CN110494139A - 含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供成形性和有关物质的质量控制优异的含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的经片剂化的药物组合物。本发明提供经片剂化的药物组合物，其含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐、粘合剂成分、和载体，上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为0.1～10μg，上述粘合剂成分的重量相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～2,000,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为5～20重量%，或者相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为200,000～500,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为1～5重量%。

Description

含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分、具有能够处理的成形性、有关物质的质量控制容易的高纯度的药物组合物。
背景技术
对于药物固体制剂，要求在制造时、医疗现场的处理时不存在形态变化、产生粉尘等的情况的一定的成形性。特别是对于每1片中含有的有效成分的重量极其低、以低含量表现出药效的高活性的有效成分而言，从抑制由于粉尘产生所导致的对医疗从业者的暴露、抑制一包化包装中与源自粉尘的其它药剂的污染的观点考虑，赋予一定的成形性是重要的。
另外，作为质量控制的其它方面，为了降低由于源自有效成分的有关物质的生成所导致的副作用发病的风险，在重要的质量控制项目中，可列举出有关物质的控制。实际上，在被称为ICH的日美欧药品规定协调会议中，详细规定了有关物质的应控制的阈值(非专利文献1)。但是，通常在每1片的施与量中含有的有效成分少的、高活性的有效成分的制剂化中，由于构成制剂的药物添加物妨碍有效成分的分析，因此提供有关物质易于控制的高纯度的固体制剂是极其困难的。
作为本发明的有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐，是对于中枢性的瘙痒表现出强效的止痒作用的选择性类鸦片κ受体激动剂，以软胶囊剂的形式上市。对于该有效成分的含量而言，每1片的有效成分为2.5μg，为含量极低的高活性的有效成分。
专利文献1中记载了含有纳呋拉啡盐酸盐的注射剂、软胶囊剂、片剂等。该专利中记载了通过在盐酸纳呋拉啡中添加选自特定的抗氧化剂、增效剂(synergist)、糖类或表面活性剂中的物质来改善稳定性。
专利文献2中公开了含有甘露醇和低取代度羟基丙基纤维素的保存稳定性优异的纳呋拉啡盐酸盐的固体制剂。该专利中记载了将溶解有纳呋拉啡盐酸盐的粘合剂溶液喷雾至甘露醇来制备造粒物的工序。记载了通过添加羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等聚合物作为粘合剂成分来改善稳定性。
专利文献3中记载了含有甘露醇和交聚维酮或羧甲基淀粉钠的保存稳定性和口腔内的崩解性优异的纳呋拉啡盐酸盐的片剂。该专利中记载了将溶解有纳呋拉啡盐酸盐的粘合剂溶液对乳糖和结晶纤维素的混合粉末喷雾来制备造粒物的工序。作为粘合剂成分，记载了羟基丙基纤维素(HPC-SL(注册商标)、日本曹达)。
专利文献4中记载了将成形性高的糖类作为粘合液对成形性低的糖类喷雾来制造的崩解性高的口腔内崩解片。
非专利文献2、非专利文献3中记载了关于乳糖、麦芽糖醇以及具有一定粘度的羟基丙基纤维素的标准。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第99/002158号公报
[专利文献2]国际公开第08/133330号公报
[专利文献3]国际公开第10/047381号公报
[专利文献4]国际公开第95/020380号公报
[非专利文献]
[非专利文献1]ICH-Q3 关于含有新有效成分的药物中制剂的杂质的指导原则
[非专利文献2]日本药典15修订版
[非专利文献3]日本药物添加物协会编集、“药物添加物事典2016”、株式会社药事日报社、2016年2月18日。
发明内容
发明要解决的问题
但是，专利文献1中公开了含有纳呋拉啡盐酸盐的制剂，然而纳呋拉啡盐酸盐的含量为100μg，其为本发明中含有的0.1～10μg的10倍以上。专利文献1中公开的制剂由于有效成分的含量高，因此容易将有效成分和有关物质分离，源自药物添加剂的分析妨碍也得到降低，因此不具有本申请发明的课题、即提供以高纯度片剂化了的药物组合物这样的课题。
专利文献2中记载了将使纳呋拉啡盐酸盐与羟基丙基纤维素(HPC-SL(注册商标)、2%水溶液的粘度3～5.9mPa･s，日本曹达)一起溶解于水中而成的粘合剂溶液对甘露醇喷雾来制备造粒物的工序。但是，对于使用作为本申请发明中发现的特定粘度的20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素进行造粒、以及有关物质的分析妨碍没有任何记载，没有暗示通过使用特定粘度的羟基丙基纤维素等粘合剂成分而可得到以高纯度片剂化了的药物组合物。
专利文献3中记载了将纳呋拉啡盐酸盐水溶液作为造粒液而对甘露醇喷雾来制备造粒物的工序，记载了所得到的片剂在口腔内表现出速崩解性。但是，对于片剂的成形性没有记载，另外对于特定的粘合剂成分对分析妨碍造成的影响没有任何记载。
专利文献4中记载了对于作为成形性低的糖类的甘露醇、乳糖、白糖、葡萄糖、木糖醇喷雾作为成形性高的糖类的山梨醇、麦芽糖、乳糖、果糖作为粘合液而制造的崩解性高的口腔内崩解片。但是，专利文献4中记载的有效成分与纳呋拉啡不同，因此对于有关物质的分析妨碍性造成的影响依然不清楚。进而即使对于有效成分的配合量而言，也为约60μg～约21mg，有效成分的含量多，对于兼具良好的成形性和高纯度也没有记载。
另一方面，非专利文献2以及非专利文献3中记载了关于乳糖、麦芽糖醇以及具有一定粘度的羟基丙基纤维素的标准。标准中规定了砷、重金属等杂质的阈值，但是没有以能够适用于含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的超低含量的片剂的质量控制的程度进行严格设定。
因此，本发明的目的在于，提供含有作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的药物组合物，其是具有能够处理的成形性、且有关物质的控制容易的以高纯度片剂化了的药物组合物。
用于解决问题的方案
发明人等发现，以药物组合物中含有0.1～10μg纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的方式片剂化时，通过控制特定的粘合剂成分的重量，能够兼具良好的成形性和有关物质的质量控制，从而完成发明。
即，本发明涉及下述的(1)～(7)的发明。
(1) 经片剂化的药物组合物，其含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐、选自由麦芽糖、麦芽糖醇、糊精和支链淀粉组成的组中的粘合剂成分、和载体，上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为0.1～10μg，上述粘合剂成分的重量相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～2,000,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为5～20重量%。
(2) 经片剂化的药物组合物，其含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐、含有20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素的粘合剂成分、和载体，上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为0.1～10μg，上述粘合剂成分的重量相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为20,000～500,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为1～5重量%。
(3) 根据(1)所述的药物组合物，其中，上述粘合剂成分的重量相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～400,000重量%。
(4) 根据(2)所述的药物组合物，其中，上述粘合剂成分的重量相对于上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为20,000～100,000重量%。
(5) 根据(1)～(4)中任一项所述的药物组合物，其中，上述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为1～5μg。
(6) 根据(1)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，上述载体选自由甘露醇、葡萄糖、无水结晶果糖、乳糖和麦芽糖醇组成的组中。
(7) 包含(1)～(6)中任一项所述的药物组合物的片剂。
发明的效果
根据本发明，可以提供成形性和有关物质的质量控制优异的、含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的经片剂化的药物组合物，可以提高作为药物的有用性、安全性。
附图说明
[图1] 纳呋拉啡盐酸盐水溶液、比较例1(PVP)和参考例2(HPC-H)的色谱图之间的峰比较
[图2] 纳呋拉啡盐酸盐水溶液、参考例13(无水结晶果糖)、参考例14(乳糖)和比较例10(白糖)的色谱图之间的峰比较
[图3] 实施例1～6以及比较例11的色谱图之间的峰比较。
具体实施方式
以下对于用于实施本发明的实施方式进行说明。但是，本发明不被以下实施方式所限定。
本发明中的片剂指的是将粉体压缩、成形而成的固体状的制剂，可以为口服片剂或非口服片剂中的任意一者。具体而言，可列举出速释性片剂、肠溶性片剂、缓释性片剂、口腔内崩解片和迷你片(minitablet)。
本发明的有效成分指的是纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐。作为药理学上可接受的酸加成盐，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐以及甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐，盐酸盐由于容易获得而最优选。
本发明中的药物组合物，若被片剂化，则作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐怎样分片都可以，包括在1个片剂中含有全部纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的情况、如迷你片那样在多个片剂中分开含有需要量的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的情况。另外，本发明中的药物组合物，以含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐0.1～10μg的方式被片剂化，更优选以含有1～5μg的方式被片剂化。
在使有效成分形成为粉末或水溶液的情况下，本发明中使用的粘合剂成分为具有将含有有效成分的颗粒之间粘接的特性的麦芽糖醇、麦芽糖、糊精、支链淀粉和20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素，只要使用通常的市售品即可。对于这些粘合剂成分，从粘接性或有关物质控制的观点考虑，在经片剂化的药物组合物中的最合适的配合量不同。
羟基丙基纤维素根据聚合度而溶解性有所不同。因此，聚合度越高的羟基丙基纤维素，在溶剂中的溶解性越低，更能发挥作为粘合剂成分的功能。因此，本发明中的羟基丙基纤维素表现出聚合度高、20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的性质。作为20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素，可列举出例如HPC-L(日本曹达株式会社制)、HPC-M(日本曹达株式会社制)、HPC-H(日本曹达株式会社制)。
对于本发明的粘合剂成分在药物组合物中的配合量而言，在粘合剂成分为选自由麦芽糖、麦芽糖醇、糊精和支链淀粉组成的组中的情况下，相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～2,000,000重量%，优选为100,000～400,000重量%，并且相对于药物组合物的总重量为5～20重量%。相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量不足100,000重量%的情况下、或相对于药物组合物的总重量不足5重量%的情况下，成形性不充分。进而相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量超过2,000,000重量%、或相对于药物组合物的总重量超过20重量%的情况下，检测到许多源自粘合剂成分的分析峰，因此难以进行有关物质控制。
另外，对于药物组合物中的粘合剂成分的配合量而言，在粘合剂成分为20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素的情况下，相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为20,000～500,000重量%，优选为20,000～100,000重量%，并且相对于药物组合物的总重量为1～5重量%。相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量不足20,000重量%的情况下、或相对于药物组合物的总重量不足1重量%的情况下，成形性不充分。进而相对于纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量超过500,000重量%的情况下、或相对于药物组合物的总重量超过5重量%的情况下，检测到许多源自粘合剂成分的分析峰，因此难以进行有关物质控制。
本发明的载体指的是以使片剂形成容易服药的尺寸的方式来稀释有效成分的添加剂，若为高纯度的药物添加剂则能够没有限制地使用。在载体中，甘露醇、葡萄糖、无水结晶果糖、乳糖和麦芽糖醇由于在纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐及其有关物质的分析中的纯度高，因此优选。
本发明的经片剂化的药物组合物指的是，通过使用了以下记载的高效色谱(以下有时称为HPLC)的分析方法分析片剂时，在纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐及其有关物质的保留时间20～75分钟以内，除了纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐及其有关物质的峰之外，没有发现相对于有效成分进行换算为1%以上的杂质的成分量，更优选没有发现0.1%以上的杂质的成分量。这些杂质的基准由根据ICH规定的杂质的安全性确认以及报告的阈值设定(非专利文献1)。
<HPLC条件>
试样制造：在药物组合物中以使测定时的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的浓度为1μg/mL的方式添加水，适当搅拌，进行提取。将该提取液离心分离，将上清液作为测定试样。
标准液制造：以使纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的浓度为1μg/mL的方式添加水进行溶解，形成测定试样。
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：280nm)
柱子：在内径4.6mm、长度250mm的不锈钢管中填充5μm的十八烷基甲硅烷基化硅胶。
流动相A液：50mM磷酸二氢钠水溶液/乙腈=95/5(v/v)
流动相B液：50mM磷酸二氢钠水溶液/乙腈=60/40(v/v)
柱温：40℃左右的恒定温度
流量：1.0mL/分钟
分析时间：20分钟～75分钟
浓度梯度：
HPLC的梯度条件。
[表1]
表1示出作为HPLC条件的各时间的流动相A和B的体积%变化(梯度条件)。
另外，由所得到的HPLC峰，使用以下的式1和2，算出参考例、比较例和实施例中的杂质的成分量，由其中求出成分量最大的杂质。
参考例1～10及比较例1～10中的杂质的成分量(%)=(试样中的各成分的HPLC峰的面积值/标准液中的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的HPLC峰的面积值)×100% 式1
实施例1～5及比较例11中的杂质的成分量(%)=(试样中的各成分的HPLC峰的面积值/分析时间内的HPLC峰的面积值的总和)×100% 式2。
本发明的经片剂化的药物组合物中，除了上述成分之外，根据需要能够在不会损害本发明效果的范围内加入通常制剂的制造中使用的各种添加剂。作为这种添加剂，可列举出例如赋形剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、流动化剂、矫味剂、香料、着色剂和甜味剂等。
作为崩解剂，可列举出例如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠和低取代度羟基丙基纤维素等。
作为润滑剂，可列举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂基钠、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸铝、酒石酸钾钠、轻质无水硅酸、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、氢化油和氢化菜籽油等。
作为包衣剂，可列举出例如羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧基甲基乙基纤维素钠和聚乙烯基醇等。
作为流动化剂，可列举出例如滑石、含水二氧化硅和轻质无水硅酸等。
作为矫味剂，可列举出例如谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠和薄荷脑等。
作为香料，可列举出例如橙子、香草、草莓和酸奶风味的香料及薄荷脑等。
作为着色剂，可列举出例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、滑石、食用红色3号、食用黄色5号和食用蓝色1号等食用色素以及核黄素等。
作为甜味剂，可列举出例如阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾和甜叶菊等。
本发明的经片剂化的药物组合物的制造方法，可以经过湿式造粒工序或干式造粒工序或者干式混合工序、利用压缩成形来制造。
对于在湿式造粒工序中以液体或悬浮状态添加粘合剂成分的方法没有限定，可列举出例如将粘合剂成分溶解或悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中、将所得到的液体(溶液或悬浮液)添加到载体中而得到造粒物的方法。此时，可以使有效成分溶解于粘合剂成分的溶液中来制备造粒物，也可以在造粒物中混合有效成分。
另外，对于在湿式造粒工序中以固体添加粘合剂成分的方法没有限定，可列举出例如将粘合剂成分和载体混合、对于该混合物喷雾药理学上可接受的溶剂而得到造粒物的方法。此时，可以将有效成分作为溶液与溶剂一起喷雾，也可以在造粒物中混合有效成分。
在湿式造粒工序中可使用通常使用的装置，可列举出例如流化床造粒机、转动流化床造粒机、搅拌造粒机、圆筒挤出造粒机或湿式挤出造粒机等。作为有效成分的溶解或悬浮溶剂，例如使用水时，合适的装置为流化床造粒机、转动流化床造粒机或搅拌造粒机。
对于在干式造粒工序中添加粘合剂成分的方法没有限定，可列举出例如将利用混合机使有效成分、粘合剂成分和载体混合而成的混合物或干式混合物压缩为薄片状、并粉碎为适当尺寸的方法。
在干式造粒工序中可使用通常使用的装置，可列举出例如渣化(slag)法或碾压法。
在干式混合工序中，可列举出将有效成分、粘合剂成分、载体混合，将该混合物压缩成形的方法。
另外，作为着色剂，使黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑氧化铁包含于药物组合物中，由此可以进一步改善固体制剂中的光稳定性。对于着色剂的添加方法没有限定，可以以粉末添加或者悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中来添加。
压缩成形可使用通常使用的装置，可列举出例如单冲压片机、旋转式压片机等。对于压片时的成型压力而言，只要具有处理上不会成为问题的程度的片剂的硬度即可，没有特别限制。
本发明的经片剂化的药物组合物具有抑制由于粉尘产生所导致的对医疗从业者的暴露、抑制一包化包装中与源自粉尘的其它药剂的污染的一定的成形性。这种片剂的硬度例如若直径为6mmφ以上则为40N以上即可，更优选为50N以上。作为其它例子，直径不足6mmφ的情况下，只要为20N以上即可，更优选为30N以上。
实施例
以下为了明确本发明的优异效果，使用比较例、参考例和实施例进行说明，但是本发明不受其限制。需要说明的是，在参考例和比较例中，为了明确区别源自纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的峰、和源自粘合剂成分等的有效成分以外的峰，不添加有效成分来进行实验。
(比较例1)
作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(Kollidon(注册商标)30、BASF公司制)10mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例2)
将比较例1的PVP改变为羟基丙基甲基纤维素(HPMC2910、信越化学株式会社制)，除此之外利用与比较例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将羟基丙基甲基纤维素(HPMC2910、信越化学株式会社制)10mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例3)
将比较例1的PVP改变为20℃时的2%水溶液的粘度为3～5.9mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-SL、日本曹达株式会社制)，除此之外利用与比较例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为3～5.9mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-SL、日本曹达株式会社制)10mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例1)
将比较例1的PVP改变为20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)，除此之外利用与比较例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)10mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例2)
将比较例1的PVP改变为20℃时的2%水溶液的粘度为1000～4000mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-H、日本曹达株式会社制)，除此之外利用与比较例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为1000～4000mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-H、日本曹达株式会社制)10mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
作为粘合剂成分的各种高分子的效果
[表2]
有效成分的量：每1天的有效成分的施与量设想为1μg。
成形性的基准：40N以上的情况设为○，50N以上的情况设为◎。
高纯度的基准：在含有有效成分1μg的经片剂化的药物组合物中，多于1%的情况设为×，1%以下的情况设为○，0.1%以下的情况设为◎。
表2示出比较例1～3以及参考例1及2中的由于作为粘合剂成分的各种高分子的不同导致的对片剂的成形性和经片剂化的药物组合物的纯度的影响。如表2所示，对于添加有20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素的参考例1和2的片剂而言，成形性高，在保留时间20～75分钟以内没有发现相对于有效成分进行换算、杂质的成分量为1%以上的峰，因此为以高纯度片剂化了的药物组合物。
(比较例4)
将参考例1的甘露醇的配合量设为895mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为100mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)895mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)100mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例3)
将参考例1的甘露醇的配合量设为945mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为50mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例4)
将参考例1的甘露醇的配合量设为955mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为40mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例5)
将参考例1的甘露醇的配合量设为965mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为30mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)965mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)30mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例6)
将参考例1的甘露醇的配合量设为975mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为20mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)975mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)20mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例7)
将参考例1的甘露醇的配合量设为985mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为10mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)985mg和硬脂酸镁(太平化学)10mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)20mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例5)
将参考例1的甘露醇的配合量设为990mg，将羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的配合量改变为5mg，除此之外利用与参考例1相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)990mg和硬脂酸镁(太平化学)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)20mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素用作粘合剂时的期望的添加量范围
[表3]
有效成分的量：每1天的有效成分的施与量设想为1μg。
成形性的基准：40N以上的情况设为○，50N以上的情况设为◎。
高纯度的基准：在含有有效成分1μg的经片剂化的药物组合物中，多于1%的情况设为×，1%以下的情况设为○，0.1%以下的情况设为◎。
表3示出比较例4和5以及参考例3～7中的由于改变相对于有效成分的粘合剂成分的重量比率和药物组合物中的粘合剂成分的配合比所导致的对片剂的成形性和经片剂化的药物组合物的纯度的影响。如表3所示，参考例3～7的20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素的在药物组合物中的配合比为1～5重量%的范围，能够兼具成形性和高纯度。
(色谱图之间的峰比较)
如图1所示，通过使用了高效色谱的分析方法分析参考例2和比较例1的片剂，比较它们的色谱图时，参考例2在20～75分钟以内没有发现相对于有效成分进行换算、杂质的成分量为1%以上的峰，因此为以高纯度片剂化了的药物组合物。
(比较例6)
作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将山梨醇(RocketJapan公司制)50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例7)
将比较例6的山梨醇改变为乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients公司制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将乳糖50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例8)
将比较例6的山梨醇改变为无水结晶果糖(Danisco japan株式会社制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将无水结晶果糖50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(比较例9)
将比较例6的山梨醇改变为麦芽糖(株式会社林原制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将麦芽糖50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例8)
将比较例6的山梨醇改变为支链淀粉(株式会社林原制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将支链淀粉50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例9)
将比较例6的山梨醇改变为糊精(日淀化学株式会社制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将糊精50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
(参考例10)
将比较例6的山梨醇改变为甘露醇(Rocket Japan公司制)，除此之外利用与比较例6相同的方法实验。具体而言，作为设想每100mg含有相当于1μg作为有效成分的纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的片剂，将甘露醇(PEARLITOL(注册商标)50C、Rocket Japan公司制)945mg和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)5mg在袋内混合，形成混合试样。接着，将甘露醇50mg溶解于200μL的水中，形成粘合剂成分的溶液，将其添加到混合试样中的同时进行乳钵造粒，制备造粒物。将该造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)(有效成分的设想含量1μg/片剂)。该片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g(有效成分的设想含量5μg)提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。
作为粘合剂成分的各种糖类的效果
[表4]
有效成分的量：每1天的有效成分的施与量设想为1μg。
成形性的基准：40N以上的情况设为○，50N以上的情况设为◎。
高纯度的基准：在含有有效成分1μg的经片剂化的药物组合物中，多于1%的情况设为×，1%以下的情况设为○，0.1%以下的情况设为◎。
表4示出比较例6～9以及参考例8～10中的由于粘合剂成分的不同所导致的对片剂的成形性和经片剂化的药物组合物的纯度的影响。如表4所示，与比较例6～9相比，对于参考例8～10的支链淀粉、糊精、甘露醇和HPC-L而言，能够兼具成形性和高纯度。
(参考例11)
将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入甘露醇1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为参考例11。对于参考例11，利用HPLC分析，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，参考例11的最大的杂质的成分量为0.00%。
(参考例12)
将参考例11的甘露醇改变为葡萄糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)，除此之外利用相同的方法制成参考例12。具体而言，将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入葡萄糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为参考例12。另外，利用与参考例11相同的方法实验，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，参考例12的最大的杂质的成分量为0.00%。
(参考例13)
将参考例11的甘露醇改变为无水结晶果糖(Danisco Japan株式会社制)，除此之外利用相同的方法制成参考例13。具体而言，将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入无水结晶果糖(Danisco Japan株式会社制)1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为参考例13。另外，利用与参考例11相同的方法实验，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，参考例13的最大的杂质的成分量为0.00%。
(参考例14)
将参考例11的甘露醇改变为乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients制)，除此之外利用相同的方法制成参考例14。具体而言，将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients制)1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为参考例14。另外，利用与参考例11相同的方法实验，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，参考例14的最大的杂质的成分量为0.35%。
(参考例15)
将参考例11的甘露醇改变为麦芽糖醇(株式会社林原制)，除此之外利用相同的方法制成参考例15。具体而言，将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入麦芽糖醇(株式会社林原制)1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为参考例15。另外，利用与参考例11相同的方法实验，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，参考例15的最大的杂质的成分量为0.32%。
(比较例10)
将参考例11的甘露醇改变为白糖(铃粉末药品株式会社制)，除此之外利用相同的方法制成比较例10。具体而言，将纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐设为设想添加量10μg，在离心管中加入白糖(铃粉末药品株式会社制)1g，添加蒸馏水10mL进行搅拌，将所得到的上清液作为比较例10。另外，利用与参考例11相同的方法实验，将所得到的峰的面积值与1μg/mL纳呋拉啡盐酸盐的面积值比较，算出最大的杂质的成分量。如表5所示，比较例10的最大的杂质的成分量为1.28%。
作为载体的各种糖类的浓度
[表5]
高纯度的基准：在含有有效成分1μg的经片剂化的药物组合物中，多于1%的情况设为×，1%以下的情况设为○，0.1%以下的情况设为◎。
表5示出参考例11～15和比较例10中的由于载体的不同所导致的对经片剂化的药物组合物的纯度的影响。
(色谱图的比较)
如图2所示，通过使用了高效色谱的分析方法分析参考例13、14和比较例10的片剂，比较它们的色谱图时，参考例13和14在20～75分钟以内没有发现相对于有效成分进行换算、杂质的成分量为1%以上的峰，因此为以高纯度片剂化了的药物组合物。
对于白糖而言，发现相对于有效成分进行换算、杂质的成分量为1%以上的峰，相对于此，对于乳糖和麦芽糖醇以及作为单糖类的甘露醇、葡萄糖和无水结晶果糖而言，稍微出现峰，得到以高纯度片剂化了的药物组合物，该效果在单糖类中更为显著。
(实施例1)
称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)97.895份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份、20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)1份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)，作为实施例1。实施例1的作为粘合剂成分的羟基丙基纤维素的重量相对于经片剂化的药物组合物为1重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为20,000重量%。
实施例1的片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。如表6所示，实施例1的片剂的硬度为93N，若依照成形性的基准，则为◎。
另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与分析时间内的峰面积值的总和比较，算出最大的杂质的成分量。如表6所示，实施例1的最大的杂质的成分量为0.20%，若依照高纯度的基准，则为○。
(实施例2)
将实施例1的甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)的添加量改变为93.895份，将20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)的添加量改变为5份，除此之外利用与实施例1相同的方法制备6mmφ片剂(1片)。具体而言，称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)93.895份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份、20℃时的2%水溶液的粘度为6～10mPa･s的羟基丙基纤维素(HPC-L、日本曹达株式会社制)5份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)，作为实施例2。另外，对于实施例2的最大的杂质的成分量和片剂的硬度，进行同样的测定。实施例2的作为粘合剂成分的羟基丙基纤维素的重量相对于经片剂化的药物组合物为5重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为100,000重量%。
另外，如表6所示，实施例2的最大的杂质的成分量为0.25%，若依照高纯度的基准，则为○。另外，如表6所示，实施例2的片剂的硬度为119N，若依照成形性的基准，则为◎。
(实施例3)
称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)93.895份、麦芽糖醇(粉末マビット、株式会社林原制)5份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂，作为实施例3。实施例3的作为粘合剂成分的麦芽糖醇的重量相对于经片剂化的药物组合物为5重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为100,000重量%。
实施例3的片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。如表6所示，实施例3的片剂的硬度为117N，若依照成形性的基准，则为◎。
另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与分析时间内的峰面积值的总和比较，算出最大的杂质的成分量。如表6所示，实施例3的最大的杂质的成分量为0.28%，若依照高纯度的基准，则为○。
(实施例4)
将实施例3的甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)的添加量改变为78.895份，麦芽糖醇(粉末マビット、株式会社林原制)的添加量改变为20份，除此之外利用与实施例3相同的方法制备6mmφ片剂(1片)。具体而言，称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)78.895份、麦芽糖醇(粉末マビット、株式会社林原制)20份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂，作为实施例4。另外，对于实施例4的最大的杂质的成分量和片剂的硬度，进行同样的测定。实施例4的作为粘合剂成分的麦芽糖醇的重量相对于经片剂化的药物组合物为20重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为400,000重量%。
另外，如表6所示，实施例4的最大的杂质的成分量为0.60%，若依照高纯度的基准，则为○。另外，如表6所示，实施例4的片剂的硬度为183N，若依照成形性的基准，则为◎。
(实施例5)
将实施例3的麦芽糖醇改变为支链淀粉(日本药典支链淀粉、株式会社林原制)，除此之外利用与实施例3相同的方法实验。具体而言，称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)93.895份、支链淀粉(日本药典支链淀粉、株式会社林原制)5份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂，作为实施例5。另外，对于实施例5的最大的杂质的成分量和片剂的硬度，进行同样的测定。实施例5的作为粘合剂成分的支链淀粉的重量相对于经片剂化的药物组合物为5重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为100,000重量%。
另外，如表6所示，实施例5的最大的杂质的成分量为0.24%，若依照高纯度的基准，则为○。另外，如表6所示，实施例5的片剂的硬度为87N，若依照成形性的基准，则为◎。
(实施例6)
将实施例4的麦芽糖醇改变为支链淀粉(日本药典支链淀粉、株式会社林原制)，除此之外利用与实施例4相同的方法实验。具体而言，称取甘露醇(PEARLITOL 200SD(注册商标)、Rocket Japan公司制)78.895份、支链淀粉(日本药典支链淀粉、株式会社林原制)20份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.005份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂，作为实施例6。另外，对于实施例6的最大的杂质的成分量和片剂的硬度进行同样的测定。实施例6的作为粘合剂成分的支链淀粉的重量相对于经片剂化的药物组合物为20重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为400,000重量%。
另外，如表6所示，实施例4的最大的杂质的成分量为0.50%，若依照高纯度的基准，则为○。另外，如表6所示，实施例4的片剂的硬度为161N，若依照成形性的基准，则为◎。
(比较例11)
称取乳糖(Pharmatose200M(注册商标)、DMV-Fonterra Excipients制)87.1464份、低取代度羟基丙基纤维素(L-HPC)(LH-11、信越化学株式会社制)8.75份，投入到乳钵中。对于该颗粒滴加将纳呋拉啡盐酸盐(东丽株式会社制)0.0036份、硫代硫酸钠水合物(国产化学株式会社制)0.1份、羟基丙基甲基纤维素(HPMC2910、信越化学株式会社制)3份溶解于蒸馏水中而成的液体的同时、用乳钵混合，利用样本干燥器在45℃下干燥2小时，得到造粒颗粒。向其中添加硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，在袋内混合。将所得到的造粒物100mg利用油压加压机以100kgf进行加压，制备6mmφ片剂(1片)。比较例11的作为粘合剂成分的羟基丙基纤维素的重量相对于经片剂化的药物组合物为3重量%、相对于纳呋拉啡盐酸盐为83,333重量%。
比较例11的片剂的硬度利用硬度计(冈田精工株式会社制、PC-30)测定。如表6所示，比较例11的片剂的硬度为46N，若依照成形性的基准，则为○。
另外，将利用水5mL由该造粒物0.5g提取得到的提取物利用HPLC进行分析，将所得到的峰的面积值与分析时间内的峰面积值的总和比较，算出最大的杂质的成分量。表6示出比较例6～9和参考例8～10中的由于粘合剂成分的不同所导致的对片剂的成形性和经片剂化的药物组合物的纯度的影响。如表6所示，比较例11的最大的杂质的成分量为15.59%，若依照高纯度的基准，则为×。
进而，如图3所示，通过使用了高效色谱的分析方法分析实施例1～6的片剂，比较它们的色谱图时，均在20～75分钟以内没有发现相对于有效成分进行换算、杂质的成分量为1%以上的峰，因此为以高纯度片剂化了的药物组合物。
含有有效成分的片剂的确证
[表6]
成形性的基准：40N以上的情况设为○，50N以上的情况设为◎。
高纯度的基准：在实施例1～6的含有有效成分5μg的经片剂化的药物组合物和比较例11的含有有效成分3.6μg的经片剂化的药物组合物中，多于1%的情况设为×，1%以下的情况设为○，0.1%以下的情况设为◎。
产业上的可利用性
根据本发明，对于含有纳呋拉啡盐酸或其药理学上可接受的酸加成盐的经片剂化的药物组合物，可以兼具成形性的确保和有关物质控制的容易性。由此，有关物质的检测精度提高，能够测定微量的有关物质。

Claims (7)

1.经片剂化的药物组合物，其含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐、选自由麦芽糖、麦芽糖醇、糊精和支链淀粉组成的组中的粘合剂成分、和载体，
所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为0.1～10μg，
所述粘合剂成分的重量相对于所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～2,000,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为5～20重量%。
2.经片剂化的药物组合物，其含有纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐、含有20℃时的2%水溶液的粘度大于5.9mPa･s的羟基丙基纤维素的粘合剂成分、和载体，
所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为0.1～10μg，
所述粘合剂成分的重量相对于所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为20,000～500,000重量%、并且相对于所得到的药物组合物的总重量为1～5重量%。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述粘合剂成分的重量相对于所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为100,000～400,000重量%。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述粘合剂成分的重量相对于所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的重量为20,000～100,000重量%。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，所述纳呋拉啡或其药理学上可接受的酸加成盐的含量为1～5μg。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述载体选自由甘露醇、葡萄糖、无水结晶果糖、乳糖和麦芽糖醇组成的组中。
7.包含权利要求1～6中任一项所述的药物组合物的片剂。
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