WO2023085300A1 - 優れた溶出性を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、バレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩、特にバレメトスタットトシル酸塩について、優れた溶出性を有する医薬組成物を提供するものである。　バレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩、並びに、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムのうちいずれか1種以上を組み合わせることで優れた溶出性が得られることを見出した。

Description

優れた溶出性を有する医薬組成物

　本発明は、バレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩の優れた溶出性を有する医薬組成物に関する。

　ポリコームファミリーは、ヒストン修飾を介したクロマチン制御を通じて遺伝子発現を負に制御する。Enhancerofzeste homologue 1/2 (EZH1/2)はヒストンH3K27をトリメチル化するPolycomb repressive complex 2 (PRC2)の活性中心である。EZH1とEZH2は互いに機能を補償しあい、細胞内のエピゲノムを維持している。EZH2の阻害は細胞全体のH3K27のメチル化レベルの減少につながるが、EZH1による補償効果によりその効果は限定的となる。EZH1とEZH2を同時に阻害することでメチル化をより効果的に消失させることができる（非特許文献１）。PRC2構成因子の異常はがんや幹細胞機能の異常につながることが示されており、特にEZH2の遺伝子異常や発現亢進から誘導されるメチル化H3K27me3の蓄積は多くのがんで同定されており、EZH2を中心に新たながんの分子標的として精力的に研究が進められている（非特許文献２、３）。

　EZH1/2二重阻害剤として、バレメトスタット及びその製薬学的に許容される塩が知られている（特許文献１）。
バレメトスタットは次の構造式：

で示される化合物（以下、式（Ｉ）で示される化合物ということもある。）であり、優れた抗腫瘍活性を有することが知られている。

　医薬品が適切に性能を発揮するためには製剤の体内での溶出性が重要である。製剤を経口投与すると、製剤が体内で速やかに崩壊して吸収されるが、薬物が溶解性の低い状態に変化することで、製剤の速やかな溶出に必要とされる崩壊及び分散が妨げられるため、十分な溶出性が得られないことがある。溶出性を向上させるためにケイ酸類を添加する方法（特許文献２）、薬物を含有した錠剤芯を作成して崩壊させる方法（特許文献３）などが知られている。

ＷＯ２０１５１４１６１６号公報 ＷＯ２００６０３０８２６号公報 特開昭６２－１２３１１８号公報

Shen, X et al., Mol Cell 2008;32(4):491-502. Sparmann A, van Lohuizen M., Nat RevCancer2006;6:846. Lund, Adams, Copland., Leukemia2014;28(1):44-9.

本発明の目的は、バレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩、特にバレメトスタットトシル酸塩について、優れた溶出性を有する医薬組成物を提供することである。なぜなら、本発明者らは、バレメトスタットトシル酸塩は激しい撹拌下では十分な溶解度を示すのにもかかわらず、経口固形製剤からの薬物の溶出性評価に用いられる溶出試験、例えば日本薬局方溶出試験法パドル法毎分５０回転のような緩やかな撹拌下では、製剤表面の薬物が半透明の状態に変化し、内部の薬物の溶出を妨げるために、溶出性が非常に低くなる、すなわち溶解度から期待される溶出率が得られないという課題を見出したためである。生体内では激しい撹拌のような効果は期待できないことから、生体内でも十分な溶出性を有する医薬組成物が必要である。

本発明者らは、課題を解決すべく、鋭意検討を行った。その結果、バレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩、並びに、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムのうちいずれか1種以上を組み合わせることで優れた溶出性が得られることを見出した。更に驚くべきことにフィルムコーティング錠とすることで長期間保存後においても優れた溶出性を保持することを見出して本発明を完成するに至った。

本発明は、次の（１）～（１０）に関する。

（１）バレメトスタットまたは製薬学的に許容されるその塩、並びに、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれるいずれか1種以上を含む医薬組成物。
（２）更に水不溶性賦形剤を含む（１）に記載の医薬組成物。
（３）水不溶性賦形剤が、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンから選ばれるいずれか１種以上である（２）に記載の医薬組成物。
（４）水不溶性賦形剤が、結晶セルロースである（２）又は（３）に記載の医薬組成物。
（５）医薬組成物の全質量に対して５～２５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含む（１）～（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（６）医薬組成物の全質量に対して５～４５質量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む（１）～（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（７）更に１種以上の滑沢剤を含む（１）～（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（８）錠剤である（１）～（７）のいずれか1つに記載の医薬組成物。
（９）フィルムコーティング錠である（８）に記載の医薬組成物。
（１０）フィルムコーティング成分がヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる１種以上である（９）に記載の医薬組成物。

本発明の医薬組成物によれば、溶液と接触すると溶解性の低い状態に変化するバレメトスタットまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を速やかに崩壊させ、分散させることができる。更に、フィルムコーティング錠とすることで、長期間速やかな溶出性を確保可能な医薬組成物を得ることができる。

　バレメトスタットは、本発明の式（Ｉ）で示される化合物であり、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシアミド、valemetostat、又はＤＳ－３２０１ａとも呼ばれる。バレメトスタットは、例えば、ＷＯ２０１５／１４１６１６の実施例３５に記載の方法にしたがって製造することができる。ＷＯ２０１５／１４１６１６は参照によりすべてが本明細書に組み込まれる。

バレメトスタットの製薬学的に許容される塩は、最も好ましくは、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、バレメトスタットトシル酸塩、又はＤＳ－３２０１ｂとも呼ばれる。

　バレメトスタット及びバレメトスタットトシル酸塩を総称してＤＳ－３２０１と呼ぶこともある。

本発明に用いられる「クロスカルメロースナトリウム」は、医薬品添加物として使用できるものであればよく、例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ製）、ＳＯＬＵＴＡＢ（登録商標）（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）等が挙げられ、好適にはＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅである。

本発明に用いられるクロスカルメロースナトリウムの医薬組成物中の配合割合は医薬組成物の全質量に対して５～２５質量％が好ましい。より好ましくは７～２５質量％であり、更に好ましくは１０～２５質量％であり、最も好ましくは１０～２０質量％である。

　本発明に用いられる「デンプングリコール酸ナトリウム」は医薬品添加物として使用できるものであればよく、例えば、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ製）、ＧＬＹＣＯＬＹＳ（登録商標）（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）等が挙げられ、好適にはＥｘｐｌｏｔａｂである。

　本発明に用いられるデンプングリコール酸ナトリウムの医薬組成物中の配合割合は医薬組成物の全質量に対して５～４５質量％が好ましい。より好ましくは５～３０質量％である。

　本発明に用いられる「賦形剤」としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール又はソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、米粉、又はコメデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルメロースナトリウム又はヒドロキシプロピルスターチのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物又はリン酸二水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤；その他、クロスポビドン、小麦胚芽油、酸化チタン、酸化マグネシウム、タルク、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、炭酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はステアリン酸マグネシウム等を挙げることができる。賦形剤の配合割合は、本発明に従う限り特に限定されず、例えば、本発明の医薬組成物の溶出性を改善するように適宜設定されてもよい。

　本明細書において、「賦形剤」に含まれる「水不溶性賦形剤」とは、水に不溶性の賦形剤を意味し、例えば、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、粉末セルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、フマル酸ステアリルナトリウム、又はステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。好適には、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、又はアルファー化デンプンであり、より好適には、結晶セルロースである。

　本発明に用いられるクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び水不溶性賦形剤の医薬組成物中の配合割合の合計は、医薬組成物の全質量に対して１０～９０質量％であってもよく、２０～８０質量％であってもよく、３０～７０質量％であってもよく、４５～７０質量％であってもよい。

　本発明に用いられる「結晶セルロース」は、医薬品添加物として使用できるものであればよく、粒子径や、かさ密度によらず使用することができる。例えば、ＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）（ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ製）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）　ＰＨシリーズ（旭化成製）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）　ＵＦシリーズ（旭化成製）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）　ＫＧシリーズ（旭化成製）等が挙げられ、好適にはＣｅｏｌｕｓ　ＰＨシリーズ、Ｃｅｏｌｕｓ　ＵＦシリーズ、又はＣｅｏｌｕｓ　ＫＧシリーズである。

　本発明に用いられる結晶セルロースの医薬組成物中の配合割合は医薬組成物の全質量に対して１～６０質量％が好ましい。より好ましくは１９～５５質量％である。

　本発明に用いられる「部分アルファー化デンプン」は、医薬品添加物として使用できるものであればよく、例えば日本カラコン製Ｓｔａｒｃｈ１５００Ｇ、旭化成製ＰＣＳ（商標登録）ＰＣ－１０等が挙げられ、好適には日本カラコン製Ｓｔａｒｃｈ１５００Ｇである。

　本発明に用いられる部分アルファー化デンプンの医薬組成物中の配合割合は医薬組成物の全質量に対して１～７０質量％が好ましい。より好ましくは１～４０質量％である。

　本発明に用いられる「アルファー化デンプン」は、医薬品添加物として使用できるものであればよく、例えば日本カラコン製Ｓｔａｒｃｈ１５００Ｇ、旭化成製ＳＷＥＬＳＴＡＲ　ＰＤ－１等が挙げられ、好適には日本カラコン製Ｓｔａｒｃｈ１５００Ｇである。

　本発明に用いられるアルファー化デンプンの医薬組成物中の配合割合は医薬組成物の全質量に対して１～７０質量％が好ましい。より好ましくは１～４０質量％である。

　本発明の医薬組成物は、上記した成分に加え、更に必要に応じて、適宜の製薬学的に許容される滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、着色剤、崩壊剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。

　本発明に用いられる「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス又は鯨ロウのようなワックス類；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；D,L-ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸又はケイ酸水和物のようなケイ酸類；デンプン誘導体等を挙げることができる。好適には、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。

　本発明に用いられる「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができる。好適にはヒドロキシプロピルセルロースである。

　本発明に用いられる「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト又はビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。

　本発明に用いられる「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール又はクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等を挙げることができる。

　本発明に用いられる「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム又はアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸又は酒石酸のような酸味料；メントール、レモン又はオレンジのような香料等を挙げることができる。

　本発明に用いられる「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；カルボキシメチルスターチ又はカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類等を挙げることができる。また、本発明において賦形剤として用いている成分を崩壊剤として用いることもできる。

　医薬組成物中のバレメトスタット又は製薬的に許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、コーティングを施す前の素錠質量に対して、バレメトスタットトシル酸塩として１０～７５質量％（バレメトスタットとして７～５５質量％）配合してもよいし、２５～６０質量％（バレメトスタットとして２０～４５質量％）配合してもよい。

　本発明において、医薬組成物中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物の全質量に対して、滑沢剤を０．５～１０質量％（好適には、０．５～５質量％）、結合剤を０．１～１０質量％（好適には、０．５～５質量％）配合してもよい。

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等の固形製剤とすることができる。好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には錠剤である。

本発明の一態様である錠剤はフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とすることが好ましい。本発明にかかるフィルムコーティング錠は、優れた溶出性及び優れた保存安定性を有することができる。

コーティングは、例えば、パンコーティング機を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。

　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等から選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルピロリドンのような合成高分子；プルランのような多糖類等を挙げることができる。

　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース又は酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ又は（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体；セラックのような天然物等を挙げることができる。

　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。

本発明における好適なフィルムコーティング基剤は、水溶性フィルムコーティング基剤である。より好適にはヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる1種以上のフィルムコーティング基剤である。

　フィルムコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、必要に応じて、適宜の製薬学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等を含むことができる。

　本発明のフィルムコーティング基剤に配合することができる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。

　本発明のフィルムコーティング基剤に配合することができる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。

本発明のフィルムコーティング基剤にはその他成分、例えばタルク等を配合することができる。

　本発明に用いることができる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、青色１号（Brilliant Blue FCF）、青色２号（Indigo carmine）、赤色３号（Erythrosine）、黄色４号（Tartrazine）、黄色５号（Sunset Yellow FCF）等を挙げることができる。好適には、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、又は黒酸化鉄であり、より好適には、三二酸化鉄又は黄色三二酸化鉄である。

　本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。

本発明の別の態様としてはカプセル剤が挙げられる。

本発明のカプセル剤にはクロスカルメロースナトリウムを配合することができる。用いることができるクロスカルメロースナトリウムとしてはＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥＰｈａｒｍａ）等が挙げられる。

本発明のカプセル剤には、１種以上の滑沢剤を配合することができる。滑沢剤には、優れた溶出例が示されれば、経口固形製剤に一般的に用いられる滑沢剤を用いることもできるが、フマル酸ステアリル酸ナトリウムを用いるのが好ましい。

本発明のカプセル剤には部分アルファー化デンプンを配合することができる。用いることができる部分アルファー化デンプンとしては、日本カラコン製Ｓｔａｒｃｈ１５００Ｇ、旭化成製ＰＣＳ（商標登録）ＰＣ－１０等が挙げられる。

本発明のカプセル剤には、混合末流動性改善あるいは崩壊性・分散性改善等の目的で、流動化剤を添加することができる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。

　本発明の固形製剤は、有効成分であるバレメトスタット又は製薬学的に許容されるその塩の粉末に、
（１）クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、賦形剤及び崩壊剤等、さらに製剤化に必要な助剤（滑沢剤等）を添加して、
（２）これを直接打錠することにより錠剤、表面コート錠剤を得ることができる。
（３）あるいは（１）を乾式造粒法あるいは湿式造粒法により粒状粉末として適宜他成分を添加し、
（４）得られた粒状粉末をカプセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、
（５）または、得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、
（６）そして必要に応じて、得られた粒状粉末、顆粒または錠剤の表面をコーティングするコーティング工程、
を順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得ることができる。

　固形製剤の製造方法としては、（１）有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、（２）添加剤を顆粒にし、それに薬剤を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、（３）有効成分と添加剤を乾式法で一緒に、一部別々にまたは完全に別々に顆粒として造粒した後、適宜顆粒及び滑沢剤を混合し、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、（４）有効成分と添加剤を湿式法で一緒にまたは一部別々に顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。また、造粒方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの手段を用いることができる。本発明における製造方法は、直接打錠法、又は、有効成分と添加剤を乾式法若しくは湿式法で顆粒として造粒した後、必要に応じて滑沢剤等を加えて圧縮成型する方法が好ましい。なお、滑沢剤は造粒前に加えておいてもよい。

本発明の一態様である錠剤の好適な製造方法についてさらに説明する。

有効成分であるバレメトスタット又は製薬学的に許容されるその塩を粉砕して粒子径を整えた後、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムのうちいずれか1種以上、並びに、賦形剤、結合剤崩壊剤及び滑沢剤のうちいずれか１種以上を乾式法で顆粒として造粒する。その後、その顆粒を打錠機にて打錠して錠剤を得る。

　好適な別の態様としては、有効成分であるバレメトスタット又は製薬学的に許容されるその塩を粉砕して粒子径を整えた後、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムのうちいずれか1種以上、賦形剤、結合剤及び／又は崩壊剤とを湿式法で顆粒として造粒する。その後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して錠剤を得る。

錠剤製造における圧縮圧力は、錠剤サイズの影響を受けるため一般化することは難しいが、本発明における錠剤製造における打錠圧は４２０ｍｇ／ｔａｂ程度の錠剤では６ｋＮ～２７ｋＮの範囲に設定してもよく、１２ｋN～２４ｋNの範囲に設定してもよい。必要に応じて、硬度や密度を規定することにより品質を確保することができる。

本明細書の安定性試験は、例えば、医薬組成物をプラスチックボトルに封入した包装、あるいは医薬組成物を包んだＰＴＰシートをそのまま、あるいはアルミ袋に封入した包装において、４０℃／７５％ＲＨの環境で、１箇月、3箇月、６箇月間保存して行う事ができる。

安定性試験条件については、４０℃／７５％ＲＨの他に、短期間の評価が可能なように、たとえば６０℃１週間あるいは４０℃／７５％ＲＨ開放条件１週間で評価することもできる。短期間での評価は、その温湿度及び保存期間に保存後の医薬組成物の溶出性が、４０℃／７５％ＲＨに３箇月間あるいは６箇月間保存した後の溶出性よりも定常的に低いことが示された場合に使用可能である。

　本発明において配合されるバレメトスタット又は製薬学的に許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として２５ｍｇ（バレメトスタットとして）であり、上限として５００ｍｇ（バレメトスタットとして）を投与することができる。好適には、１日２００～２５０ｍｇ（バレメトスタットとして）である。

　ついで本発明を実施例等によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならない。

（比較例１）
　バレメトスタットトシル酸塩約２７０ｍｇをφ１０ｍｍの臼に充填し、１ｔｏｎの圧力で圧縮成型した。成型物を臼から排出しなかった。

（比較例２）
　表１－１に示す比率にて、バレメトスタットトシル酸塩、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウムを乳鉢で混合し、混合末を得た。表１－１に示す比率に従い、混合末、アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢で２分間混合した後、目開き５００μｍの篩で篩過し、篩過末を得た。篩過末５００ｍｇをφ１５ｍｍの臼に充填し、２０ｋＮの圧力で圧縮成型した後、錠剤粉砕機で解砕し、顆粒を得た。顆粒３２０ｍｇをφ９ｍｍの臼に充填し、１０ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（比較例３）
　表1－１に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。

（比較例４）
　表1－１に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。

（比較例５）
　表1－１に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。

（比較例６）
　表１－１に示す比率にて、各成分を量り取り乳鉢で２分間混合した後、目開き５００μｍの篩で篩過し、混合末を得た。比較例２に準じた方法にて顆粒及び錠剤を得た。

（実施例１）
　表１－２に示す割合にてバレメトスタットトシル酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸を量り取り、乳鉢で３分間混合し、混合末を得た。混合末５００ｍｇをφ１５ｍｍの臼に充填し、２０ｋＮの圧力で圧縮成型した後、錠剤粉砕機で解砕し、顆粒を得た。表１－２に示す割合にて顆粒とクロスカルメロースナトリウムを量り取った後３０秒間混合し、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒１９１．８ｍｇをφ８ｍｍの臼に充填し１３ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（実施例２）
　実施例１に準じた方法にて、顆粒を得た。顆粒、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを、それぞれ表１―２に示した比率にて混合し、打錠用顆粒を製した。打錠用顆粒２３９．８ｍｇをφ９ｍｍの臼に充填し１４ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（実施例３）
　表１－２に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。

（実施例４）
　表1－２に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。ただし、圧縮圧力を１４ｋNとした。

（実施例５）
　表１－２に示す比率にて、比較例６に準じた方法にて、錠剤を得た。

（実施例６）
　表１－２に示す比率にてバレメトスタットトシル酸塩、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウムを量り取り、ポリ袋で１分間混合した後、目開き５００μｍの篩で篩過し、混合末Aを得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＴＦ－ｍｉｎｉ）を用いて、混合末Ａをロール圧力７ＭＰa、ロール回転速度毎分２．５回転で圧縮した後、コーミル（クアドロ製、ＱＣ－１９７）を用いてφ０．８１３ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒Ａを得た。
　表１－２に示す比率にて結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを量り取り、Ｖ型混合機で１０分間混合し、混合末Ｂを得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＴＦ－ｍｉｎｉ）を用いて、混合末Ｂをロール圧力７ＭＰa、ロール回転速度毎分２．５回転で圧縮した後、コーミル（クアドロ製、ＱＣ－１９７）を用いてφ１．５７５ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒Ｂを得た。顆粒Ｂのうち、目開き８５０μｍの篩を通過し、目開き１５０μｍの篩上に残った分画を顆粒Ｂ´とした。
　顆粒Ａと顆粒Ｂ´をＶ型混合機で１０分間混合し、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒４５０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１５ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（実施例７）
　表１－２に示す比率にて各成分を量り取り、Ｖ型混合機で１０分間混合した後篩過し、混合末を得た。打錠機（菊水製作所製、Ｖｅｌａ）を用いて、混合末１００～２００ｍｇをφ９．５ｍｍの臼に充填し、平隅角の杵により、圧力８～１０ｋＮの圧力で圧縮成型し、スラッグ錠を得た。コーミル（クアドロ製、ＱＣ－１９７）を用いて、スラッグ錠をφ０．９９１ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒とした。顆粒２３１ｍｇをφ８．５ｍｍの臼に充填し１４ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（実施例８）
　表１－２に示す比率にて、比較例２に準じた方法にて、錠剤を得た。

（実施例９）
　実施例１に準じた方法にて、顆粒を作製した。顆粒及びデンプングリコール酸ナトリウムを、それぞれ表１－３に示した比率にて混合し、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒２６４．８ｍｇをφ９ｍｍの臼に充填し１１ｋＮの圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。

（実施例１０）
　表１－３に示す比率にて、比較例６に準じた方法にて、錠剤を得た。圧縮圧力は７ｋNとした。

（実施例１１）
　表１－３に示す比率にて、比較例６に準じた方法にて、錠剤を得た。

（実施例１２）
　表１－３に示す比率にて各成分を量り取り、高速攪拌造粒機で混合し、混合末を得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＴＦ－ｍｉｎｉ）を用いて、混合末をロール圧力５．５ＭＰa、ロール回転速度毎分２．５回転で圧縮した後、パワーミル（ダルトン製、Ｐ－０２Ｓ）を用いてφ１ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒を得た。打錠機（菊水製作所製、Ｖｉｒｇｏ０１）を用いて、顆粒４２０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１８ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠にフィルムコーティング剤約２０ｍｇをフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。１錠あたりのフィルムコーティング量は、フィルムコーティング前後のフィルムコーティング錠１０錠または２０錠の質量差から求めた。以下の実施例においても同様である。

（実施例１３）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例１２に準じた方法にて素錠を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠あたり約２０ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例１４）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、Ｖ型混合機で１０分間混合し、混合末を得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＴＦ－ｍｉｎｉ）を用いて、圧力７ＭＰａ、ロール回転速度毎分２．５回転で圧縮成型し、造粒物を得た。コーミル（クアドロ製、ＱＣ－U－５）を用いて、造粒物をφ０．９９１ｍｍのスクリーンにて解砕し、打錠用顆粒とした。
　打錠用顆粒３２０ｍｇをφ９ｍｍの臼に充填し１０ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターＦＺ）を用いて、素錠１錠あたり約１０ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、実施例１４については参照用に表４にも組成を記載した。

（実施例１５）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、乳鉢で混合し、混合末を得た。混合末５００ｍｇをφ１５ｍｍの臼に充填し、２０ｋＮの圧力で圧縮成型した後、錠剤粉砕機で解砕し、顆粒を得た。顆粒４２０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１１ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。コーティング機（パウレック製、ＰＲＣ―ＧＴＸ ｍｉｎｉ）を用いて、素錠１錠あたり約２０ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例１６）
　表２に示す比率にて、素錠成分を量り取り、実施例１２に準じた方法にて素錠を得た。
　表２に示す比率にてフィルムコーティング成分を量り取り、水に溶解・懸濁し、フィルムコーティング液を得た。コーティング機（パウレック製、ＰＲＣ―ＧＴＸ ｍｉｎｉ）を用いて、素錠１錠あたり約２６ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例１７）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例１２に準じた方法にて素錠を得た。ただし、パワーミルのスクリーンはφ２ｍｍを用いた。
　表２に示す比率にてフィルムコーティング成分を量り取り、水に溶解・懸濁し、フィルムコーティング液を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠あたり約２４ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例１８）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、高速攪拌造粒機で１０分間混合し、混合末を得た。打錠機（菊水製作所製、Ｖｉｒｇｏ０１）を用いて、混合末３００ｍｇをφ１５ｍｍの臼に充填し、２０ｋＮの圧力で圧縮成型した後、パワーミル（ダルトン製、Ｐ－０２Ｓ）を用いてφ１ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒を得た。打錠機（菊水製作所製、Ｖｉｒｇｏ０１）を用いて、顆粒４２０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１９ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。
　コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠あたり約２１ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例１９）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、高速攪拌造粒機で１０分間混合し、混合末を得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＴＦ－ｍｉｎｉ）を用いて圧力７ＭＰａ、ロール回転速度毎分２．５回転で圧縮成型した後、コーミル（クアドロ製、Ｕ－５）を用いてφ０．９９１ｍｍのスクリーンにて解砕し、顆粒を得た。打錠機（菊水製作所製、Ｖｉｒｇｏ０１）を用いて、顆粒４２０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１９ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。
　コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠に約２１ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２０）
　表２に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例１２に準じた方法にて素錠を得た。パワーミルのスクリーンはφ２ｍｍを用いた。
表２に示す比率にてフィルムコーティング成分を量り取り、水に溶解・懸濁し、フィルムコーティング液を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠に約２０ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２１）
　表３に示す比率にて素錠成分を量り取り、高速攪拌造粒機で混合し、混合末を得た。ローラーコンパクター（フロイント産業製、ＦＰ９０×３０）を用いて、混合末をロール圧力１７．５ＭＰａ、ロール回転速度毎分８回転で圧縮成型した後、ローラーコンパクターに付属の解砕機を用いて解砕し、顆粒を得た。打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＣ）を用いて、顆粒４２０ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、２１ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。
　コーティング機（パウレック製、ＰＲＣ－ＧＴＸ　ｍｉｎｉ）を用いて、素錠１錠に約２ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２２）
　表３に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例１２に準じた方法にて素錠を得た。ただし、パワーミルのスクリーンはφ２ｍｍを用いた。
　表３に示す比率にてフィルムコーティング成分を量り取り、水に溶解・懸濁し、フィルムコーティング液を得た。コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠に約１６ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２３）
　実施例２２の素錠及びフィルムコーティング液を用いて、同様にフィルムコーティングを実施した。素錠１錠に約２８ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２４）
　表４に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例１９に準じた方法にて顆粒を得た。顆粒１０５ｍｇをφ６．５ｍｍの臼に充填し、９ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。
　コーティング機（フロイント産業製、ハイコーターラボ）を用いて、素錠１錠に約５ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２５）
　表４に示す比率にて素錠成分を量り取り、実施例２１に準じた方法にて顆粒を得た。ただし、ロール圧力１９ＭＰa、ロール回転速度毎分１１．５回転の条件で製造した。顆粒２１０ｍｇをφ８ｍｍの臼に充填し、打錠圧力１３ｋNの圧縮し、素錠を得た。
　コーティング機（パウレック製、ＰＲＣ－ＧＴＸ　ｍｉｎｉ）を用いて、素錠１錠に約１０ｍｇのフィルムコーティング剤をフィルムコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（実施例２６）
　表４に示す比率にて素錠成分を量り取り、比較例６に準じた方法にて顆粒を得た。顆粒４６２ｍｇを長径１４ｍｍ短径６．５ｍｍの臼に充填し、１５ｋＮの圧力で圧縮成型し、素錠を得た。

（試験例１）素錠を用いた溶出性試験
　比較例１の臼を、日本薬局方に記載された回転バスケット法の要領でシャフトに固定した。溶出試験には、日本薬局方溶出試験法に記載の装置を用いた。圧縮成型物の粉面上部は試験液に触れないようにし、粉面下部は試験液に触れるようにした。粉面下部がベッセルの底から約２ｃｍとなるよう設置した後、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中を加えて、毎分５０回転で臼を回転させながら、圧縮成型物からのバレメトスタットの溶出量を、紫外分光法（測定波長２９５ｎｍ、対照３６０ｎｍ）により試験液の吸光度から求めた（粉体面からの薬物溶出速度の評価方法は、山名月中『医薬品速度論』に記載の方法を参照した）。

　比較例２～６、実施例１～１２に記載された錠剤について、日本薬局方溶出試験法に記載されたパドル法にて、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中で、毎分５０回転の溶出試験を行い、紫外分光法（測定波長２９５ｎｍ、対照３６０ｎｍ、または２９７ｎｍ）で試験液の吸光度を測定し、溶出率を測定した。
　結果を表５に示す。

　比較例１～６の錠剤は、バレメトスタットトシル酸塩の溶出率が極めて低かった。試験液に接した部分に半透明の低溶解性物質を生成し、その内側は乾燥していたことから、半透明の低溶解性物質がバレメトスタットトシル酸塩の溶出を妨げていることが示唆された。クロスカルメロースナトリウム及び／又はデンプングリコール酸ナトリウムを配合することで、実施例１～１２の錠剤は、低溶解性物質を生じることなく、試験開始６０分後の溶出率が７３～１０１％と大きく改善することを見出した。

（試験例２）　フィルムコーティング錠を用いた安定性及び溶出性試験１
　実施例１３に記載の素錠及びフィルムコーティング錠を、プラスチックボトル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ製、ＤＵＭＡ ＴＷＩＳＴ―ＯＦＦ 、容量５０ｍＬ）に入れ、安定性試験検体とし、６０℃の恒温槽に１週間保存した。また、実施例１３の医薬組成物を、それぞれＰＴＰに包装し、安定性試験検体とした。安定性試験検体を４０℃／７５％RHの恒温槽に３箇月間保存した。安定性試験開始時及び保存後の各安定性試験検体について、日本薬局方溶出試験法に記載されたパドル法にて、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中で、毎分５０回転の溶出試験を行い、紫外分光法（測定波長２９７ｎｍ）で試験液の吸光度を測定し、溶出率を測定した。結果を表６に示す。

　実施例１３に記載のフィルムコーティング錠（FC錠）は素錠と比較して保存後にも良好な品質を示した。

（試験例３）　フィルムコーティング錠を用いた安定性及び溶出性試験２
　実施例１４、１５、１７及び２０に記載の素錠及びフィルムコーティング錠を、それぞれプラスチックボトル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ製、ＤＵＭＡ ＴＷＩＳＴ―ＯＦＦ 、容量５０ｍＬ）に入れ、安定性試験検体とした。実施例１６のフィルムコーティング錠をＰＴＰ包装した後、ＰＴＰシートをアルミ袋に入れ密封し、安定性試験検体とした。実施例１８及び１９のフィルムコーティング錠をプラスチックボトル（大成化工製、TCB、４号）に入れ、安定性試験検体とした。各安定性試験検体を、６０℃の恒温槽に１週間、４０℃／７５％ＲＨの恒温槽に４週間、3箇月間あるいは6箇月間保存した。安定性試験開始時品と、各保存後品について、日本薬局方溶出試験法に記載されたパドル法にて、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中で、毎分５０回転の溶出試験を行い、紫外分光法（測定波長２９５ｎｍ、対照３６０ｎｍ、または２９７ｎｍ）で吸光度を測定し、溶出率を測定した。結果を表７、８、９に示す。

　表７及び表８に示すように、実施例１４及び実施例１５に記載のフィルムコーティング錠は素錠と比較して良好な溶出性を示した。表９に示すように、実施例１６～２０についてもいずれの条件であっても良好な溶出性を示した。

（試験例４）フィルムコーティング錠を用いた安定性及び溶出性試験３
　実施例２１の素錠及びフィルムコーティング錠をそれぞれプラスチックボトル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ製、ＤＵＭＡ ＴＷＩＳＴ―ＯＦＦ 、容量５０ｍＬ）に入れ、６０℃の恒温槽に１２日間保存した。実施例２２及び２３に記載のフィルムコーティング錠をそれぞれＰＴＰ包装した後、ＰＴＰシートをアルミ袋に入れ密封し、これを６０℃の恒温槽に１週間保存した。安定性試験開始時品と、各保存後品について、日本薬局方溶出試験法に記載されたパドル法にて、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中で、毎分５０回転の溶出試験を行い、紫外分光法で波長２９７ｎｍにおける吸光度を測定し、溶出率を測定した。結果を表１０及び表１１に示す。

　表１０に示すように、低い被覆率においてもフィルムコーティングによる保存安定性の改善が認められた。また、表１１に示すように、高い被覆率においても同様にフィルムコーティング錠の安定性は良好であった。

（試験例５）種々の含量及び配合比率における溶出性試験
　実施例２４、２５、１４及び２６に記載された錠剤について、日本薬局方溶出試験法に記載されたパドル法にて、９００ｍＬの日本薬局方溶出試験第２液中で、毎分５０回転の溶出試験を行った。実施例２４及び２５については紫外分光法で波長２９７ｎｍにおける吸光度を測定し、溶出率を測定した。実施例１４及び２６については紫外分光法（測定波長２９５ｎｍ、対照３６０ｎｍ）で試験液の吸光度を測定し、溶出率を測定した。
　結果を表１２に示す。いずれの実施例も良好な溶出性を示した。

Claims (10)

1. バレメトスタットまたは製薬学的に許容されるその塩、並びに、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれるいずれか1種以上を含む医薬組成物。
2. 更に水不溶性賦形剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。
3. 水不溶性賦形剤が、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンから選ばれるいずれか１種以上である請求項２に記載の医薬組成物。
4. 水不溶性賦形剤が、結晶セルロースである請求項２又は３に記載の医薬組成物。
5. 医薬組成物の全質量に対して５～２５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含む請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 医薬組成物の全質量に対して５～４５質量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 更に１種以上の滑沢剤を含む請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 錠剤である請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. フィルムコーティング錠である請求項８に記載の医薬組成物。
10. フィルムコーティング成分がヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる１種以上である請求項９に記載の医薬組成物。