JP7153197B2 - ナルフラフィンを含有する錠剤化された医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分としてナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有し、取り扱い可能な成形性を有し、類縁物質の品質管理が容易な高純度な医薬組成物に関する。

医薬品固形製剤に対しては、製造時や医療現場での取り扱い時に形体が変化し粉塵などが発生することの無い一定の成形性が求められる。特に１錠あたりに含まれる有効成分の重量がきわめて低く、低含量で薬効を示す高活性な有効成分においては、粉塵の発生による医療従事者への暴露の抑制や、一包化包装において粉塵に由来する他剤とのコンタミネーション抑制の観点から、一定の成形性が付与されていることが重要である。

また、品質管理の別の側面として、有効成分に由来する類縁物質の生成による副作用発症のリスクを低減させるために、類縁物質の管理は重要な品質管理項目に挙げられている。実際、ＩＣＨと呼ばれる日米ＥＵ医薬品規制調和会議において、類縁物質の管理すべき閾値が詳細に定められている（非特許文献１）。しかし、一般的に、１錠あたりの投与量に含まれる有効成分が少ない、高活性な有効成分の製剤化には、製剤を構成する医薬品添加物が有効成分の分析を妨害するため、類縁物質の管理が容易な高純度の固形製剤の提供は極めて困難である。

本発明の有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、中枢性の痒みに対して強力な止痒作用を示す選択的オピオイドκ受容体作動薬であり、軟カプセル剤として上市されている。その有効成分の含量は、１錠あたりの有効成分が２．５μｇであり、極めて低含量の高活性な有効成分である。

特許文献１には、ナルフラフィン塩酸塩を含有する注射剤、軟カプセル剤、錠剤などが記載されている。本特許には、塩酸ナルフラフィンに特定の酸化防止剤、シネルギスト、糖類又は界面活性剤から選ばれる物質を添加することにより安定性が向上することが記載されている。

特許文献２にはマンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する、保存安定性に優れたナルフラフィン塩酸塩の固形製剤が開示されている。本特許には、ナルフラフィン塩酸塩を溶解させた結合剤溶液をマンニトールに噴霧して造粒物を調製する工程が記載されている。結合剤成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のポリマーを添加することにより安定性が改善することが記載されている。

特許文献３にはマンニトール及びクロスポビドンもしくはカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する、保存安定性及び口腔内での崩壊性に優れたナルフラフィン塩酸塩の錠剤が記載されている。本特許には、ナルフラフィン塩酸塩を溶解させた結合剤溶液を乳糖及び結晶セルロースの混合粉末に噴霧して造粒物を調製する工程が記載されている。結合剤成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ（登録商標）、日本曹達）が記載されている。

特許文献４には、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類を結合液として噴霧して製造される、崩壊性の高い口腔内崩壊錠が記載されている。

非特許文献２、非特許文献３には、乳糖、マルチトールならびに一定の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースに関する規格が記載されている。

国際公開第９９／００２１５８号公報 国際公開第０８／１３３３３０号公報 国際公開第１０／０４７３８１号公報 国際公開第９５／０２０３８０号公報

ＩＣＨ－Ｑ３ 新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン 日本薬局方１５改正 日本医薬品添加物協会編集、「医薬品添加物事典２０１６」、株式会社薬事日報社、２０１６年２月１８日

しかしながら、特許文献１には、ナルフラフィン塩酸塩を含有する製剤が開示されているが、ナルフラフィン塩酸塩の含量は１００μｇであり、本発明で含まれる０．１～１０μｇの１０倍以上である。特許文献１に開示された製剤は有効成分の含量が高いため、有効成分と類縁物質は容易に分離され、医薬品添加剤に由来する分析妨害も低減されることから、本願発明の課題である高純度に錠剤化された医薬組成物を提供するという課題を有していない。

特許文献２には、ナルフラフィン塩酸塩をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ（登録商標）、２％水溶液の粘度３～５．９ｍＰａ・ｓ、日本曹達）とともに水に溶解させた結合剤溶液をマンニトールに噴霧して造粒物を調製する工程が記載されている。しかし、本願発明で見出した特定の粘度である、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースを用いて造粒すること、ならびに類縁物質の分析妨害については何ら記載されておらず、特定の粘度のヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤成分を用いることで、高純度に錠剤化された医薬組成物が得られることは示唆されていない。

特許文献３には、ナルフラフィン塩酸塩水溶液を造粒液としマンニトールに噴霧して造粒物を調製する工程が記載され、得られた錠剤は口腔内で速崩壊性を示すことが記載されている。しかし、錠剤の成形性については記載されておらず、また特定の結合剤成分が分析妨害に与える影響については何ら記載されていない。

特許文献４には、成形性の低い糖類であるマンニトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、キシリットに成形性の高い糖類であるソルビトール、マルトース、乳糖、果糖を結合液として噴霧して製造される、崩壊性の高い口腔内崩壊錠が記載されている。しかし、特許文献４に記載されている有効成分はナルフラフィンとは異なるため、類縁物質の分析妨害性に与える影響は依然不明である。さらに有効成分の配合量についても約６０μｇ～約２１ｍｇであり、有効成分の含有量が多く、良好な成形性と高純度の両立についても記載されていてない。

一方、非特許文献２ならびに非特許文献３には、乳糖、マルチトールならびに一定の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースに関する規格が記載されている。規格には砒素や重金属などの不純物の閾値が規定されているが、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する超低含量の錠剤の品質管理に適用可能なほど厳しい設定はなされていない。

そこで、本発明は、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物において、取り扱い可能な成形性を有し、類縁物質の管理が容易な高純度に錠剤化された医薬組成物を提供することを目的とする。

発明者らは、医薬組成物中にナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩が０．１～１０μｇ含有されるように錠剤化する際、特定の結合剤成分の重量を制御することにより、良好な成形性と類縁物質の品質管理の両立が可能であることを見出し、発明に至った。

すなわち本発明は、下記の（１）～（７）の発明に関するものである。
（１） ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、マルチトール、デキストリン及びプルランからなる群から選択される結合剤成分と、担体と、を含有し、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、０．１～１０μｇ含有され、上記結合剤成分の重量は、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して１００，０００～２，０００，０００重量％であり、かつ、得られる医薬組成物の全重量に対して５～２０重量％である、錠剤化された医薬組成物。
（２） ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・sより大きいヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤成分と、担体と、を含有し、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、０．１～１０μｇ含有され、上記結合剤成分の重量は、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２０，０００～５００，０００重量％であり、かつ、得られる医薬組成物の全重量に対して１～５重量％である、錠剤化された医薬組成物。
（３） 上記結合剤成分の重量は、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して１００，０００～４００，０００重量％である、（１）記載の医薬組成物。
（４） 上記結合剤成分の重量は、上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２０，０００～１００，０００重量％である、（２）記載の医薬組成物。
（５） 上記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、１～５μｇ含有されている、（１）～（４）のいずれか記載の医薬組成物。
（６） 上記担体は、マンニトール、ブドウ糖、無水結晶果糖、乳糖及びマルチトールからなる群から選択される、（１）～（５）のいずれか記載の医薬組成物。
（７） （１）～（６）のいずれか記載の医薬組成物からなる、錠剤。

本発明によれば、成形性及び類縁物質の品質管理に優れた、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する錠剤化された医薬組成物を提供でき、医薬品としての有用性や安全性を高めることができる。

ナルフラフィン塩酸塩水溶液、比較例１（ＰＶＰ）及び参考例２（ＨＰＣ－Ｈ）のクロマトグラム間のピーク比較 ナルフラフィン塩酸塩水溶液、参考例１３（無水結晶果糖）、参考例１４（乳糖）及び比較例１０（白糖）のクロマトグラム間のピーク比較 実施例１～６及び比較例１１のクロマトグラム間のピーク比較

以下、本発明を実施するための実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

本発明における錠剤とは、粉体を圧縮して成形された固形状の製剤であり、経口錠剤又は非経口錠剤のどちらでも良い。具体的には、速放性錠剤、腸溶性錠剤、徐放性錠剤、口腔内崩壊錠及びミニタブレットが挙げられる。

本発明の有効成分とは、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩である。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩及びフタル酸塩等の有機カルボン酸塩並びにメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩が入手しやすいことから最も好ましい。

本発明における医薬組成物は、錠剤化されていれば、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩がどのように分錠されていてもよく、１つの錠剤に対して、全てのナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩が含有されていているものや、ミニタブレットのように複数の錠剤に対して、必要量のナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩が分割して含有されているものも含む。また、本発明における医薬組成物は、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩が０．１～１０μｇ含有するように錠剤化されており、１～５μｇ含有するように錠剤化されていることがより好ましい。

本発明に用いる結合剤成分は、有効成分を粉末又は水溶液にした場合に、有効成分を含有する粒子同士を接着する特性を有するマルチトール、デキストリン、プルラン及び２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースであり、一般的に市販されているものを用いればよい。これらの結合剤成分は、接着性又は類縁物質管理の観点から錠剤化された医薬組成物中の最適な配合量が異なる。

ヒドロキシプロピルセルロースは、重合度により溶解性が異なる。そのため、高い重合度のヒドロキシプロピルセルロースほど溶媒への溶解性が低くなり、結合剤成分としての機能をより発揮する。そのため、本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースは重合度が高く、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きい性質を示す。２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースとして、例えば、ＨＰＣ－Ｌ（日本曹達株式会社製）、ＨＰＣ－Ｍ（日本曹達株式会社製）、ＨＰＣ－Ｈ（日本曹達株式会社製）が挙げられる。

本発明の結合剤成分の医薬組成物中の配合量は、マルチトール、デキストリン及びプルランからなる群から選択される場合、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して、１００，０００～２，０００，０００重量％であり好ましくは１００，０００～４００，０００重量％、かつ、医薬組成物の全重量に対し５～２０重量％である。ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して１００，０００重量％未満の場合、又は、医薬組成物の全重量に対し５重量％未満の場合は、成形性が不十分となる。さらに、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２，０００，０００重量％を超過する場合、又は、医薬組成物の全重量に対し２０重量％を超過する場合は、結合剤成分の由来の分析ピークが多く検出されるため類縁物質管理が困難となる。

また、医薬組成物中の結合剤成分の配合量は、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースの場合、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して、２０，０００～５００，０００重量％であり好ましくは２０，０００～１００，０００重量％、かつ、医薬組成物の全重量に対し、１～５重量％である。ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２０，０００重量％未満の場合、又は、医薬組成物の全重量に対し１重量％未満の場合は、成形性が不十分となる。さらに、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して５００，０００重量％を超過する場合、又は、医薬組成物の全重量に対し５重量％を超過する場合は、結合剤成分の由来の分析ピークが多く検出されるため類縁物質管理が困難となる。

本発明の担体とは、錠剤を服薬しやすい大きさとなるように有効成分を希釈する添加剤であり、高純度な医薬品添加剤であれば制限なく使用可能である。担体の中でも、マンニトール、ブドウ糖、無水結晶果糖、乳糖及びマルチトールは、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びその類縁物質の分析での純度が高いため好ましい。

本発明の錠剤化された医薬組成物とは、次に記載の高速クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称することがある）を用いた分析法で錠剤を分析したときにナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びその類縁物質の保持時間２０～７５分以内に、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びその類縁物質のピークを除き、対有効成分に換算して１％以上の不純物の成分量を認めず、より好ましくは０．１％以上の不純物の成分量を認めないことを意味する。これらの不純物の基準は、ＩＣＨによって定められている不純物の安全性確認ならびに報告の閾値より設定されている（非特許文献１）。
＜ＨＰＬＣ条件＞
試料調製 ：医薬組成物に測定時のナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の濃度が１μｇ／ｍＬになるように水を添加し、適宜撹拌して抽出する。この抽出液を遠心分離し、上澄みを測定試料とする。
標準液調製：ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の濃度が１μｇ／ｍＬになるように水を添加し溶解し、測定試料とする。
検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム ：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
移動相Ａ液 ：５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセトニトリル＝９５／５（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ液 ：５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）
カラム温度 ：４０℃付近の一定温度
流量 ：１．０ｍＬ／分
分析時間 ：２０分から７５分
濃度勾配 ：
ＨＰＬＣのグラジエント条件

表１は、ＨＰＬＣ条件である時間ごとの移動相Ａ及びＢの体積％変化（グラジエント条件）を示したものである。

また、得られたＨＰＬＣピークから、以下の式１及び２を用いて、参考例、比較例及び実施例における不純物の成分量を算出し、その中から成分量が最大の不純物を求めた。
参考例１～１０及び比較例１～１０における不純物の成分量（％）＝（試料中の各成分のＨＰＬＣピークの面積値／標準液中のナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩のＨＰＬＣピークの面積値）×１００％ ・・・式１
実施例１～５及び比較例１１における不純物の成分量（％）＝（試料中の各成分のＨＰＬＣピークの面積値／分析時間内のＨＰＬＣピークの面積値の総和）×１００％ ・・・式２

本発明の錠剤化された医薬組成物には、上述の成分の他、必要に応じて一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で加えることが可能である。このような添加剤として、例えば賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色剤及び甘味剤等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸カリウムナトリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、硬化油及び硬化ナタネ油等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースナトリウム及びポリビニルアルコール等が挙げられる。

流動化剤としては、例えば、タルク、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

矯味剤としては、例えば、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム及びメントール等が挙げられる。

香料としては、例えば、オレンジ、バニラ、ストロベリー及びヨーグルト風味の香料及びメントール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、食用赤色３号、食用黄色５号及び食用青色１号等の食用色素並びにリボフラビン等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム及びステビア等が挙げられる。

本発明の錠剤化された医薬組成物の製造方法は、湿式造粒工程又は乾式造粒工程若しくは乾式混合工程を経て圧縮成形により製造することができる。

湿式造粒工程において結合剤成分を液体又は懸濁状態として添加する方法に限定はないが、例えば、結合剤成分を水若しくは薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた液体（溶液又は懸濁液）を担体に添加して造粒物を得る方法が挙げられる。この場合、有効成分を結合剤成分の溶液に溶解させて造粒物を製造しても良いし、造粒物に有効成分を混合しても良い。

また、湿式造粒工程において結合剤成分を固体で添加する方法に限定はないが、例えば結合剤成分と担体を混合し、この混合物に薬理学的に許容される溶媒を噴霧して造粒物を得る方法が挙げられる。この場合、有効成分を溶液として溶媒とともに噴霧しても良いし、造粒物に有効成分を混合しても良い。

湿式造粒工程には、一般的に使用される装置が用いられ、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機又は湿式押出造粒機等が挙げられる。有効成分の溶解又は懸濁溶媒として、例えば水を用いた場合、流動層造粒機、転動流動層造粒機又は攪拌造粒機が好適である。

乾式造粒工程において結合剤成分を添加する方法に限定はないが、例えば、有効成分、結合剤成分及び担体を混合機で混合した混合物、又は乾式混合物をフレーク状に圧縮して適当な大きさに粉砕する方法が挙げられる。

乾式造粒工程には、一般的に使用される装置が用いられ、たとえばスラッグ法又はローラーコンパクター法が挙げられる。

乾式混合工程においては有効成分、結合剤成分、担体を混合し、この混合物を圧縮成形する方法が挙げられる。

また、着色剤として、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄又は黒酸化鉄を医薬組成物に含有させることにより、固形製剤中の光安定性を更に向上させることができる。着色剤の添加方法に限定は無いが、粉末又は水若しくは薬理学的に許容される溶媒に懸濁して添加することができる。

圧縮成形は、一般的に使用される装置が用いられ、例えば単発式打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠の際の成型圧力は、取り扱い上問題とならない程度の錠剤の硬度を有していればよく、特に制限はない。

本発明の錠剤化された医薬組成物は、粉塵の発生による医療従事者への暴露の抑制や、一包化包装において粉塵に由来する他剤とのコンタミネーション抑制する一定の成形性を有する。そのような錠剤の硬度は例えば、直径が６ｍｍφ以上であれば４０Ｎ以上であればよく、より好ましくは５０Ｎ以上である。他の例としては、直径が６ｍｍφに満たない場合は２０Ｎ以上あればよく、より好ましくは３０Ｎ以上である。

以下、本発明の優れた効果を明らかにするために、比較例、参考例及び実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。なお、参考例及び比較例においては、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩に由来するピークと、結合剤成分等の有効成分以外に由来するピークを明確に区別するため、有効成分を添加せずに実験を行った。

（比較例１）
有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（コリドン（登録商標）３０、ＢＡＳＦ社製）１０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（比較例２）
比較例１のＰＶＰを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学株式会社製）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学株式会社製）１０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（比較例３）
比較例１のＰＶＰを、２０℃における２％水溶液の粘度が３～５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達株式会社製）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が３～５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達株式会社製）１０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例１）
比較例１のＰＶＰを、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）１０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例２）
比較例１のＰＶＰを、２０℃における２％水溶液の粘度が１０００～４０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ、日本曹達株式会社製）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が１０００～４０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ、日本曹達株式会社製）１０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

結合剤成分としての各種高分子の効果

表２は、比較例１～３並びに参考例１及び２における結合剤成分としての各種高分子の違いによる錠剤の成形性及び錠剤化された医薬組成物の純度への影響を示したものである。表２に示されるように、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースを添加した参考例１及び２の錠剤は、成形性が高く、保持時間２０～７５分以内に、対有効成分に換算して不純物の成分量が１％以上のピークを認めなかったことから、高純度に錠剤化された医薬組成物であった。

（比較例４）
参考例１のマンニトールの配合量を８９５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を１００ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）８９５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）１００ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例３）
参考例１のマンニトールの配合量を９４５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を５０ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例４）
参考例１のマンニトールの配合量を９５５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を４０ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例５）
参考例１のマンニトールの配合量を９６５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を３０ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９６５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）３０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例６）
参考例１のマンニトールの配合量を９７５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を２０ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９７５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）２０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（参考例７）
参考例１のマンニトールの配合量を９８５ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を１０ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９８５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）１０ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）２０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

（比較例５）
参考例１のマンニトールの配合量を９９０ｍｇとし、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の配合量を５ｍｇに代えたこと以外は参考例１と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９９０ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）２０ｍｇを２００μＬの水に溶解させ結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しながら乳鉢造粒し造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し、最大となる不純物の成分量を算出した。

２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用いた場合の望ましい添加量範囲

表３は、比較例４及び５並びに参考例３～７における、有効成分に対する結合剤成分の重量比率及び医薬組成物中の結合剤成分の配合比を変更したことによる、錠剤の成形性及び錠剤化された医薬組成物の純度への影響を示したものである。表３に示されるように、参考例３～７の２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・ｓより大きいヒドロキシプロピルセルロースの医薬組成物中の配合比は、１～５重量％の範囲で成形性と高純度が両立可能であった。

（クロマトグラム間のピーク比較）
図１に示されるように、高速クロマトグラフィーを用いた分析法で参考例２及び比較例１の錠剤を分析し、それらのクロマトグラムを比較すると、参考例２は２０～７５分以内に、対有効成分に換算して不純物の成分量が１％以上のピークを認めなかったことから、高純度に錠剤化された医薬組成物であった。

（比較例６）
有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にソルビトール（ロケットジャパン社製）５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（比較例７）
比較例６のソルビトールを乳糖（乳糖一水和物、ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ社製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に乳糖５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（比較例８）
比較例６のソルビトールを無水結晶果糖（ダニスコジャパン株式会社製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次に無水結晶果糖５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（比較例９）
比較例６のソルビトールをマルトース（株式会社林原製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にマルトース５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（参考例８）
比較例６のソルビトールをプルラン（株式会社林原製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にプルラン５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（参考例９）
比較例６のソルビトールをデキストリン（日澱化学株式会社製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にデキストリン５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

（参考例１０）
比較例６のソルビトールをマンニトール（ロケットジャパン社製）に代えたこと以外は比較例６と同様の方法で実験した。具体的には、有効成分であるナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を１００ｍｇあたり１μｇ相当含有すると想定した錠剤として、マンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ、ロケットジャパン社製）９４５ｍｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）５ｍｇを袋内にて混合し、混合試料とした。次にマンニトール５０ｍｇを２００μＬの水に溶解させて結合剤成分の溶液とし、これを混合試料に添加しつつ乳鉢造粒し、造粒物を調製した。この造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した（有効成分の想定含量１μｇ／錠剤）。この錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。また、この造粒物０．５ｇ（有効成分の想定含量５μｇ）から水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。

結合剤成分としての各種糖類の効果

表４は、比較例６～９及び参考例８～１０における、結合剤成分の違いによる錠剤の成形性及び錠剤化された医薬組成物の純度への影響を示したものである。表４に示されるように、比較例６～９に比べ、参考例８～１０のプルラン、デキストリン、マンニトール及びＨＰＣ－Ｌでは、成形性と高純度について両立可能であった。

（参考例１１）
ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管にマンニトール１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを参考例１１とした。参考例１１をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、参考例１１の最大の不純物の成分量は０．００％であった。

（参考例１２）
参考例１１のマンニトールをブドウ糖（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）に代えたこと以外は同様の方法で参考例１２を作成した。具体的には、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管にブドウ糖（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを参考例１２とした。また、参考例１１と同様の方法で実験し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、参考例１２の最大の不純物の成分量は０．００％であった。

（参考例１３）
参考例１１のマンニトールを無水結晶果糖（ダニスコジャパン株式会社製）に代えたこと以外は同様の方法で参考例１３を作成した。具体的には、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管に無水結晶果糖（ダニスコジャパン株式会社製）１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを参考例１３とした。また、参考例１１と同様の方法で実験し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、参考例１３の最大の不純物の成分量は０．００％であった。

（参考例１４）
参考例１１のマンニトールを乳糖（乳糖一水和物、ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）に代えたこと以外は同様の方法で参考例１４を作成した。具体的には、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管に乳糖（乳糖一水和物、ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを参考例１４とした。また、参考例１１と同様の方法で実験し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、参考例１４の最大の不純物の成分量は０．３５％であった。

（参考例１５）
参考例１１のマンニトールをマルチトール（株式会社林原製）に代えたこと以外は同様の方法で参考例１５を作成した。具体的には、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管にマルチトール（株式会社林原製）１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを参考例１５とした。また、参考例１１と同様の方法で実験し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、参考例１５の最大の不純物の成分量は０．３２％であった。

（比較例１０）
参考例１１のマンニトールを白糖（鈴粉末薬品株式会社製）に代えたこと以外は同様の方法で比較例１０を作成した。具体的には、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を想定添加量１０μｇとし、遠心管に白糖（鈴粉末薬品株式会社製）１ｇを入れ蒸留水１０ｍＬを添加して撹拌し、得られた上澄みを比較例１０とした。また、参考例１１と同様の方法で実験し、得られたピークの面積値を１μｇ／ｍＬナルフラフィン塩酸塩の面積値と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表５に示すとおり、比較例１０の最大の不純物の成分量は１．２８％であった。

担体としての各種糖類の純度

表５は、参考例１１～１５及び比較例１０における、担体の違いによる錠剤化された医薬組成物の純度への影響を示したものである。

（クロマトグラムの比較）
図２に示されるように、高速クロマトグラフィーを用いた分析法で参考例１３、１４及び比較例１０の錠剤を分析し、それらのクロマトグラムを比較すると、参考例１３及び１４は２０～７５分以内に、対有効成分に換算して不純物の成分量が１％以上のピークを認めなかったことから、高純度に錠剤化された医薬組成物であった。

白糖では対有効成分に換算して不純物の成分量が１％以上のピークを認めたのに対し、乳糖及びマルチトール並びに単糖類であるマンニトール、ブドウ糖及び無水結晶果糖では、ピークの出現は僅かであり、高純度に錠剤化された医薬組成物が得られ、その効果は単糖類でより顕著であった。

（実施例１）
マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）９７．８９５部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）１部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製し、実施例１とした。実施例１の結合剤成分であるヒドロキシプロピルセルロースの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して１重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては２０,０００重量％となる。

実施例１の錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。表６に示すとおり、実施例１の錠剤の硬度は９３Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を分析時間内のピーク面積値の総和と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表６に示すとおり、実施例１の最大の不純物の成分量は０．２０％であり、高純度の基準に照らすと○であった。

（実施例２）
実施例１のマンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）の添加量を９３．８９５部に変更し、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）の添加量を５部に変更した以外は実施例１と同様の方法で６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。具体的には、マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）９３．８９５部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社製）５部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製し、実施例２とした。また、実施例２の最大の不純物の成分量及び錠剤の硬度について、同様の測定を行った。実施例２の結合剤成分であるヒドロキシプロピルセルロースの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して５重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては１００,０００重量％となる。

また、表６に示すとおり、実施例２の最大の不純物の成分量は０．２５％であり、高純度の基準に照らすと○であった。また、表６に示すとおり、実施例２の錠剤の硬度は１１９Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

（実施例３）
マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）９３．８９５部、マルチトール（粉末マビット、株式会社林原製）５部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤を調製し、実施例３とした。実施例３の結合剤成分であるマルチトールの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して５重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては１００,０００重量％となる。

実施例３の錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。表６に示すとおり、実施例３の錠剤の硬度は１１７Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を分析時間内のピーク面積値の総和と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表６に示すとおり、実施例３の最大の不純物の成分量は０．２８％であり、高純度の基準に照らすと○であった。

（実施例４）
実施例３のマンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）の添加量を７８．８９５部に変更し、マルチトール（粉末マビット、株式会社林原製）の添加量を２０部に変更した以外は実施例３と同様の方法で６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。具体的には、マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）７８．８９５部、マルチトール（粉末マビット、株式会社林原製）２０部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤を調製し、実施例４とした。また、実施例４の最大の不純物の成分量及び錠剤の硬度について、同様の測定を行った。実施例４の結合剤成分であるマルチトールの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して２０重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては４００,０００重量％となる。

また、表６に示すとおり、実施例４の最大の不純物の成分量は０．６０％であり、高純度の基準に照らすと○であった。また、表６に示すとおり、実施例４の錠剤の硬度は１８３Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

（実施例５）
実施例３のマルチトールをプルラン（日本薬局方プルラン、株式会社林原製）に変更した以外は実施例３と同様の方法で実験した。具体的には、マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）９３．８９５部、プルラン（日本薬局方プルラン、株式会社林原製）５部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤を調製し、実施例５とした。また、実施例５の最大の不純物の成分量及び錠剤の硬度について、同様の測定を行った。実施例５の結合剤成分であるプルランの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して５重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては１００,０００重量％となる。

また、表６に示すとおり、実施例５の最大の不純物の成分量は０．２４％であり、高純度の基準に照らすと○であった。また、表６に示すとおり、実施例５の錠剤の硬度は８７Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

（実施例６）
実施例４のマルチトールをプルラン（日本薬局方プルラン、株式会社林原製）に変更した以外は実施例４と同様の方法で実験した。具体的には、マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ（登録商標）、ロケットジャパン社製）７８．８９５部、プルラン（日本薬局方プルラン、株式会社林原製）２０部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤を調製し、実施例６とした。また、実施例６の最大の不純物の成分量及び錠剤の硬度について、同様の測定を行った。実施例６の結合剤成分であるプルランの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して２０重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては４００,０００重量％となる。

また、表６に示すとおり、実施例４の最大の不純物の成分量は０．５０％であり、高純度の基準に照らすと○であった。また、表６に示すとおり、実施例４の錠剤の硬度は１６１Ｎであり、成形性の基準に照らすと◎であった。

（比較例１１）
乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ（登録商標）、ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）８７．１４６４部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）（ＬＨ－１１、信越化学株式会社製）８．７５部を秤りとって、乳鉢に投入した。この顆粒に対して、ナルフラフィン塩酸塩（東レ株式会社製）０．００３６部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学株式会社製）０．１部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学株式会社製）３部を蒸留水に溶解した液を滴下しながら乳鉢で混合し、検体乾燥器にて４５℃で２時間乾燥し造粒顆粒を得た。ここにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を１部添加して袋内で混合した。得られた造粒物１００ｍｇを油圧プレス機にて１００ｋｇｆで加圧して６ｍｍφ錠剤（１錠）を調製した。比較例１１の結合剤成分であるヒドロキシプロピルセルロースの重量は、錠剤化された医薬組成物に対して３重量％であり、ナルフラフィン塩酸塩に対しては８３,３３３重量％となる。

比較例１１の錠剤の硬度を硬度計（岡田精工株式会社製、ＰＣ－３０）にて測定した。表６に示すとおり、比較例１１の錠剤の硬度は４６Ｎであり、成形性の基準に照らすと○であった。

また、この造粒物０．５ｇから水５ｍＬで抽出した抽出物をＨＰＬＣにて分析し、得られたピークの面積値を分析時間内のピーク面積値の総和と比較し最大の不純物の成分量を算出した。表６は、比較例６～９及び参考例８～１０における、結合剤成分の違いによる錠剤の成形性及び錠剤化された医薬組成物の純度への影響を示したものである。表６に示すとおり、比較例１１の最大の不純物の成分量は１５．５９％であり、高純度の基準に照らすと×であった。

さらに、図３に示されるように、高速クロマトグラフィーを用いた分析法で実施例１～６の錠剤を分析し、それらのクロマトグラムを比較すると、いずれも２０～７５分以内に、対有効成分に換算して不純物の成分量が１％以上のピークを認めなかったことから、高純度に錠剤化された医薬組成物であった。

有効成分を含有する錠剤での実証

本発明によれば、ナルフラフィン塩酸又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する錠剤化された医薬組成物において成形性の確保と類縁物質管理の容易さが両立できる。これにより、類縁物質の検出精度が向上し、わずかな量の類縁物質を測定可能になる。

Claims (7)

1. ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、マルチトール、デキストリン及びプルランからなる群から選択される結合剤成分と、担体と、を含有し、
   前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、０．１～１０μｇ含有され、
   前記結合剤成分の重量は、前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して１００，０００～２，０００，０００重量％であり、かつ、得られる医薬組成物の全重量に対して５～２０重量％である、錠剤化された医薬組成物。
2. ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、２０℃における２％水溶液の粘度が５．９ｍＰａ・sより大きいヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤成分と、担体と、を含有し、
   前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、０．１～１０μｇ含有され、
   前記結合剤成分の重量は、前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２０，０００～５００，０００重量％であり、かつ、得られる医薬組成物の全重量に対して１～５重量％である、錠剤化された医薬組成物。
3. 前記結合剤成分の重量は、前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して１００，０００～４００，０００重量％である、請求項１記載の医薬組成物。
4. 前記結合剤成分の重量は、前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量に対して２０，０００～１００，０００重量％である、請求項２記載の医薬組成物。
5. 前記ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、１～５μｇ含有されている、請求項１～４のいずれか一項記載の医薬組成物。
6. 前記担体は、マンニトール、ブドウ糖、無水結晶果糖、乳糖及びマルチトールからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項記載の医薬組成物。
7. 請求項１～６のいずれか一項記載の医薬組成物からなる、錠剤。

Images