TW201431553A - N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌□-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物 - Google Patents
N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌□-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201431553A TW201431553A TW102147616A TW102147616A TW201431553A TW 201431553 A TW201431553 A TW 201431553A TW 102147616 A TW102147616 A TW 102147616A TW 102147616 A TW102147616 A TW 102147616A TW 201431553 A TW201431553 A TW 201431553A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- another aspect
- pharmaceutical composition
- formulation
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 79
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 title 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 164
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 113
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 66
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 37
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 23
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 10
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 9
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims description 3
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical group OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 101
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 96
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 85
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 36
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 239000010408 film Substances 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 Pearlitol 50c Chemical compound 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXJCBSXIAQUKP-UHFFFAOYSA-M C(O)(O)=O.NCC(=O)O.NCC(=O)[O-].[Na+] Chemical compound C(O)(O)=O.NCC(=O)O.NCC(=O)[O-].[Na+] TTXJCBSXIAQUKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009917 Crataegus X brevipes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013204 Crataegus X haemacarpa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009685 Crataegus X maligna Nutrition 0.000 description 1
- 235000009444 Crataegus X rubrocarnea Nutrition 0.000 description 1
- 235000009486 Crataegus bullatus Nutrition 0.000 description 1
- 235000017181 Crataegus chrysocarpa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009682 Crataegus limnophila Nutrition 0.000 description 1
- 235000004423 Crataegus monogyna Nutrition 0.000 description 1
- 240000000171 Crataegus monogyna Species 0.000 description 1
- 235000002313 Crataegus paludosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009840 Crataegus x incaedua Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N Dicyclopentadiene Chemical compound C1C2C3CC=CC3C1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFPUAYRNWDNIBM-UHFFFAOYSA-K [Bi+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Bi+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SFPUAYRNWDNIBM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 1
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N chembl1552233 Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N diammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical class COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WZRZTHMJPHPAMU-UHFFFAOYSA-L disodium;(3e)-3-[(4-amino-3-sulfonatophenyl)-(4-amino-3-sulfophenyl)methylidene]-6-imino-5-methylcyclohexa-1,4-diene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(=N)C(C)=CC1=C(C=1C=C(C(N)=CC=1)S([O-])(=O)=O)C1=CC=C(N)C(S(O)(=O)=O)=C1 WZRZTHMJPHPAMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供醫藥組合物,其包含如本文所定義之式(I)化合物及足以提供令人滿意之活體外溶解之量的鹼性發泡劑,且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分;且提供用於獲得該等醫藥組合物之方法。
Description
本發明係關於醫藥/調配物化學。應瞭解,本發明一般適用於含有提高之活性成分負載百分比之化合物調配物。作為一個較佳態樣,本文提供N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯胺(化合物I)之調配物,其展現令人滿意之可製造性、穩定性及活體外溶解。該等調配物適用於治療癌症。
在用於經口投與之醫藥調配物的製造中,可能需要藥物在投與之後不久便快速地溶解。然而,已知藥物之某些物理-化學特性,諸如粒徑、可濕潤性或溶解性,可導致醫藥調配物展現令人不滿意及/或可變的溶解或導致調配物展現令人不滿意及/或可變的生物可用性。該等調配物可能不適合由患者使用。
化合物I(下文)揭示於國際專利申請案WO2008/075068中。
其係用於治療癌症。
Javaid等人(J.Pharm.Sci.61(9)1972第1370-1373頁)研究了各種類別之緩衝劑對來自錠劑調配物的阿司匹靈(aspirin)之溶解的效應。化合物I目前在臨床研究中用於治療癌症,尤其肺、乳房、胃及膀胱之癌症。給藥目前使用經口遞送之錠劑以20mg及100mg之錠劑強度進行。此等錠劑在生理pH值範圍內展現令人滿意之溶解。然而,用於臨床批次之製造過程無法在商業規模下操作,因為存在高發生率之成膜,其無法使用習知手段加以校正。因此,需要製造至少部分地克服上述問題之化合物I之新型醫藥調配物。
本發明大體而言係關於具有改良之可製造性的化合物調配物,尤其含有鹼性發泡賦形劑且在生理pH值範圍內展現令人滿意之溶解的調配物。
式(I)化合物(下文稱作「式(I)」)展示如下:
式(I)化合物為鹼且展現pH值依賴性溶解性,在模擬胃液(pH 1.2)中具有約5mg/mL之溶解性(『略微可溶』,使用美國藥典/官定處方書USP35-NF30中給出之定義),該溶解性在禁食模擬腸液(pH 6.5)中降至約0.25mg/mL(『極微可溶』,根據USP定義)。此外,吾人已觀察到,式(I)化合物可在低pH值下形成黏性物質,其具有降低藥物溶解速率之效應。為了在生理pH值範圍內實現可接受之溶解速率及程度,早期臨床調配物係使用經設計以生成精細顆粒之條件來製造,精細顆粒在壓縮成錠劑形式時將在投與後快速分散。雖然該方法確實引起溶解效能之改良,但在製造期間經歷『成膜』問題。此外,觀察到使用習知潤滑劑(諸如硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉)會引起化學降解,包括雜質形成及/或錯合。
意外地發現,儘管在鹼性條件下溶解性降低,但鹼性發泡賦形劑仍可有效改良低pH值下之溶解速率及程度,且有效改善「成膜」問題。另一意外發現在於,使用替代潤滑劑二山崳酸甘油酯可有效改善化學降解。
詳言之,本發明至少部分係關於如下意外結果,即在調配物中使用鹼性發泡賦形劑及式(I)允許製造在生理pH值範圍內具有改良之可製造性及/或令人滿意之溶解的錠劑;且至少部分係關於如下意外結果,即替代潤滑劑允許製造具有改良之穩定性的錠劑。
在另一態樣中,本發明提供鹼性發泡賦形劑及式(I)在調配物中之用途,其允許製造在生理pH值範圍內具有改良之可製造性及/或令人滿意之溶解的錠劑。
在又一態樣中,本發明提供碳酸鎂及式(I)在調配物中之用途,其允許製造在生理pH值範圍內具有改良之可製造性及/或令人滿意之溶解的錠劑。
在又一態樣中,本發明提供碳酸鈣及式(I)在調配物中之用途,
其允許製造在生理pH值範圍內具有改良之可製造性及/或令人滿意之溶解的錠劑。
在又一態樣中,本發明提供碳酸氫鈉及式(I)在調配物中之用途,其允許製造在生理pH值範圍內具有改良之可製造性及/或令人滿意之溶解的錠劑。
在另一態樣中,本發明提供替代潤滑劑及式(I)在調配物中之用途,其允許製造具有改良之穩定性的錠劑。
在又一態樣中,本發明提供二山崳酸甘油酯及式(I)在調配物中之用途,其允許製造具有改良之穩定性的錠劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含大於10% w/w之式(I)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供呈單位劑型之醫藥組合物,其包含10mg至200mg式(I)(例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。為避免疑義,前述整數各表示本發明之一各別且獨立態樣。
在本發明之另一態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含約10mg至約160mg之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含約10mg至約140mg之間之式(I)。
在又一態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含約10mg至約130mg之間之式(I)。
在又一態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含約15mg至約110mg
之間之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含20mg±1mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含80mg±4mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含100mg±5mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含160mg±8mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,醫藥組合物之單位劑型包含200mg±10mg之式(I)。
在本發明之另一態樣中,醫藥組合物包含10% w/w至60% w/w之間之式(I)。
在另一態樣中,醫藥組合物包含15% w/w至50% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,醫藥組合物包含15% w/w至45% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,醫藥組合物包含15% w/w至40% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,醫藥組合物包含15% w/w至25% w/w之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,醫藥組合物包含約20% w/w之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,醫藥組合物包含21.33%±5% w/w之式(I)。
在另一態樣中,醫藥組合物包含20.26% w/w至22.40% w/w之間之式(I)。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含1% w/w至40% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,醫藥組合物包含10% w/w至30% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,醫藥組合物包含約20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,醫藥組合物包含15% w/w至20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含小於或等於6% w/w之習知潤滑劑。
或者,使用替代潤滑劑可改良穩定性。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含小於或等於5% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含小於或等於4% w/w之替代潤滑劑。
在另一態樣中,醫藥組合物包含小於或等於3% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含0.25% w/w與8% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含0.5% w/w與5% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含1% w/w與4% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含2.5% w/w與3.5% w/w之間之替代潤滑劑。
在另一態樣中,醫藥組合物包含約3% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含大於10% w/w之式(I)及小於或等於50% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含大於15% w/w之式(I)及小於或等於40% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含大於15% w/w之式(I)及小於或等於30% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含大於15% w/w之式(I)及小於或等於20% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含10% w/w至50% w/w之式(I)及1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑;且視情況進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含15% w/w至35% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含約20% w/w之式(I)及約20% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種單位劑型,其包含15% w/w至
45% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該單位包含10至200mg之式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種單位劑型,其包含15% w/w至40% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該單位包含10至200mg之式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種單位劑型,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該單位包含20mg式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種單位劑型,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該單位包含80mg式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種單位劑型,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該單位包含160mg式(I)。
在本發明之另一態樣中,可添加至醫藥組合物中之視情況選用的成分包括以下一或多者:a)填充劑;b)黏合劑;c)潤滑劑;及d)崩解劑。
在添加視情況選用之成分以補足醫藥組合物中之剩餘物的情況下,剩餘物可視情況包括以下一或多者:a)填充劑,其在使用時介於乾燥調配物之剩餘物的例如約10至約75重量%(例如約15至約70重量%)之間範圍內;b)黏合劑,其在使用時介於乾燥調配物之剩餘物的例如約2至約8重量%之間範圍內;
c)潤滑劑,其在使用時介於乾燥調配物之剩餘物的約0.25與5重量%之間範圍內;及d)崩解劑,其在使用時介於乾燥調配物之剩餘物的約0.5與10.0重量%之間範圍內(例如約5重量%)。
在本發明之另一態樣中,醫藥組合物進一步包含一或多種另外成分,其獨立地選自例如:a)填充劑,諸如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol 160c)或微晶纖維素(例如MCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等);b)黏合劑,諸如Plasdone K29/32、普維酮(Povidone)、微晶纖維素或Kollidon K30;c)潤滑劑,諸如二山崳酸甘油酯;及d)崩解劑,諸如羥基乙酸澱粉鈉,例如ExploTab或Glycolys LV。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組合物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)、15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑、2.5% w/w至3.5% w/w之替代潤滑劑;且進一步包含40% w/w至60% w/w之填充劑、1% w/w至3% w/w之黏合劑及5% w/w至9% w/w之崩解劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含大於10% w/w之式(I)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含10mg至200mg式(I)(例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。為避免疑義,前述整數各表示本發明之一各別且獨立態
樣。
在本發明之另一態樣中,錠劑包含約10mg至約160mg之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,錠劑包含約10mg至約140mg之間之式(I)。
在又一態樣中,錠劑包含約10mg至約130mg之間之式(I)。
在又一態樣中,錠劑包含約15mg至約110mg之間之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,錠劑包含20mg±1mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,錠劑包含80mg±4mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,錠劑包含100mg±5mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,錠劑包含160mg±8mg之式(I)。
在本發明之另一特定態樣中,錠劑包含200mg±10mg之式(I)。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含1% w/w至40% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,錠劑包含10% w/w至30% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,錠劑包含約20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之一特定態樣中,錠劑包含21.33%±5% w/w之式(I)。
在另一態樣中,錠劑包含20.26% w/w至22.40% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,錠劑包含約15% w/w至約25% w/w之間之式(I)。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含小於或等於50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,錠劑包含小於或等於40% w/w之鹼性發泡賦形
劑。
在另一態樣中,錠劑包含小於或等於30% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,錠劑包含小於或等於20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,錠劑包含小於或等於6% w/w之習知潤滑劑。
或者,使用替代潤滑劑可改良穩定性。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含小於或等於5% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含小於或等於4% w/w之替代潤滑劑。
在另一態樣中,錠劑包含小於或等於3% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含0.25% w/w與8% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含0.5% w/w與5% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含1% w/w與4% w/w之間之替代潤滑劑。
在本發明之又一態樣中,錠劑包含2.5% w/w與3.5% w/w之間之替代潤滑劑。
在另一態樣中,錠劑包含約3% w/w之替代潤滑劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含10% w/w至50% w/w之式(I)及1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑;且視情況進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至35%
w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含約20% w/w之式(I)及約20% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至45% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該錠劑包含10至200mg之式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至40% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該錠劑包含10至200mg之式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該錠劑包含20mg式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該錠劑包含80mg式(I)。
在本發明之另一態樣中,提供一種錠劑,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分,其中該錠劑包含160mg式(I)。
本發明之劑型可包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑,該等賦形劑可選自例如佐劑、載劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑或著色
劑。應瞭解,個別賦形劑可為多功能的。醫藥學上可接受之賦形劑的實例描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,2005,Ray C.Rowe,Paul J.Sheskey及Sian C.Owen編,American Pharmaceutical Association及Pharmaceutical Press出版)中。熟習此項技術者應瞭解,投與活性成分之最適當方法取決於多種因素。
應瞭解,根據本發明投與之各活性成分的治療劑量將視所用特定活性成分、欲投與活性成分之模式及欲治療之病狀或病症而變化。
在本發明之另一態樣中,可添加至錠劑中以補足剩餘物之視情況選用的成分包括以下一或多者:a)填充劑,其在使用時介於錠劑調配物之剩餘物的例如約10至約75重量%(例如約15至約70重量%)之間範圍內;b)黏合劑,其在使用時介於錠劑調配物之剩餘物的例如約2至約8重量%之間範圍內;c)潤滑劑,其在使用時介於錠劑調配物之剩餘物的約0.25與3.5重量%之間範圍內;及d)崩解劑,其在使用時介於錠劑調配物之剩餘物的約0.5與10.0重量%之間範圍內(例如約5重量%)。
在本發明之另一態樣中,錠劑進一步包含一或多種另外成分,其獨立地選自例如:a)填充劑,諸如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol 160c)或微晶纖維素(例如MCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等);b)黏合劑,諸如Plasdone K29/32、普維酮(Povidone)、微晶纖維素或Kollidon K30;c)潤滑劑,諸如二山崳酸甘油酯;d)崩解劑,諸如羥基乙酸澱粉鈉,例如ExploTab或Glycolys LV;
在本發明之另一態樣中,錠劑視情況進一步包含適合包衣,例如薄膜包衣。包衣可用於提供針對例如濕氣進入或光降解之保護,用於對調配物著色,或用於調節或控制式(I)自調配物之釋放。
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含以下組分(以重量計):
在本發明之又一態樣中,醫藥組合物包含以下組分(% w/w):組合物A及B(%w/w)
在又一態樣中,本發明包含藉由將組合物A及/或組合物B壓製成錠劑形式而形成之錠劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於製備醫藥組合物之製程,該製程包含以下步驟:
步驟A-包含使式(I)與鹼性發泡賦形劑視情況在一或多種醫藥學
上可接受之成分存在下混合。在另一態樣中,步驟A係在一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)存在下且視情況在一或多種醫藥學上可接受之成分存在下進行。在又一態樣中,步驟A係在一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)存在下且視情況在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑存在下進行。
步驟B-包含添加純化水及/或黏合劑溶液至來自以上步驟A之粉末混合物中,及混合以形成顆粒,及視情況通過濾網以瓦解聚結物。在另一態樣中,約10重量%與45重量%之間之純化水添加至粉末混合物中。
步驟C-包含乾燥以上步驟B中所產生之顆粒直至實現小於10%(例如小於5%)之LOD,以提供乾燥顆粒。
步驟D-包含視情況研磨來自步驟C之乾燥顆粒。
步驟E-視情況包含混合來自步驟D之經研磨顆粒與鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於製備醫藥組合物之製程,該製程(濕式造粒製程)包含:a)使式(I)與發泡劑、一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/或一或多種其他賦形劑;b)添加約10重量%與45重量%之間之純化水及/或黏合劑溶液至以上a)之粉末混合物中,及混合以形成增大顆粒,及視情況通過濾網以瓦解大聚結物;及c)乾燥以上b)中所產生之增大顆粒直至達到小於10%(例如小於5%)之LOD,以提供乾燥顆粒。
或者,在本發明之另一態樣中,提供一種用於製備醫藥組合物之製程,該製程包含以下步驟:
步驟A-使式(I)視情況與鹼性發泡賦形劑視情況在一或多種醫藥學上可接受之成分存在下混合。在另一態樣中,步驟A係在一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)存在下且視情況在一或多種醫藥學上可接受之成分存在下進行。在又一態樣中,步驟A係在一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)存在下且視情況在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑存在下進行。
步驟B-包含添加純化水及/或黏合劑溶液至以上步驟A之粉末混合物中,及混合以形成顆粒,及視情況通過濾網以瓦解聚結物。典型地,約10重量%與45重量%之間之純化水及/或黏合劑溶液添加至粉末混合物中。
步驟C-包含乾燥以上步驟B中所產生之顆粒直至達到小於10%(例如小於5%)之LOD,以提供乾燥顆粒。
步驟D-包含研磨步驟C之乾燥顆粒以產生經研磨顆粒。
步驟E-包含混合步驟D之經研磨顆粒與有效量之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於製備醫藥組合物之製程,該製程(濕式造粒製程)包含:a)使式(I)與一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/或一或多種其他賦形劑;b)添加約10重量%與45重量%之間之純化水及/或黏合劑溶液至以上a)之粉末混合物中,及混合以形成顆粒,及視情況通過濾網以瓦解聚結物;c)乾燥以上b)中所產生之顆粒直至實現小於10%(例如小於5%)之LOD,以提供乾燥顆粒;d)研磨c)中產生之乾燥顆粒以產生經研磨顆粒;及e)混合來自d)之經研磨顆粒與鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一方法態樣中,本發明進一步包含研磨乾燥顆粒。在一個態樣中,乾燥顆粒經研磨使得約90重量%具有約25μm至約3500μm直徑之間的粒徑。
在又一態樣中,乾燥、經研磨顆粒與習知及/或替代潤滑劑混合,且接著將所得醫藥組合物製錠。習知及替代潤滑劑包括二山崳酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽及滑石。
在本發明之另一態樣中,替代潤滑劑(諸如二山崳酸甘油酯)可在研磨之前添加至乾燥顆粒中,且接著所得醫藥組合物經研磨且接著製錠。
在另一態樣中,本發明提供一種濕式造粒之調配物,其包含10% w/w至60% w/w之間之式(I)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,濕式造粒之調配物包含15% w/w至50% w/w之間之式(I)。
在另一態樣中,濕式造粒之調配物包含15% w/w至40% w/w之間之式(I)。
在另一態樣中,濕式造粒之調配物包含15% w/w至25% w/w之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,濕式造粒之調配物包含約20% w/w之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,濕式造粒之調配物含有21.33%±5% w/w之式(I)。
在另一態樣中,濕式造粒之調配物包含20.26% w/w至22.40% w/w之間之式(I)。
在本發明之又一態樣中,濕式造粒之調配物包含1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,濕式造粒之調配物包含1% w/w至40% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,濕式造粒之調配物包含10% w/w至30% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,濕式造粒之調配物包含15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,濕式造粒之調配物包含約20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種濕式造粒調配物,其包含10% w/w至50% w/w之式(I)及1% w/w至50% w/w之發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種濕式造粒調配物,其包含10% w/w至45% w/w之式(I)及10% w/w至45% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種濕式造粒調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15%至25% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種濕式造粒調配物,其包含約20% w/w之式(I)及約20% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,濕式造粒調配物包含式(I)、水、鹼性發泡賦形劑、另外填充劑、黏合劑及崩解劑。
在另一態樣中,本發明提供藉由壓縮濕式造粒之調配物而形成之錠劑。
在本發明之另一態樣中,提供用於製備如上文所定義之醫藥組合物的另一製程,該製程包含使以上步驟A之混合物通過壓實機以產
生乾燥顆粒(步驟D)。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於製造醫藥組合物之製程,該製程(碾壓(roller compaction)製程)包含:(a)使式(I)與鹼性發泡賦形劑、一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/或一或多種其他賦形劑;(b)使以上(a)之混合物通過壓實機以產生乾燥顆粒。
在本發明之另一方法態樣中,本發明進一步包含研磨乾燥顆粒。在一個態樣中,乾燥顆粒經研磨使得約90重量%具有約25μm至約3500μm直徑之間的粒徑。
在又一態樣中,乾燥、經研磨顆粒與潤滑劑混合,且接著將所得醫藥組合物製錠。適合潤滑劑包括二山崳酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽及滑石。
在本發明之又一態樣中,提供一種用於製造醫藥組合物之製程,該製程(碾壓製程)包含:(a)使式(I)與鹼性發泡賦形劑、一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/或一或多種其他賦形劑;(b)使以上(a)之混合物通過壓實機以產生乾燥顆粒。
在本發明之另一方法態樣中,本發明進一步包含研磨乾燥顆粒。在一個態樣中,乾燥顆粒經研磨使得約90重量%具有約25μm至約3500μm直徑之間的粒徑。
在本發明之又一態樣中,提供一種用於製造醫藥組合物之製程,該製程(碾壓製程)包含:(a)使式(I)視情況與鹼性發泡賦形劑、一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/
或一或多種其他賦形劑;(b)使以上(a)之混合物通過壓實機以產生乾燥顆粒。
乾燥、經研磨顆粒接著與鹼性發泡賦形劑混合。
在又一態樣中,乾燥、經研磨顆粒與潤滑劑混合,且接著將所得醫藥組合物製錠。適合潤滑劑包括二山崳酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽及滑石。
在本發明之一替代態樣中,潤滑劑(諸如二山崳酸甘油酯)可在研磨之前添加至乾燥顆粒中,且接著所得醫藥組合物經研磨且接著製錠。
在另一態樣中,本發明提供一種碾壓調配物,其包含大於10% w/w之式(I)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,碾壓調配物包含10% w/w至60% w/w之間之式(I)。
在另一態樣中,碾壓調配物包含15% w/w至50% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,碾壓調配物包含15% w/w至45% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,碾壓調配物包含15% w/w至40% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,碾壓調配物包含15% w/w至25% w/w之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,碾壓調配物包含約20% w/w之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,碾壓調配物含有21.33%±5% w/w之式(I)。
在另一態樣中,碾壓調配物含有20.26% w/w至22.40% w/w之式
(I)。
在本發明之又一態樣中,碾壓調配物包含1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,碾壓調配物包含1% w/w至40% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,碾壓調配物包含10% w/w至30% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,碾壓調配物包含15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,碾壓調配物包含約20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種碾壓調配物,其包含15% w/w至45% w/w之式(I)及10%至40% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種碾壓調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,碾壓調配物包含式(I)、鹼性發泡賦形劑、另外填充劑、黏合劑及崩解劑。
在另一態樣中,本發明提供藉由壓縮碾壓調配物而形成之錠劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於製造醫藥組合物之製程,該製程(直接壓縮製程)包含:(a)使式(I)與鹼性發泡賦形劑、一或多種另外填充劑(諸如甘露糖醇)摻合且視情況存在一或多種黏合劑及/或一或多種崩解劑及/或一或多種潤滑劑及/或一或多種其他賦形劑;(b)壓縮以上(a)之混合物。
在本發明之另一態樣中,直接壓縮調配物包含式(I)、鹼性發泡賦形劑、另外填充劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。
在另一態樣中,本發明提供藉由壓縮以上(a)之混合物直接形成之錠劑。
在另一態樣中,本發明提供一種直接壓縮調配物,其包含大於10% w/w之式(I)及足以提供令人滿意的活體外溶解之量之鹼性發泡賦形劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,直接壓縮調配物包含10% w/w至60% w/w之間之式(I)。
在另一態樣中,直接壓縮調配物包含10% w/w至50% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,直接壓縮調配物包含15% w/w至40% w/w之間之式(I)。
在又一態樣中,直接壓縮調配物包含15% w/w至25% w/w之間之式(I)。
在本發明之另一態樣中,直接壓縮調配物包含約20% w/w之式(I)。
在本發明之一特定態樣中,直接壓縮調配物含有21.33%±5% w/w之式(I)。
在另一態樣中,直接壓縮調配物含有20.26% w/w至22.40% w/w之式(I)。
在本發明之又一態樣中,直接壓縮調配物包含1% w/w至50% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在另一態樣中,直接壓縮調配物包含1% w/w至40% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,直接壓縮調配物包含10% w/w至30% w/w之鹼性
發泡賦形劑。
在又一態樣中,直接壓縮調配物包含15% w/w至25% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在又一態樣中,直接壓縮調配物包含約20% w/w之鹼性發泡賦形劑。
在本發明之另一態樣中,提供一種直接壓縮調配物,其包含10% w/w至50% w/w之式(I)及1% w/w至50% w/w之發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種直接壓縮調配物,其包含15% w/w至45% w/w之式(I)及10% w/w至40% w/w之發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
在本發明之另一態樣中,提供一種直接壓縮調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)及15% w/w至25% w/w之發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
醫藥組合物及/或錠劑及/或濕式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓縮調配物可另外且視情況包括著色劑,只要其由FDA批准及認證即可。舉例而言,例示性著色劑包括誘惑紅(allura red)、酸性品紅D(acid fuschin D)、萘酮紅B(napthalone red B)、食品橙8(food orange 8)、曙紅Y(eosin Y)、玫瑰紅B(phyloxine B)、紅螢素(erythrosine)、天然紅4(natural red 4)、胭脂紅(carmine)、紅氧化鐡、黃氧化鐵、黑氧化鐵、二氧化鈦及其類似物。
甜味劑亦可添加至醫藥組合物及/或錠劑及/或濕式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓縮調配物中,或添加至錠劑之外核中以產生或增加甜味。醣填充劑及黏合劑,例如甘露糖醇、乳糖及其類似物,可增加此效應。例如,可使用賽克拉美(cyclamates)、糖精、阿斯巴甜糖(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(Mukherjee(1997)Food Chem.
Toxicol.35:1177-1179)或其類似物(Rolls(1991)Am.J.Clin.Nutr.53:872-878)。除糖外之甜味劑具有降低醫藥組合物及/或錠劑(核錠劑及/或包衣)及/或濕式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓縮調配物之總體積且不影響錠劑物理特性的優勢。
醫藥組合物及/或錠劑及/或濕式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓縮調配物可另外且視情況使用習知平盤式包衣機包覆包衣。可藉由將包衣成分之水性懸浮液噴灑至錠劑核上來施加薄膜包衣。
如本文所用,術語「發泡賦形劑」係指回應於刺激物而析出氣體(例如,在酸化時析出二氧化碳)之任何醫藥學上可接受之物質。發泡賦形劑之實例為碳酸鹽,例如金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸鋁)或有機碳酸鹽(諸如二甘胺酸鈉碳酸鹽、二甲基碳酸鹽或伸乙基碳酸鹽)。發泡賦形劑之另一實例為碳酸氫鹽,例如金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)。
如本文所用,術語「鹼性」係指當添加至水性系統中時引起pH值增加之物質。術語「鹼性賦形劑」係指任何醫藥學上可接受之鹼性物質,例如無機鹼,諸如磷酸氫二鈉或氫氧化鈉。
鹼性發泡賦形劑為具有發泡活性及鹼性特性之醫藥學上可接受之物質,例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂及碳酸鈉。為避免疑義,上文所提及之鹼性發泡賦形劑各表示本發明之一各別且獨立態樣。在本發明之一特定態樣中,鹼性發泡賦形劑係選自金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽。在本發明之另一特定態樣中,鹼性發泡賦形劑係選自碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸鈉。在本發明之另一特定態樣中,鹼性發泡賦形劑為碳酸鎂。
如本文所用,術語「黏合劑」係指添加至調配物中以使活性醫藥成分及無活性成分以內聚混合物形式保持在一起之醫藥學上可接受
之化合物或組合物。用於直接壓實之乾式黏合劑須展現內聚及黏著力,使得當壓實時,粒子聚結。用於濕式造粒之黏合劑為親水的且可溶於水中,且通常溶解於水中以形成濕物質,該濕物質接著造粒。適合黏合劑之實例包括(但不限於)普維酮、Plasdone K29/32、Plasdone S-630、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸鋁、羥丙基甲基纖維素及其類似物。該等黏合劑有可能另外充當水螯合劑(例如普維酮)。
如本文所用,術語「填充劑」係指添加至調配物中以增加容積之任何醫藥學上可接受之物質或組合物。適合填充劑包括(但不限於)甘露糖醇、乳糖、微晶纖維素、矽化微晶纖維素及磷酸二鈣。
如本文所用,術語「潤滑劑」係指降低表面摩擦、潤滑顆粒表面、降低靜電累積之趨勢及/或降低顆粒易脆性的任何醫藥學上可接受之試劑。因此,潤滑劑可充當抗聚結劑。習知潤滑劑包括硬脂酸及相關化合物,諸如硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉。替代潤滑劑包括二山崳酸甘油酯、膠態二氧化矽、滑石、其他氫化植物油或三酸甘油酯。適合替代潤滑劑之實例包括(但不限於)二山崳酸甘油酯。
如本文所用,術語「崩解劑」係指添加至組合物中以幫助其分裂(崩解)且釋放藥劑之物質。崩解劑之實例包括(但不限於)非醣水溶性聚合物,諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮。亦可使用之其他崩解劑包括例如交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及其類似物,例如參見Khattab(1992)J.Pharm.Pharmacol.45:687-691。
術語「乾燥(drying/dried)」係指將組合物之水含量降至所需水準之製程。
術語「壓縮」、「模製」及「壓製」係指對調配物(粉末或顆粒)施加壓縮力(如在模具中)以形成錠劑之製程。術語「壓縮錠劑」及「壓製錠劑」意謂藉由該類製程形成之任何錠劑。
術語「成膜」係指物質黏著至錠劑衝頭表面。若充足物質建立於衝頭表面上,則除其他缺陷外,錠劑重量可能降至可接受之限度以下。(Journal of Pharmaceutical Sciences,第93(2)卷,2004)。
術語「錠劑」在其常見背景中使用,且係指藉由壓縮及/或模製組合物之混合物製造的固體組合物呈便於吞嚥或應用於任何體腔之形式。
如本文所用,「錠劑強度」係基於化合物I之量計算。
如本文所用,「負載百分比」係由化合物I之重量百分比計算。
術語「低pH」係指所量測之pH小於5,諸如小於3,例如在0與3之間。
術語「令人滿意之活體外溶解」係指在37℃±0.5℃下在適合溶解介質中在30分鐘內大於或等於70%之溶解百分比,如使用美國藥典之通用程序(裝置2)所量測。
術語「穩定調配物」係指調配物在高溫及濕度(諸如40℃及75%相對濕度)下儲存4週後展現小於10%,諸如小於5%,例如在0與5%之間之水分吸收;及/或小於3%,諸如小於2.5%,例如在0與2.5%之間之化學降解;及/或展現令人滿意的活體外溶解。
術語「可製造性」意謂可在最小成本及最大可靠性下相對容易地製造產品之程度。
圖1展示十種替代錠劑調配物在使用pH 1.3鹽酸/氯化鈉緩衝液時之溶解百分比曲線。
圖2展示另外十九種替代錠劑調配物在使用pH 1.3鹽酸/氯化鈉緩衝液時之溶解百分比曲線。
圖3展示潤滑劑含量發生改變之五種替代錠劑調配物在使用pH 6.8磷酸鹽緩衝液時之溶解百分比曲線。
圖4展示式(I)、碳酸鎂及潤滑劑發生改變之十種替代錠劑調配物在使用pH 1.3鹽酸/氯化鈉緩衝液時之溶解百分比曲線。
圖5展示式(I)、碳酸鎂及潤滑劑發生改變之十種替代錠劑調配物在使用pH 6.8磷酸鹽緩衝液時之溶解百分比曲線。
本發明進一步藉由參考以下實例來理解,該等實例意欲僅例示本發明。本發明之範疇不受所例示之態樣限制,該等態樣意欲僅說明本發明之單個態樣。熟習此項技術者由先前描述及附圖將顯而易知除本文所述以外之本發明的各種修改。該等修改屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
在以下實例以及本申請書中,以下縮寫具有以下含義。若未定義,則該等術語具有其公認含義。
API=活性醫藥成分
CCS=交聯羧甲纖維素鈉
CrosPov=交聯普維酮
BP=英國藥典2012
DCPA=磷酸二鈣(無水)
DCPD=磷酸二鈣(二水合物)
Glydb=二山崳酸甘油酯
HPC=羥丙基纖維素
L-HPC=低取代之羥丙基纖維素
LOD=乾燥失重
Mag carb=碳酸鎂
MCC=微晶纖維素
MgSt=硬脂酸鎂
min=分鐘
ml=毫升
nm=奈米
JP=日本藥典第15版,英文版(日本藥典協會)2006
PhEur=歐洲藥典第6版(歐洲理事會藥品品質管理局(Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe))2009
rpm=每分鐘轉數
SLS=月桂基硫酸鈉
SSF=硬脂醯反丁烯二酸鈉
SSG=羥基乙酸澱粉鈉
USP/USP-NF=美國藥典31/官定處方書26(美國藥典公約)2008
UV=紫外線
w/w=重量/重量
下表1顯示所用物質、藥典狀態、等級及供應商。
下表2顯示所用設備、型號及供應商。
表2
已發現,式(I)之流變學可在某些條件下變化。詳言之,式(I)可在低pH值下且在高濃度下(兩種條件需要同時滿足)自結晶粉末轉化為高度黏性物質。理論上,此等條件將在錠劑基質之微環境中使用低pH值溶解方法(例如pH 1.3)或在胃中得到滿足。當黏性物質形成時,式(I)之相對表面積降低,這與式(I)之溶解速率降低有關。這可因使用低pH值方法時降低之溶解速率而觀察到。
基於此基本理解,存在兩種假設機制來避免流變轉變;首先,不使式(I)在低pH值環境下溶解(假設I);其次,若在低pH值環境下分散無法避免,則在轉變可發生之前快速地分散式(I)(假設II)。假設II依賴於錠劑基質中之式(I)濃度,因為較高之式(I)濃度可降低快速分散的可能性。使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備十種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成陳述於表3中。
表3
操作1可與1期臨床調配物相當且為陽性對照。操作2為陰性對照,因為其含有高濃度之式(I)且無鹼化劑。操作5測試假設I(Na2HPO4為鹼化劑)。操作7、9及10測試假設II(無鹼化劑,但改變崩解劑)。操作3、4、6及8測試假設I及II(其含有碳酸鹽/碳酸氫鹽鹼化劑,該等鹼化劑均增強pH值微環境且在酸性條件下釋放二氧化碳;二氧化碳釋放可有助於分散式(I))。
式(I)及表1中所述之賦形劑(除潤滑劑外)(總批量約為250g)饋入混合造粒機(Diosna,1公升缽,P1/6)中且混合。純化水添加至粉末中且進一步混合,直至形成適合之濕物質。所得顆粒使用流化床乾燥器(Vector,MFL.01)在65℃之入口空氣溫度下乾燥至適當水分含量(2% w/w LOD)。經乾燥之顆粒使用適當尺寸之篩網(1mm,Quadro Comil U3)研磨。
接著添加SSF至顆粒中(表4),接著在55rpm下摻合(WAB turbula)10分鐘,隨後使用習知製錠設備(Manesty F3製錠機)壓縮成錠劑核。
組成物中之SSF濃度在操作2之後增加以允許壓縮期間之可行加工性。理論上,這將減少黏著至錠劑衝頭及模具之物質(Pharmaceutical Powder Compaction Technology,Goran Alderborn及Christer Nyström編,Informa Healthcare,New York,2008)。然而,潤滑劑含量增加亦典型地因潤滑劑之疏水性質而降低溶解速率。
其他加工條件提供於表5中。
葉輪及切碎機速度在操作2之後增加以允許壓縮期間之可行加工性。理論上,增加此等加工條件會增加顆粒密度(Powder Technology,117,第3-39頁,2001),由此幫助顆粒流動且減少衝頭成膜。然而,增加顆粒密度亦典型地降低溶解速率。
同樣,增加添加之全部水(Powder Technology,88,第15-20頁,1996)及造粒時間(顆粒密化為速率過程)亦可能增加顆粒密度且因此降低溶解速率。
根據美國藥典之通用程序使用裝置2及pH 1.3鹽酸及氯化鈉緩衝溶液在37℃±0.5℃及50rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在311nm波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。溶解概況顯示於圖1中,溶解資料呈
遞於表6中。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備十種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成及製造過程描述於實例1中。
物質黏著於錠劑衝頭表面(下文描述為『成膜』)為熟知之製錠過程缺陷(Journal of Pharmaceutical Sciences,第93(2)卷,2004)。視覺上評估各調配物之成膜程度且報導於表7中。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備十種不同原型錠劑。此等錠劑組合物中每一者之組成及製造過程描述於實
例1中。
量測各調配物之水分吸收程度(參見表8)。錠劑暴露於控制環境(40℃及75%相對濕度)中持續1個月。
選擇操作6(實例1、2及3)進行進一步研發,因為不同於其他組合物,其顯示pH 1.3溶解之顯著改良(圖1)、衝頭成膜之改良(表7)及低水分吸收(表8)。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備另外十九種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成在性質上類似於操作6。定量組成陳述於表9中。
式(I)及表9中所述之賦形劑(總批量約為1.5kg)饋入混合造粒機(Colette Gral 10)中且混合。純化水(介於15% w/w至45% w/w範圍內,如表9中陳述)添加至粉末中且進一步混合,直至在420rpm下形成(介於約3至14分鐘範圍內)適合之濕物質。所得顆粒使用流化床乾燥器(Aeromatic Strea 1)在80℃之入口空氣溫度下乾燥至適當水分含量(2% LOD)。經乾燥之顆粒使用適當尺寸之篩網(1.4mm,Quadro Comil U3)研磨。接著添加SSF至顆粒中,接著在25rpm下摻合(Copley,Mobile Blender 7.5公升鼓室)5分鐘,隨後使用習知製錠設備(Korch XL100)壓縮成錠劑核。
根據美國藥典之通用程序使用裝置2及pH 1.3鹽酸及氯化鈉緩衝溶液在37℃±0.5℃及50rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在311nm波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。溶解概況顯示於圖2中,溶解資料呈遞於表10中。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備十六種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成及製造過程描述於表11中。
式(I)及表11中所述之賦形劑(除潤滑劑外)(總批量約為50g)饋入混合造粒機(Mi-Pro,500ml缽)中且混合。純化水添加(約10ml/min)至粉末中且進一步混合,直至形成適合之濕物質。所得顆粒使用流化床乾燥器(Vector,MF1.01)乾燥至適當水分含量(2% w/w LOD)。經乾燥之顆粒使用適當尺寸之篩網(1mm,Quadro Comil U3)研磨。接著添加潤滑劑至顆粒中,接著在24rpm下摻合(WAB turbula)4分鐘,隨後使用習知製錠設備(Manesty F3製錠機)壓縮成錠劑核。
藉由注射所製備之樣品及標準溶液至所選LC系統上來量測總雜
質以確保式(I)與有機雜質及賦形劑分離。在UV偵測器上在波長245nm下量測歸因於式(I)及有機雜質之層析反應。歸因於樣品中存在之式(I)之反應與標準物之反應相比且計算其分析。有機雜質之含量計算為%w/w。在式(I)與有機雜質之間呈現等效反應。
樣品儲存於在60℃及80%相對濕度下之控制環境中,持續4週。分析之後,組成中具有SSF之樣品含有0.99±0.36%(平均值±標準差%)且組成中具有MgSt之樣品含有1.93±1.34%(平均值±標準差%)。
在pH 6.8磷酸鹽緩衝溶液中,實例4中呈遞之各原型調配物未達成最大程度之釋放。使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒製程研究潤滑劑之影響且製備五種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成描述於表12中。
實例4中呈遞(表9)之來自原型變體17及18(等效組合物)之經研磨未潤滑顆粒與表12中呈遞之相應含量的潤滑劑組合,且在25rpm下摻合(WAB turbula)5分鐘,隨後使用習知製錠設備(RIVA mini-press)壓縮成錠劑核。
根據美國藥典之通用程序使用裝置2及pH 6.8磷酸鹽緩衝溶液在37℃±0.5℃及75rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30、45及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在298nm波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。溶解結果顯示於圖3中,且溶解資料呈遞於表13中。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備三種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成(包括一系列潤滑劑,亦即MgSt、SSF及Glydb)描述於下文中。
醫藥組合物包含以下組分(% w/w):
組合物A、B及C之製造過程分別提供於實例5、實例4及實例6中。
進行錠劑溶解效能之評估(表14)。根據美國藥典之通用程序使用裝置2及pH 6.8磷酸鹽緩衝溶液在37℃±0.5℃及50rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在298nm波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。
選擇組合物C進行進一步研究,因為不同於其他組合物,其(i)不含MgSt,MgSt平均起來生成比SSF多的雜質(實例5);(ii)不含SSF,SSF之包涵可影響溶解釋放程度(圖3);及(iii),證實在生理學相關pH
值範圍內可接受之溶解效能(表15)。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒製備十種不同原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成在性質上類似於組合物C(實例7)。定量組成陳述於表16中。
式(I)及表16中所述之賦形劑(除潤滑劑外)(總批量約為250g)饋入混合造粒機(Diosna,1公升缽,P1/6)中且混合。純化水添加(約10ml/min)至粉末中且進一步混合,直至形成適合之濕物質。所得顆粒使用流化床乾燥器(Aeromatic Strea 1)乾燥至適當水分含量(2% w/w LOD)。經乾燥之顆粒使用適當尺寸之篩網(1.4mm,Quadro Comil U3)研磨。接著添加潤滑劑至顆粒中,接著在55rpm下摻合(WAB turbula)10分鐘。接著使用習知製錠設備(Riva Piccola(W.I.P)製錠機)在100MPa之經校正壓力下將顆粒壓縮成錠劑核(各核經校正至80mg式1)。
進行錠劑溶解效能之評估(表17及18)。根據美國藥典之通用程序
使用裝置2以及pH 6.8磷酸鹽溶液與pH 1.3鹽酸及氯化鈉溶液在37℃±0.5℃及50rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在311nm(對於pH 1.3溶液)或298nm(對於pH 6.8溶液)波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。溶解結果顯示於表17/圖4(pH 1.3)及表18/圖5(pH 6.8)中。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒調配物製備十種替代原型錠劑。此等錠劑中每一者之組成及製造過程描述於實例8中。
物質黏著於錠劑衝頭表面(下文描述為『成膜』)為熟知之製錠過程缺陷(Journal of Pharmaceutical Sciences,第93(2)卷,2004)。視覺上評估各調配物之成膜程度且報導於表19中。
關於使用3-8% w/w glydb之組合物,未觀察到衝頭成膜。在所施加之製程條件下,關於含有1% w/w glydb之組合物,觀察到適度至嚴重程度之衝頭成膜。
使用熟習此項技術者熟知之方法,由濕式造粒製備一種替代錠劑調配物。錠劑核之組成在數量上類似於組合物C(實例7)且使用習知包覆薄膜包衣方法施加薄膜包衣以增強錠劑外觀。錠劑核調配物之定量組成呈遞於表20中。
使用由Colorcon供應之包衣賦形劑之專有混合物(Opadry II Biege)施加薄膜包衣。
式(I)及表20中所述之賦形劑(除潤滑劑外)(總批量約為5kg)饋入混合造粒機(Gral 25)中且混合。純化水添加(約166ml/min)至粉末中
且進一步混合,直至形成適合之濕物質。所得顆粒使用流化床乾燥器(Glatt 59P)乾燥至適當水分含量(2% w/w LOD)。經乾燥之顆粒使用適當尺寸之篩網(1.4mm,Quadro Comil U3)研磨。接著添加潤滑劑至顆粒中,接著在25rpm下摻合(Copley Mobile Blender,7.5L容器)5分鐘。接著使用習知製錠設備(Riva Piccola-Nova,製錠機)將顆粒壓縮成錠劑核以實現375mg之目標壓縮重量。使用習知平盤式包衣設備(O'Hara Labcoat II-X)對錠劑核包覆保護包衣以實現3% w/w之錠劑重量增益。
進行錠劑溶解效能之評估(表22)。根據美國藥典之通用程序使用裝置2以及pH 6.8磷酸鹽溶液與pH 1.3鹽酸及氯化鈉溶液在37℃±0.5℃及50rpm之攪拌器速度下測定溶解。在15、30及60分鐘,抽取溶解介質且藉由UV光譜法在311nm(對於pH 1.3溶液)或298nm(對於pH 6.8溶液)波長下針對外部標準溶液測定溶液中式(I)之濃度。
Claims (12)
- 一種醫藥組合物,其包含大於10% w/w之式(I)化合物:
- 如請求項1之醫藥組合物,其包含15% w/w至40% w/w之該式(I)化合物。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物,其包含15%至25% w/w之該鹼性發泡劑。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物,其包含15% w/w至25% w/w之該式(I)化合物及15% w/w至25% w/w之該發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物,其中該發泡劑為碳酸鎂。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物,其中該組合物包含0.25% w/w與8% w/w之間之替代潤滑劑(alternative lubricant)。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物,其中該組合物包含2.5% w/w與3.5% w/w之間之替代潤滑劑。
- 如請求項7及8之醫藥組合物,其中該替代潤滑劑為二山崳酸甘油酯。
- 一種濕式造粒調配物,其包含式(I)化合物、水、鹼性發泡劑、 另外填充劑、黏合劑及崩解劑。
- 一種濕式造粒調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)化合物及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
- 一種碾壓(roller compaction)調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)化合物及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
- 一種直接壓縮調配物,其包含15% w/w至25% w/w之式(I)化合物及/或其水合物及15% w/w至25% w/w之鹼性發泡劑;且進一步包含一或多種醫藥學上可接受之成分。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261740520P | 2012-12-21 | 2012-12-21 | |
US61/740,520 | 2012-12-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201431553A true TW201431553A (zh) | 2014-08-16 |
TWI651085B TWI651085B (zh) | 2019-02-21 |
Family
ID=49998566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW102147616A TWI651085B (zh) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20140179712A1 (zh) |
EP (1) | EP2934494B1 (zh) |
JP (1) | JP6328138B2 (zh) |
KR (1) | KR20150096787A (zh) |
CN (1) | CN104853750B (zh) |
AR (1) | AR094203A1 (zh) |
AU (1) | AU2013366023B2 (zh) |
BR (1) | BR112015014200A2 (zh) |
CA (1) | CA2893480C (zh) |
CL (1) | CL2015001786A1 (zh) |
CR (1) | CR20150320A (zh) |
DO (1) | DOP2015000127A (zh) |
ES (1) | ES2742400T3 (zh) |
HK (1) | HK1212229A1 (zh) |
IL (1) | IL239521A0 (zh) |
MX (1) | MX368670B (zh) |
NI (1) | NI201500087A (zh) |
PE (1) | PE20151418A1 (zh) |
PH (1) | PH12015501389A1 (zh) |
RU (1) | RU2674978C2 (zh) |
SG (1) | SG11201504769WA (zh) |
TW (1) | TWI651085B (zh) |
UA (1) | UA115342C2 (zh) |
UY (1) | UY35244A (zh) |
WO (1) | WO2014096828A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201505197B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
WO2024031226A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 无锡和誉生物医药科技有限公司 | Fgfr抑制剂的药物组合物、多晶型物及其在药学上的应用 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB843940A (en) | 1955-09-27 | 1960-08-10 | Kodak Ltd | Method of processing photographic silver halide emulsions containing colour couplers |
BE667399A (zh) | 1964-07-30 | 1965-11-16 | ||
JPS57150846A (en) | 1981-03-13 | 1982-09-17 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Photographic element |
JPS63133152A (ja) | 1986-11-26 | 1988-06-04 | Konica Corp | 新規なマゼンタカプラ−を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH0467645A (ja) | 1990-07-09 | 1992-03-03 | Nec Kyushu Ltd | バーンイン装置 |
US5292520A (en) * | 1990-09-13 | 1994-03-08 | Akzo N.V. | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer |
JP2890065B2 (ja) | 1990-11-10 | 1999-05-10 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH04184437A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー画像形成方法及びハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JPH04292322A (ja) | 1991-03-19 | 1992-10-16 | Fujitsu Ltd | ラック給排装置 |
JPH0511414A (ja) | 1991-07-02 | 1993-01-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
CA2119155C (en) | 1991-10-18 | 1999-06-15 | Dennis Paul Phillion | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
WO1993019054A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-09-30 | Dowelanco | N-heterocyclic nitro anilines as fungicides |
HRP921338B1 (en) | 1992-10-02 | 2002-04-30 | Monsanto Co | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
TW240217B (zh) | 1992-12-30 | 1995-02-11 | Glaxo Group Ltd | |
JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 2001-04-16 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
EP0788358B1 (en) | 1994-11-10 | 2004-03-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Use of pyrazole compounds for the treatment of glomerulonephritis, cancer, atherosclerosis or restenosis |
FR2745500B1 (fr) | 1996-03-04 | 1998-04-03 | Synthelabo | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
PL334250A1 (en) | 1996-12-23 | 2000-02-14 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing hetero-aromatic compounds and inhibitors of xa factor |
EP1012150A4 (en) | 1997-05-19 | 2002-05-29 | Sugen Inc | HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE |
EP1019394A1 (en) | 1997-05-22 | 2000-07-19 | G.D. Searle & Co. | PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS |
US6271237B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors |
JP3310226B2 (ja) | 1998-10-16 | 2002-08-05 | 松下電器産業株式会社 | 音声合成方法および装置 |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
CA2362381C (en) | 1999-02-10 | 2009-12-22 | Welfide Corporation | Amide compounds and medicinal use thereof |
WO2000049001A2 (en) | 1999-02-16 | 2000-08-24 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides |
CA2383555C (en) | 1999-08-12 | 2009-02-17 | Paolo Pevarello | 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
CZ2002534A3 (cs) | 1999-08-13 | 2002-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití |
US6552008B1 (en) | 1999-09-24 | 2003-04-22 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
US20050209297A1 (en) | 2000-08-31 | 2005-09-22 | Pfizer Inc | Pyrazole derivatives |
WO2002024656A1 (fr) | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives de n-(4-pyrazolyl amide, produits chimiques pour utilisation agricole et horticole et applications desdits derives |
AU2002222683B9 (en) | 2000-12-18 | 2021-12-23 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc | Inflammatory cytokine release inhibitor |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
WO2002088090A2 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole derived kinase inhibitors |
IS1935B (is) * | 2002-03-19 | 2004-06-16 | Actavis Group Hf. | Fósínópríl lyfjasamsetning |
CN100379410C (zh) | 2002-06-05 | 2008-04-09 | 株式会社医药分子设计研究所 | 糖尿病治疗药 |
JPWO2003103658A1 (ja) | 2002-06-05 | 2005-10-06 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤 |
WO2003103665A1 (ja) | 2002-06-06 | 2003-12-18 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 抗アレルギー薬 |
WO2004007472A1 (ja) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4アンタゴニストおよびその医薬用途 |
WO2004013137A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
US7169771B2 (en) | 2003-02-06 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
US20040220170A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
RS20050789A (sr) | 2003-05-01 | 2008-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company, | Aril-supstituisana jedinjenja pirazol-amida pogodna za primenu kao inhibitori kinaze |
US7115359B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-10-03 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Photothermographic material |
EP1664032B1 (en) | 2003-08-21 | 2008-11-05 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors |
US7432271B2 (en) | 2003-09-02 | 2008-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase |
US20050165074A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Amide derivatives as C-KIT modulators |
ATE473967T1 (de) | 2003-11-26 | 2010-07-15 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
US7652146B2 (en) | 2004-02-06 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors |
GB2411355B (en) * | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2007535551A (ja) | 2004-04-28 | 2007-12-06 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rockおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
RU2008107868A (ru) | 2005-08-02 | 2009-09-10 | Айрм Ллк (Bm) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ |
EP1945190A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-07-23 | Swissco Devcelopment AG | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom |
IS2385B (is) * | 2006-02-10 | 2008-07-15 | Actavis Group Hf. | Klópidógrel bísúlfat lyfjasamsetningar |
US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
PL386051A1 (pl) * | 2008-09-09 | 2010-03-15 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Stabilna doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną sól kwsu [(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego |
WO2010121323A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Iceutica Pty Ltd | Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders |
JP5614557B2 (ja) * | 2009-05-27 | 2014-10-29 | ダサン メディケム カンパニー リミテッド | 発泡層を含む多層錠剤 |
CA2771539A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Valeant International (Barbados) Srl | Pharmaceutical compositions with tetrabenzine |
WO2012052757A1 (en) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Tumour phenotype patient selection method |
US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
-
2013
- 2013-12-17 US US14/108,595 patent/US20140179712A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-19 EP EP13821906.8A patent/EP2934494B1/en active Active
- 2013-12-19 MX MX2015008067A patent/MX368670B/es active IP Right Grant
- 2013-12-19 AU AU2013366023A patent/AU2013366023B2/en active Active
- 2013-12-19 ES ES13821906T patent/ES2742400T3/es active Active
- 2013-12-19 KR KR1020157019620A patent/KR20150096787A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-19 JP JP2015548757A patent/JP6328138B2/ja active Active
- 2013-12-19 SG SG11201504769WA patent/SG11201504769WA/en unknown
- 2013-12-19 BR BR112015014200A patent/BR112015014200A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-19 CA CA2893480A patent/CA2893480C/en active Active
- 2013-12-19 AR ARP130104937A patent/AR094203A1/es unknown
- 2013-12-19 UA UAA201506048A patent/UA115342C2/uk unknown
- 2013-12-19 WO PCT/GB2013/053356 patent/WO2014096828A1/en active Application Filing
- 2013-12-19 PE PE2015001038A patent/PE20151418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-19 CN CN201380065855.6A patent/CN104853750B/zh active Active
- 2013-12-19 RU RU2015126345A patent/RU2674978C2/ru active
- 2013-12-20 TW TW102147616A patent/TWI651085B/zh active
- 2013-12-23 UY UY0001035244A patent/UY35244A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-05-27 DO DO2015000127A patent/DOP2015000127A/es unknown
- 2015-06-17 CR CR20150320A patent/CR20150320A/es unknown
- 2015-06-17 PH PH12015501389A patent/PH12015501389A1/en unknown
- 2015-06-18 IL IL239521A patent/IL239521A0/en unknown
- 2015-06-18 NI NI201500087A patent/NI201500087A/es unknown
- 2015-06-19 CL CL2015001786A patent/CL2015001786A1/es unknown
- 2015-07-20 ZA ZA2015/05197A patent/ZA201505197B/en unknown
-
2016
- 2016-01-12 HK HK16100256.1A patent/HK1212229A1/zh unknown
- 2016-06-15 US US15/183,088 patent/US10420764B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5074190B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
TWI428151B (zh) | 含有甘露醇或乳糖之固形製劑 | |
US20090311321A1 (en) | Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof | |
WO2011019043A1 (ja) | 2種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠 | |
JP7336388B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
US8951504B2 (en) | (trimethoxyphenylamino) pyrimidinyl formulations | |
CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
JP2023175743A (ja) | 難溶性の塩基性薬剤を含有する医薬組成物 | |
TWI651085B (zh) | N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物 | |
JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
JP2020180101A (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法 | |
EP4255398B1 (en) | Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin | |
WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
JP2011213606A (ja) | ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法 |