JP2021091624A - ソラフェニブトシル酸塩製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延やソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制するための、ソラフェニブトシル酸塩と添加剤との新規な組合せを有するソラフェニブトシル酸塩製剤を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、ソラフェニブトシル酸塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、を含む。第十七改正日本薬局方崩壊試験法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間が、保存開始前のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間に対して１０分以内の延長である。【選択図】なし

Description

本発明は、ソラフェニブトシル酸塩製剤に関する。特に、本発明は、崩壊遅延を抑制するソラフェニブトシル酸塩製剤に関する。

ソラフェニブトシル酸塩（4-[4-[3-(4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy]-N²-
methylpyridine-2-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)）は、腫瘍進行に関与するC-Raf、正常型及び変異型B-Rafキナーゼ活性、並びにFLT-3、c-KIT、RETなどの受容体チロシンキナーゼ活性を阻害することが知られている。また、ソラフェニブトシル酸塩は、腫瘍血管新生に関与する血管内皮増殖因子（VEGF）受容体、血小板由来成長因子（PDGF）受容体などのチロシンキナーゼ活性を阻害することも知られている。これらのキナーゼ活性の阻害作用から、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌、根治切除不能な甲状腺癌に対する抗悪性腫瘍剤として用いられている（特許文献１）。

ソラフェニブトシル酸塩製剤は、商品名ネクサバール錠２００ｍｇとして、販売されている。ネクサバール錠は、開放容器において４０℃、湿度７５％で保管した場合４週間後に溶出速度が低下することが知られている。溶出速度の低下は、薬物の体内への吸収を遅らせ、薬効に影響を与えるため、回避しなければならないところ、ネクサバール錠においては気密容器（ＰＴＰシートおよびアルミ袋）で保管し、開封後も湿気を避けた保管を注意喚起することによって、溶出低下の発生を制御していた。（非特許文献１）

一方、近年、調剤を行う際に、複数種類の薬を服薬する患者において、服薬アドヒアランスの改善を目的として、錠剤をパッケージおよびＰＴＰシートから取り出し、一回量毎にまとめた一包化を行うことが一般的となっている。このため、薬剤がパッケージやＰＴＰシートから取り出されてから服用されるまで、製剤の品質規格を保証できない条件下で保管されるおそれがあり、パッケージおよびＰＴＰシートから取り出した錠剤の品質が服用されるまで保たれるかは重要な確認事項となっている。（非特許文献２）また、一包化した薬剤と一包化しない薬剤が混在することは、逆に服薬アドヒアランスを悪化させることに繋がるため、一包化が可能な薬剤が求められている。このような背景から、気密容器から取り出された状態で、長時間保管しても、溶出速度の低下を抑制できるソラフェニブトシル酸塩製剤の創出が望まれていた。

特許第５３０４２４１号公報

ネクサバール錠 医薬品インタビューフォーム ２０１６年２月改訂（第１６版） 第十四改訂 調剤指針 発行 株式会社薬事日報社 平成３０年８月３０日発行 製剤の達人による製剤技術の伝承 上巻 経口投与製剤の製剤設計と製造法 発行所 株式会社じほう 平成２５年５月２０日発行

本発明者らは、安定なソラフェニブトシル酸塩製剤の開発にあたり、種々検討したところ、開放容器において安定性試験ガイドラインの条件下で保管したソラフェニブトシル酸塩製剤の、イニシャル製剤と比較した溶出速度の低下が、崩壊時間の遅延によるものであることを発見した。

特許文献１においては、ソラフェニブトシル酸塩製剤を、開放容器、気密容器に関わらず、保管した後に、崩壊時間の遅延やソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下が発生することについて記載は全くなく、また、保管後の崩壊時間の遅延及び溶出率の低下を抑制することについての検討はなされていなかった。また、これまでも、崩壊時間の遅延及び溶出率の低下を抑制する有効な手段についての報告もなされてこなかった。

本発明の一つの目的は、開放容器で保管後においても崩壊時間の遅延やソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制するための、ソラフェニブトシル酸塩と添加剤との新規な組合せを有するソラフェニブトシル酸塩製剤を提供することである。

本発明の一実施形態によると、ソラフェニブトシル酸塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、を含むソラフェニブトシル酸塩製剤であって、第十七改正日本薬局方崩壊試験法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間が、保存開始前の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間に対して１０分以内の延長であること、を特徴とする、ソラフェニブトシル酸塩製剤が提供される。

前記ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％とした前記フマル酸ステアリルナトリウムの含有率が２重量％以上５重量％以下であってもよい。

第十七改正日本薬局方溶出試験法パドル法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出時間１５分時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率が、保存開始前の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出時間１５分時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率に対して１５％以内の低下であってもよい。

崩壊剤をさらに含んでもよい。

前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選択された１つであってもよい。

前記ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％とする前記崩壊剤の含有量は、４重量％以上２０重量％以下であってもよい。

本発明の一実施形態によると、ソラフェニブトシル酸塩と添加剤との組み合わせにより、ソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延やソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制するソラフェニブトシル酸塩製剤が提供される。

以下、本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤について説明する。但し、本発明のソラフェニブトシル酸塩製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らが検討した結果、ソラフェニブトシル酸塩と特定の滑沢剤との組合せにより、ソラフェニブトシル酸塩製剤における保存後の崩壊時間の遅延を顕著に抑制可能であることを期せずして見出した。また、ソラフェニブトシル酸塩と特定の滑沢剤との組合せにより、ソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を顕著に抑制可能であることを見出した。

［ソラフェニブトシル酸塩製剤］
本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、一実施形態において、ソラフェニブトシル酸塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、を含む。ソラフェニブトシル酸塩製剤は、例えば、ソラフェニブトシル酸塩を２７４ｍｇ（ソラフェニブとして２００ｍｇ）含有するが、含有量はこれに限定されず、治療効果を得られる必要量に調整してもよい。フマル酸ステアリルナトリウムは滑沢剤として通常添加される添加剤であるが、本発明においては特異な効果として、ソラフェニブトシル酸塩と組合せて添加することにより、保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延及び溶出率の低下を抑制することができる。また、フマル酸ステアリルナトリウムを添加することにより、ソラフェニブトシル酸塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、を含む医薬組成物を打錠した際に、打錠障害（スティッキング）が生じず、ソラフェニブトシル酸塩製剤を良好に製造することができる。

本実施形態に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、第十七改正日本薬局方崩壊試験法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間が、保存開始前のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間に対して１０分以内の延長に抑制することができる。ここで、錠剤は液体中で崩壊して顆粒となり、これがさらに分散して一次粒子となり、溶解は錠剤、顆粒、一次粒子のそれぞれの表面から同時に起こるところ、一次粒子の比表面積が最も大きいため、溶解の多くは一次粒子から起こっているものと考えられる。（非特許文献３）従って、薬物が溶解するためには、錠剤が崩壊している必要がある。ソラフェニブトシル酸塩製剤は保存開始前において、その溶出率は１５分でプラトーに達するため、溶出速度の低下を生じないためには保存後においても、１５分以内に錠剤が崩壊し、薬物が溶出する必要があるところ、ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間の延長が１０分以内であれば溶出規格に適合する溶出が可能である。

本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、ソラフェニブトシル酸塩と、滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムと、を組合せるのみで保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延を抑制することができる。従来、製剤の崩壊遅延の改善には、崩壊剤及び結合剤を検討することにより製剤の崩壊性を調整するが、本発明において本発明者らは、ソラフェニブトシル酸塩と、滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムとを組合せることにより、保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延を抑制する技術を開発し、これはこれまでに報告されてはおらず、新規な知見である。

なお、本実施形態に係るソラフェニブトシル酸塩製剤においては、フマル酸ステアリルナトリウムを添加することにより、保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延を抑制することが可能であるが、一実施形態において、ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％としたときに、フマル酸ステアリルナトリウムの含有率を１重量％以上５重量％以下、好ましくは２重量％以上４重量％以下としてフマル酸ステアリルナトリウムを添加することができる。打錠障害の抑制の目的からは、フマル酸ステアリルナトリウムを２重量％以上添加することが好ましい。また、フマル酸ステアリルナトリウムは滑沢剤としての機能と、ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間の観点から、フマル酸ステアリルナトリウムの含有量を４重量％以下とすることが好ましい。

本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出率は、一実施形態において、第十七改正日本薬局方溶出試験法パドル法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％開放容器で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤からのソラフェニブトシル酸塩の溶出率が、保存開始前のソラフェニブトシル酸塩製剤からのソラフェニブトシル酸塩の溶出率に対して１５％以内の低下に抑制することができる。なお、本明細書において、溶出率の低下の許容範囲は、「医療用医薬品再評価−品質に係る再評価−（平成１３年８月）」より、溶出規格の目安である、「サンプリング時点間の溶出率の差が５％未満のところを目安として、ここから１５％以下」との記載から設定される。すなわち、保存開始前のソラフェニブトシル酸塩の溶出率は溶出時間が１５分でプラトーに達するため、保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出時間が１５分の試験液について測定した値から算出し、１５％以内の溶出率の低下を許容範囲としている。この保存開始前と比較して溶出時間１５分時点での溶出率の低下が１５％以内に抑制されたソラフェニブトシル酸塩製剤は、前述した崩壊時間の延長が、許容範囲である１０分以内に抑制されている。

本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、一実施形態において、崩壊剤をさらに含むことができる。上述したように、本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤においては、ソラフェニブトシル酸塩と、滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムと、を組合せるのみで、保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤における崩壊時間の遅延を抑制するとともに、ソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。しかし、崩壊剤をさらに含むことにより、ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊性やソラフェニブトシル酸塩の溶出率をさらに調整することができる。

本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤に添加可能な崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び分アルファー化デンプンからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選択することが好ましい。

一実施形態において、ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％とする崩壊剤の含有量は、４重量％以上２０重量％以下である。

本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤は、一実施形態において、医薬的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。例えば、結合剤、賦形剤、界面活性剤、可塑剤及び着色剤から選択される１つ以上の添加剤を含んでもよい。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、結晶セルロース、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮用砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。特に、造粒液に可溶である親水性結合剤が好ましく、ヒプロメロース又はポリビニルピロリドンが好ましい。ソラフェニブトシル酸塩製剤に含有される結合剤の含有量は、ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％としたときに、０重量％以上１５重量％以下、又は０．５重量％以上８重量％以下であってもよい。

賦形剤としては、例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、これらの無水物又は一水和物、デキストロース、マルトース、サッカロース、グルコース、フルクトース又はマルトデキストリン、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びデンプンからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。特に、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース及びリン酸二カルシウムが、好ましい。ソラフェニブトシル酸塩製剤に含有される賦形剤の含有量は、ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％としたときに、０重量％以上６０重量％以下、又は３重量％以上２０重量％以下であってもよい。

界面活性剤としては、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０）、ソルビタンモノ−パルミテート、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはドデシル硫酸ナトリウムなどの脂肪アルコール硫酸塩のナトリウム塩、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートなどのスルホスクシネートのナトリウム塩、グリセリンモノステアレートなどの脂肪酸のアルコールとの部分エステル、ソルビタンモノラウレートなどの脂肪酸のソルビタンとの部分エステル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、もしくはそのモノステアレート又はモノオレエートなどの脂肪酸のポリヒドロキシエチレンソルビタンとの部分エステル、脂肪アルコールのポリヒドロキシエチレンとのエーテル、脂肪酸のポリヒドロキシエチレンとのエステル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））及びエトキシル化トリグリセリドからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。特に、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。ソラフェニブトシル酸塩製剤に含有される界面活性剤の含有量は、ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％としたときに、０重量％以上５重量％、又は０．１重量％以上２重量％以下であってもよい。

可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ジエチルフタレート及びグリセロールからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。特に、ポリエチレングリコールが好ましい。

着色剤としては、例えば、色素、無機色素、食用赤色３号、食用赤色２０号、食用黄色６号、食用青色２号、食用緑色５号、食用橙色５号、食用赤色８号、カラメル、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタンからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

また、ソラフェニブトシル酸塩製剤をフィルムコート錠とする場合、上記の結合剤から基剤を選択し、上記の可塑剤及び着色剤を組合せてフィルムコート部を構成することができる。

［ソラフェニブトシル酸塩製剤の製造方法］
本発明に係るソラフェニブトシル酸塩製剤の製造方法には、公知の製造方法を用いることができる。例えば、一実施形態において、ソラフェニブトシル酸塩、結合剤、崩壊剤、賦形剤を含む混合粉末を、界面活性剤を含む造粒液を添加して練合して練合物を得て、練合物に崩壊剤とフマル酸ステアリルナトリウムを添加して、混合し、得られた混合物を打錠することにより、素錠を製造する。また、基剤、可塑剤及び着色剤を含むフィルムコート液を調製し、素錠をフィルムコートすることにより、フィルムコートしたソラフェニブトシル酸塩製剤を製造することができる。

（実施例１）
本発明の実施例１として、ソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。ソラフェニブトシル酸塩２４６．６ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ−１０１）１４．４ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、アクジゾル）１８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｍ）９．０ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ＦＬＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて混合し、混合物１を調製した。また、精製水：エタノール＝８：２の溶液に２重量％となるようにラウリル硫酸ナトリウム（花王株式会社、エマール０Ｓ）を添加して練合液を調製した。混合物１に練合液を添加して、高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ＦＬＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて練合し、練合物をコーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５０ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で５０℃、１時間乾燥、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末１を得た。

得られた整粒末１に、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、ＮＢＤ−０２２）２３．０９ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、アクジゾル）１４．７６ｇを添加してコンテナブレンダー（株式会社三立工業、ＹＭ−７０−ＦＲ）にて混合し、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ、ＰＲＵＶ（登録商標））１０．１３ｇをさらに添加して実施例１の医薬組成物を得た。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所、Φ１０ｍｍ、Ｒ＝１４）を用いて、医薬組成物を打錠し、ソラフェニブトシル酸塩を２７４ｍｇ（ソラフェニブとして２００ｍｇ）と錠剤重量に対して３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む重量３７５．０ｍｇの実施例１のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。

また、精製水３３４．８ｇに、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｒ）２５．２ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）２．４ｇ、酸化チタン（チタン工業株式会社、ＫＡ−１０Ｍ）２．４ｇ及び三二酸化鉄０．６ｇを添加してフィルムコート液を調製した。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ−ＬＡＢＯ２０）を用いて、実施例１のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）にフィルムコート液をコーティングして、実施例１のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（実施例２）
実施例２においては２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、フマル酸ステアリルナトリウムを６．６８ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により実施例２のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、実施例２のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により実施例２のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（実施例３）
実施例３においては４重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、フマル酸ステアリルナトリウムを１３．６４ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により実施例３のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、実施例３のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により実施例３のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（比較例１）
実施例１においては、３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造したが、比較例１においては３重量％のステアリン酸マグネシウムを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）を１０．１３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により比較例１のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、比較例１のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により比較例１のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（比較例２）
比較例２においては、３重量％のステアリン酸カルシウムを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、ステアリン酸カルシウム（日油株式会社、植物性）を１０．１３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により比較例２のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、比較例２のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により比較例２のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（比較例３）
比較例３においては、３重量％の硬化油を含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、硬化油（フロイント産業株式会社）を１０．１３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により比較例３のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、比較例３のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により比較例３のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（比較例４）
比較例４においては、３重量％のステアリン酸を含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、ステアリン酸（日油株式会社、植物性）を１０．１３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により比較例４のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、比較例４のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により比較例４のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（比較例５）
比較例５においては、３重量％のショ糖脂肪酸エステルを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。実施例１と同様の方法により整粒末を製造し、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ株式会社）を１０．１３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様の方法により比較例５のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、比較例５のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例１と同様の方法により比較例５のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

［崩壊時間の測定］
実施例１〜３、比較例１〜５のソラフェニブトシル酸塩製剤（フィルムコート錠）及び参考例（ネクサバール錠）について、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存し、保存前後での崩壊時間の遅延について検証した。ソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）の崩壊時間の測定は、第十七改正日本薬局方崩壊試験法に基づいて行った。崩壊時間の測定には富山産業株式会社の崩壊試験器ＮＴ−６００を用いた。

実施例１〜３及び比較例１〜５のソラフェニブトシル酸塩製剤における打錠障害の有無と、保存前（イニシャル）、保存４週間後の実施例１〜３、比較例１〜５のソラフェニブトシル酸塩製剤及び参考例（ネクサバール錠）について測定した崩壊時間を表１にまとめる。

［溶出率の測定］
打錠障害のなかった実施例１〜３及び比較例１〜２のソラフェニブトシル酸塩製剤を、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存し、保存前後での溶出率の低下について検証した。ソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出率の測定は、第十七改正日本薬局方溶出試験法パドル法に基づいて行った。溶出試験には、富山産業株式会社の６連式溶出試験器ＮＴＲ−６１００Ａと、０．５重量％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加した溶出試験第１液（ＪＰ−１）を用い、保存前後のソラフェニブトシル酸塩製剤について、７５ｒｐｍで試験液を撹拌し、試験開始後５分、１０分、１５分、３０分、４５分及び６０分の時点で試験液を採取した。溶出率の測定には、株式会社島津製作所の高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ） Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ｉ ＬＣ−２０３０Ｃ ３Ｄを用いた。

保存前（イニシャル）及び保存４週間後の実施例１〜３及び比較例１〜２のソラフェニブトシル酸塩製剤について、溶出試験開始後１５分の時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率を測定し、保存前から保存後の溶出率の低下幅をそれぞれ算出した。溶出率の低下幅を表２にまとめる。

表１の結果より、比較例３〜５では滑沢剤の添加効果が得られず、打錠障害が生じた。また、比較例１〜２では、滑沢剤の添加効果は認められたものの、４０℃、湿度７５％開放容器で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間がイニシャル値に対して１０分を超えて遅延した。一方、フマル酸ステアリルナトリウムを含む実施例１〜３では、４０℃、湿度７５％で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間の遅延がイニシャル値に対して１０分以内に抑制され、滑沢剤の添加効果も認められた。なお、参考例としたネクサバール錠は滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含んでおり、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後の崩壊時間は３０分を超え、インタビューフォームの記載と合致した。

また、表２の結果より、崩壊時間の遅延が１０分を超えた比較例１〜２では、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後のソラフェニブトシル酸塩製剤において、溶出試験開始後１５分の時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率が保存前の溶出率に対して、溶出率低下の許容範囲である１５％を超えて低下したのに対して、崩壊時間の遅延が１０分以内に抑制されている実施例１〜３では、溶出率の低下が１５％以内に抑制された。以上の結果より、本発明の実施例に係るソラフェニブトシル酸塩製剤においては、ソラフェニブトシル酸塩と、滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムと、を組合せるのみで、打錠障害を抑制する以外に、開放容器で保存後の崩壊時間の遅延を抑制するとともに、ソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制できることが明らかとなった。

上述したように、本発明においては、ソラフェニブトシル酸塩と、滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムと、を組合せるのみで、保存後での崩壊時間の遅延を抑制するとともに、ソラフェニブトシル酸塩の溶出率の低下を抑制することができるが、崩壊剤の違いによる効果を検討した。

（実施例４）
実施例４においては、崩壊剤の種類を変更してソラフェニブトシル酸塩製剤を製造した。ソラフェニブトシル酸塩２４６．６ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ−１０１）１８．９ｇ、プリモジェル（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）を９．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｍ）９．０ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ＦＬＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて混合し、混合物２を調製した。また、精製水：エタノール＝８：２の溶液に２重量％となるようにラウリル硫酸ナトリウム（花王株式会社、エマール０Ｓ）を添加して練合液を調製した。混合物２に練合液を添加して、高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ＦＬＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて練合し、練合物をコーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５０ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で５０℃、１時間乾燥、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末２を得た。

得られた整粒末２に、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、ＮＢＤ−０２２）７．３ｇ及びプリモジェル（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）を４．５ｇ添加してコンテナブレンダー（株式会社三立工業、ＹＭ−７０−ＦＲ）にて混合し、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ、ＰＲＵＶ（登録商標））９．２ｇをさらに添加して実施例４の医薬組成物を得た。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所、Φ１０ｍｍ、Ｒ＝１４）を用いて、医薬組成物を打錠し、ソラフェニブトシル酸塩を２７４ｍｇ（ソラフェニブとして２００ｍｇ）と３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む重量３４０ｍｇの実施例４のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を製造した。

また、精製水３３４．８ｇに、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｒ）２５．２ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）２．４ｇ、酸化チタン（チタン工業株式会社、ＫＡ−１０Ｍ）２．４ｇ及び黄色三二酸化鉄０．６ｇを添加してフィルムコート液を調製した。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ−ＬＡＢＯ２０）を用いて、実施例４のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）にフィルムコート液をコーティングして、実施例４のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（実施例５）
実施例５においては、実施例４で添加したプリモジェルに替えて、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、コリドンＣＬ−Ｆ）を用いてソラフェニブトシル酸塩製剤を製造した。クロスポビドン（ＢＡＳＦ、コリドンＣＬ−Ｆ）を９．０ｇ添加したこと以外は実施例４と同様の方法により整粒末を製造し、クロスポビドン（ＢＡＳＦ、コリドンＣＬ−Ｆ）を４．５ｇ添加したこと以外は実施例４と同様の方法により実施例５のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、実施例５のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例４と同様の方法により実施例５のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

（実施例６）
実施例６においては、実施例４で添加した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加せずにまた軽質無水ケイ酸を添加したソラフェニブトシル酸塩製剤を製造した。結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ−１０１）を２４．７ｇに増量したこと以外は実施例４と同様の方法により整粒末を製造し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加せずに、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）１．５ｇを添加したこと以外は実施例４と同様の方法により実施例６のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を得た。また、実施例６のソラフェニブトシル酸塩製剤（素錠）を用いて、実施例４と同様の方法により実施例６のソラフェニブトシル酸塩含有フィルムコート錠を製造した。

［崩壊時間の測定］
上述した方法を用いて、保存前（イニシャル）、保存４週間後の実施例４〜６のソラフェニブトシル酸塩製剤について測定した崩壊時間を表３にまとめる。また、表３に実施例１の崩壊時間を再掲する。

表３の結果より、崩壊剤をクロスカルメロースナトリウムからプリモジェルに変更した実施例４及びクロスポビドンに変更した実施例５においては、崩壊時間の遅延がさらに抑制されることが明らかとなった。実施例５と実施例６とを比較すると、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むソラフェニブトシル酸塩製剤（実施例５）の方が、崩壊時間の遅延がさらに抑制されることが明らかとなった。以上より、崩壊剤の種類を変更しても、フマル酸ステアリルナトリウムによる崩壊時間の遅延抑制効果には影響せず、崩壊剤の種類によってさらに抑制効果があることが明らかとなった。

Claims (6)

1. ソラフェニブトシル酸塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、を含むソラフェニブトシル酸塩製剤であって、
   第十七改正日本薬局方崩壊試験法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間が、保存開始前の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の崩壊時間に対して１０分以内の延長であること、を特徴とする、ソラフェニブトシル酸塩製剤。
2. 前記ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％とした前記フマル酸ステアリルナトリウムの含有率が２重量％以上５重量％以下であること、を特徴とする、請求項１に記載のソラフェニブトシル酸塩製剤。
3. 第十七改正日本薬局方溶出試験法パドル法に基づいて測定した、４０℃、湿度７５％、開放容器で４週間保存後の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出時間１５分時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率が、保存開始前の前記ソラフェニブトシル酸塩製剤の溶出時間１５分時点でのソラフェニブトシル酸塩の溶出率に対して１５％以内の低下であること、を特徴とする、請求項１又は２に記載のソラフェニブトシル酸塩製剤。
4. 崩壊剤をさらに含むこと、を特徴とする、請求項１乃至３の何れか一に記載のソラフェニブトシル酸塩製剤。
5. 前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選択された１つであること、を特徴とする、請求項４に記載のソラフェニブトシル酸塩製剤。
6. 前記ソラフェニブトシル酸塩製剤を１００重量％とする前記崩壊剤の含有量は、４重量％以上２０重量％以下であること、を特徴とする、請求項４又は５に記載のソラフェニブトシル酸塩製剤。