japane Co., Ltd.제) 1g을 넣고 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 참고예 13으로 했다. 또한, 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 실험하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내는 바와 같이 참고예 13의 최대의 불순물의 성분량은 0.00%이었다.
(참고예 14)
참고예 11의 만니톨을 유당(유당 1수화물, DMV-Fonterra Excipients제)으로 대체한 것 이외는 마찬가지의 방법으로 참고예 14를 작성했다. 구체적으로는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 유당(유당 1수화물, DMV-Fonterra Excipients제) 1g을 넣고 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 참고예 14로 했다. 또한, 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 실험하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내는 바와 같이 참고예 14의 최대의 불순물의 성분량은 0.35%이었다.
(참고예 15)
참고예 11의 만니톨을 말티톨(Hayashibara Co., Ltd.제)로 대체한 것 이외는 마찬가지의 방법으로 참고예 15를 작성했다. 구체적으로는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 말티톨(Hayashibara Co., Ltd.제) 1g을 넣고 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 참고예 15로 했다. 또한, 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 실험하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내는 바와 같이 참고예 15의 최대의 불순물의 성분량은 0.32%이었다.
(비교예 10)
참고예 11의 만니톨을 백당(Suzu Funmatsu제)으로 대체한 것 이외는 마찬가지의 방법으로 비교예 10을 작성했다. 구체적으로는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 상정 첨가량 10㎍으로 하고, 원심관에 백당(Suzu Funmatsu제) 1g을 넣고 증류수 10mL를 첨가하여 교반하고, 얻어진 상청액을 비교예 10으로 했다. 또한, 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 실험하고, 얻어진 피크의 면적값을 1㎍/mL 날푸라핀염산염의 면적값과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 5에 나타내는 바와 같이 비교예 10의 최대의 불순물의 성분량은 1.28%이었다.
담체로서의 각종 당류의 순도
Figure pct00005
표 5는 참고예 11~15 및 비교예 10에 있어서의 담체의 차이에 의한 정제화된 의약 조성물의 순도에의 영향을 나타낸 것이다.
(크로마토그램의 비교)
도 2에 나타내어지는 바와 같이 고속 크로마토그래피를 사용한 분석법으로 참고예 13, 14 및 비교예 10의 정제를 분석하고, 그들의 크로마토그램을 비교하면, 참고예 13 및 14는 20~75분 이내에 대유효 성분으로 환산하여 불순물의 성분량이 1% 이상인 피크가 확인되지 않았던 점에서 고순도로 정제화된 의약 조성물이었다.
백당에서는 대유효 성분으로 환산하여 불순물의 성분량이 1% 이상인 피크를 확인한 것에 대하여 유당 및 말티톨 및 단당류인 만니톨, 포도당 및 무수 결정과당에서는 피크의 출현은 얼마 안 되고, 고순도로 정제화된 의약 조성물이 얻어지고, 그 효과는 단당류에서 보다 현저했다.
(실시예 1)
만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 97.895부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 1부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제하여 실시예 1로 했다. 실시예 1의 결합제 성분인 히드록시프로필셀룰로오스의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 1중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 20,000중량%가 된다.
실시예 1의 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 1의 정제의 경도는 93N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 분석 시간 내의 피크 면적값의 총합과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 1의 최대의 불순물의 성분량은 0.20%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다.
(실시예 2)
실시예 1의 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제)의 첨가량을 93.895부로 변경하고, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제)의 첨가량을 5부로 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 구체적으로는 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 93.895부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 6~10mPa·s인 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.제) 5부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제하여 실시예 2로 했다. 또한, 실시예 2의 최대의 불순물의 성분량 및 정제의 경도에 대해서 마찬가지의 측정을 행했다. 실시예 2의 결합제 성분인 히드록시프로필셀룰로오스의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 5중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 100,000중량%가 된다.
또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 2의 최대의 불순물의 성분량은 0.25%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다. 또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 2의 정제의 경도는 119N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
(실시예 3)
만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 93.895부, 말티톨(분말 마비트, Hayashibara Co., Ltd.제) 5부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제를 조제하여 실시예 3으로 했다. 실시예 3의 결합제 성분인 말티톨의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 5중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 100,000중량%가 된다.
실시예 3의 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 3의 정제의 경도는 117N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 분석 시간 내의 피크 면적값의 총합과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 3의 최대의 불순물의 성분량은 0.28%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다.
(실시예 4)
실시예 3의 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제)의 첨가량을 78.895부로 변경하고, 말티톨(분말 마비트, Hayashibara Co., Ltd.제)의 첨가량을 20부로 변경한 이외는 실시예 3과 마찬가지의 방법으로 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 구체적으로는 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 78.895부, 말티톨(분말 마비트, Hayashibara Co., Ltd.제) 20부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압하여 6mmφ 정제를 조제하여 실시예 4로 했다. 또한, 실시예 4의 최대의 불순물의 성분량 및 정제의 경도에 대해서 마찬가지의 측정을 행했다. 실시예 4의 결합제 성분인 말티톨의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 20중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 400,000중량%가 된다.
또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 4의 최대의 불순물의 성분량은 0.60%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다. 또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 4의 정제의 경도는 183N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
(실시예 5)
실시예 3의 말티톨을 풀루란(일본약국방 풀루란, Hayashibara Co., Ltd.제)으로 변경한 이외는 실시예 3과 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 93.895부, 풀루란(일본약국방 풀루란, Hayashibara Co., Ltd.제) 5부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제를 조제하여 실시예 5로 했다. 또한, 실시예 5의 최대의 불순물의 성분량 및 정제의 경도에 대해서 마찬가지의 측정을 행했다. 실시예 5의 결합제 성분인 풀루란의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 5중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 100,000중량%가 된다.
또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 5의 최대의 불순물의 성분량은 0.24%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다. 또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 5의 정제의 경도는 87N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
(실시예 6)
실시예 4의 말티톨을 풀루란(일본약국방 풀루란, Hayashibara Co., Ltd.제)으로 변경한 이외는 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 실험했다. 구체적으로는 만니톨(PEARLITOL200SD(등록상표), ROCKETJAPAN INC.제) 78.895부, 풀루란(일본약국방 풀루란, Hayashibara Co., Ltd.제) 20부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.005부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제를 조제하여 실시예 6으로 했다. 또한, 실시예 6의 최대의 불순물의 성분량 및 정제의 경도에 대해서 마찬가지의 측정을 행했다. 실시예 6의 결합제 성분인 풀루란의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 20중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 400,000중량%가 된다.
또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 4의 최대의 불순물의 성분량은 0.50%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ○이었다. 또한, 표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 4의 정제의 경도는 161N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ◎이었다.
(비교예 11)
유당(Pharmatose200M(등록상표), DMV-Fonterra Excipients제) 87.1464부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(LH-11, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제) 8.75부를 칭량하여 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대하여 날푸라핀염산염(TORAY INDUSTRIES, INC.제) 0.0036부, 티오황산나트륨 수화물(KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.) 0.1부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2910, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제) 3부를 증류수에 용해한 액을 적하하면서 막자사발로 혼합하고, 검체 건조기로 45℃에서 2시간 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 여기에 스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제)을 1부 첨가하여 자루 내에서 혼합했다. 얻어진 조립물 100mg을 유압 프레스기로 100kgf로 가압해서 6mmφ 정제(1정)를 조제했다. 비교예 11의 결합제 성분인 히드록시프로필셀룰로오스의 중량은 정제화된 의약 조성물에 대하여 3중량%이며, 날푸라핀염산염에 대해서는 83,333중량%가 된다.
비교예 11의 정제의 경도를 경도계(OKADA SEIKO CO., LTD.제, PC-30)로 측정했다. 표 6에 나타내는 바와 같이 비교예 11의 정제의 경도는 46N이며, 성형성의 기준에 비추어 보면 ○이었다.
또한, 이 조립물 0.5g으로부터 물 5mL로 추출한 추출물을 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 피크의 면적값을 분석 시간 내의 피크 면적값의 총합과 비교하여 최대의 불순물의 성분량을 산출했다. 표 6은 비교예 6~9 및 참고예 8~10에 있어서의 결합제 성분의 차이에 의한 정제의 성형성 및 정제화된 의약 조성물의 순도에의 영향을 나타낸 것이다. 표 6에 나타내는 바와 같이 비교예 11의 최대의 불순물의 성분량은 15.59%이며, 고순도의 기준에 비추어 보면 ×이었다.
또한, 도 3에 나타내어지는 바와 같이 고속 크로마토그래피를 사용한 분석법으로 실시예 1~6의 정제를 분석하고, 그들의 크로마토그램을 비교하면, 모두 20~75분 이내에 대유효 성분으로 환산하여 불순물의 성분량이 1% 이상인 피크가 확인되지 않았던 점에서 고순도로 정제화된 의약 조성물이었다.
유효 성분을 함유하는 정제에서의 실증
Figure pct00006
(산업상의 이용 가능성)
본 발명에 의하면, 날푸라핀염산 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 정제화된 의약 조성물에 있어서 성형성의 확보와 유연 물질 관리의 용이함을 양립할 수 있다. 이것에 의해 유연 물질의 검출 정밀도가 향상되어 얼마 안 되는 양의 유연 물질을 측정가능하게 된다.

Claims (7)

  1. 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염과, 말토오스, 말티톨, 덱스트린 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결합제 성분과, 담체를 함유하고,
    상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 0.1~10㎍ 함유되고,
    상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~2,000,000중량%이며, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 5~20중량%인 정제화된 의약 조성물.
  2. 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염과, 20℃에 있어서의 2% 수용액의 점도가 5.9mPa·s보다 큰 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 결합제 성분과, 담체를 함유하고,
    상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 0.1~10㎍ 함유되고,
    상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000~500,000중량%이며, 또한 얻어지는 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 1~5중량%인 정제화된 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 100,000~400,000중량%인 의약 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 결합제 성분의 중량은 상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 중량에 대하여 20,000~100,000중량%인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 1~5㎍ 함유되어 있는 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 담체는 만니톨, 포도당, 무수 결정과당, 유당 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로 이루어지는 정제.
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