RU2674978C2 - Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида - Google Patents
Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674978C2 RU2674978C2 RU2015126345A RU2015126345A RU2674978C2 RU 2674978 C2 RU2674978 C2 RU 2674978C2 RU 2015126345 A RU2015126345 A RU 2015126345A RU 2015126345 A RU2015126345 A RU 2015126345A RU 2674978 C2 RU2674978 C2 RU 2674978C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mass
- formula
- another aspect
- tablet
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 75
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical group COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 158
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 72
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 35
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 26
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 24
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 15
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical group OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 128
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 121
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 63
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 15
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- -1 3,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 3
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N Dicyclopentadiene Chemical compound C1C2C3CC=CC3C1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L acid fuchsin Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=C(N)C(C)=CC(C(=C\2C=C(C(=[NH2+])C=C/2)S([O-])(=O)=O)\C=2C=C(C(N)=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N chembl1552233 Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), как здесь определено, и количество щелочного шипучего агента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащие один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент; и способы их получения. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 11 пр., 22 табл., 5 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химии фармацевтического средства/композиции. Понятно, что данное изобретение, в общем, относится к композициям соединений, которые содержат повышенную процентную загрузку активного ингредиента. В качестве предпочтительного аспекта здесь предложены композиции N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида (соединение I), которые демонстрируют удовлетворительные технологичность, стабильность и растворение in vitro. Данные композиции являются полезными для лечения рака.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
При изготовлении фармацевтических композиций для перорального введения может быть желательным, чтобы лекарственное средство быстро растворялось вскоре после введения. Однако известно, что определенные физико-химические свойства лекарственного средства, такие как размер частиц, смачиваемость или растворимость, могут приводить к фармацевтической композиции, которая демонстрирует неудовлетворительное и/или изменчивое растворение, или к композиции, которая демонстрирует неудовлетворительную и/или изменчивую биодоступность. Такие композиции могут не подходить для применения пациентами.
Соединение I (ниже) раскрыто в международной патентной заявке WO 2008/075068.
для применения в лечении рака.
Javaid et al (J. Pharm. Sci. 61 (9) 1972 pp. 1370-1373) исследовали эффект разных классов забуферивающих агентов на растворение аспирина из композиций в виде таблеток. Соединение I в настоящее время находится в клинических исследованиях для лечения рака, в частности раковых заболеваний легкого, молочной железы, желудка и мочевого пузыря. Дозирование в настоящее время осуществляют с использованием доставляемых перорально таблеток с содержанием активного вещества в таблетке 20 и 100 мг. Данные таблетки демонстрируют удовлетворительное растворение в интервале физиологических значений рН. Однако способ изготовления, используемый для клинических партий, не может осуществляться в коммерческом масштабе из-за высокой частоты пленкообразования, которую нельзя исправить с использованием традиционных способов. Следовательно, желательно получать новые фармацевтические композиции соединения I, в которых, по меньшей мере частично, преодолеваются вышеуказанные проблемы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение, в общем, направлено на композиции соединений с улучшенной технологичностью, в частности на композиции, которые содержат щелочной шипучий эксципиент, и которые демонстрируют удовлетворительное растворение в интервале физиологических значений рН.
Соединение формулы (I) (известное далее как «формула (I)») показано ниже:
Соединение формулы (I) представляет собой основание и демонстрирует рН-зависимую растворимость, имея растворимость в имитированном желудочном соке (рН 1,2) приблизительно 5 мг/мл («малорастворимое» при использовании определения, данного в Фармакопее Соединенных Штатов / Национальном формуляре, UPS35-NF30), которая уменьшается в кишечной жидкости, стимулируемой голоданием (рН 6,5) до приблизительно 0,25 мг/мл («очень малорастворимое» по определению USP (Фармакопея Соединенных Штатов)). Кроме того, авторы изобретения наблюдали то, что соединение формулы (I) может образовать вязкое вещество при низком рН, что имеет эффект уменьшения скорости, с которой растворяется данное лекарственное средство. Для того чтобы добиться приемлемой скорости и степени растворения в интервале физиологических значений рН, более ранние клинические композиции изготовляли с использованием условий, разработанных для того, чтобы получать мелкие гранулы, которые, при прессовании в форму таблетки, быстро диспергировались бы при введении. Несмотря на то, что данный подход действительно приводит к улучшению эффективности растворения, во время изготовления сталкивались с проблемами «пленкообразования». Кроме того, наблюдали, что применение традиционных смазывающих веществ, таких как стеарат магния и стеарилфумарат натрия, приводило к химической деградации, включающей образование примесей и/или комплексообразование.
Неожиданно обнаружили, что щелочные шипучие эксципиенты были эффективными в улучшении как скорости, так и степени растворения при низком рН, несмотря на снижение растворимости при щелочных условиях, и в уменьшении интенсивности проблем «пленкообразования». Дополнительным неожиданным открытием было то, что применение альтернативного смазывающего вещества, глицерилдибегената, было эффективным в уменьшении интенсивности химической деградации.
В частности, данное изобретение направлено, по меньшей мере частично, на неожиданный результат, заключающийся в том, что применение щелочного шипучего эксципиента с соединением формулы (I) в композиции обеспечивает изготовление таблеток с улучшенной технологичностью и/или удовлетворительным растворением в интервале физиологических значений рН; и, по меньшей мере частично, на неожиданный результат, заключающийся в том, что альтернативное смазывающее вещество обеспечивает изготовление таблеток с улучшенной стабильностью.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложено применение щелочного шипучего эксципиента с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной технологичностью и/или удовлетворительным растворением в интервале физиологических значений рН.
В еще одном аспекте согласно данному изобретению предложено применение карбоната магния с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной технологичностью и/или удовлетворительным растворением в интервале физиологических значений рН.
В еще одном аспекте согласно данному изобретению предложено применение карбоната кальция с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной технологичностью и/или удовлетворительным растворением в интервале физиологических значений рН.
В еще одном аспекте согласно данному изобретению предложено применение бикарбоната натрия с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной технологичностью и/или удовлетворительным растворением в интервале физиологических значений рН.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложено применение альтернативного смазывающего вещества с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной стабильностью.
В еще одном аспекте согласно данному изобретению предложено применение глицерилдибегената с соединением формулы (I) в композиции, обеспечивающее изготовление таблеток с улучшенной стабильностью.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая больше чем 10% масс./масс. соединения формулы (I) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащей от 10 мг до 200 мг соединения формулы (I) (например 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг или 200 мг), и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент. Во избежание сомнений, каждое из предыдущих целых чисел представляет собой отдельный и независимый аспект данного изобретения.
В другом аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит от примерно 10 мг до примерно 160 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит от примерно 10 мг до примерно 140 мг соединения формулы (I).
В еще одном аспекте стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит от примерно 10 мг до примерно 130 мг соединения формулы (I).
В еще одном аспекте стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит от примерно 15 мг до примерно 110 мг соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит 20 мг плюс/минус 1 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит 80 мг плюс/минус 4 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит 100 мг плюс/минус 5 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит 160 мг плюс/минус 8 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения стандартная лекарственная форма данной фармацевтической композиции содержит 200 мг плюс/минус 10 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 10% масс./масс. до 60% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит от 15% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция содержит от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция содержит от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит 21,33 плюс/минус 5% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит от 20,26% масс./масс. до 22,40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит от 10% масс./масс. до 30% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция содержит примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит от 15% масс./масс. до 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит меньшее чем или равное 6% масс./масс. количество традиционного смазывающего вещества.
В качестве альтернативы, применение альтернативного смазывающего вещества может улучшать стабильность.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит меньшее чем или равное 5% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит меньшее чем или равное 4% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит меньшее чем или равное 3% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,25% масс./масс. до 8% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,5% масс./масс. до 5% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1% масс./масс. до 4% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит от 2,5% масс./масс. до 3,5% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит примерно 3% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая больше чем 10% масс./масс. соединения формулы (I) и меньшее чем или равное 50% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая больше чем 15% масс./масс. соединения формулы (I) и меньшее чем или равное 40% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая больше чем 15% масс./масс. соединения формулы (I) и меньшее чем или равное 30% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая больше чем 15% масс./масс. соединения формулы (I) и меньшее чем или равное 20% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая от 10% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I) и от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и возможно дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая от 15% масс./масс. до 35% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I) и примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где данная стандартная лекарственная форма содержит от 10 до 200 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где данная стандартная лекарственная форма содержит от 10 до 200 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где данная стандартная лекарственная форма содержит 20 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где данная стандартная лекарственная форма содержит 80 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где данная стандартная лекарственная форма содержит 160 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения возможные ингредиенты, которые можно добавлять в фармацевтическую композицию, включают один или более чем один из следующих:
а) наполнители;
б) связующие агенты;
в) смазывающие вещества и
г) разрыхлители.
Когда добавляют возможные ингредиенты для составления остатка фармацевтической композиции, данный остаток возможно может включать одно или более чем одно из следующих:
а) наполнители, содержание которых, при их использовании, варьирует, например, от примерно 10 до примерно 75 процентов по массе (например от примерно 15 до примерно 70 процентов от массы) остатка сухой композиции;
б) связующие агенты, содержание которых, при их использовании, варьирует, например, от примерно 2 до примерно 8 процентов по массе остатка сухой композиции;
в) смазывающие вещества, содержание которых, при их использовании, варьирует от примерно 0,25 до 5 процентов по массе остатка сухой композиции; и
г) разрыхлители, содержание которых, при их использовании, варьирует от примерно 0,5 до 10,0 процентов по массе (например примерно 5 процентов от массы) остатка сухой композиции.
В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более чем один дополнительный ингредиент, независимо выбранный, например, из следующих:
а) наполнители, такие как маннит (например Pearlitol 50с, Peralitol 120с или Pearlitol 160с) или микрокристаллические целлюлозы (например МСС Avicel РН 101, Emcocel 90М и т.д.);
б) связующие агенты, такие как Plasdone K29/32, повидон, микрокристаллические целлюлозы или Kollidon K30;
в) смазывающие вещества, такие как глицерилдибегенат; и
г) разрыхлители, такие как натрия крахмала гликолят, например ExploTab или Glycolys LV.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I), от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента, от 2,5% масс./масс. до 3,5% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества, и дополнительно содержащая от 40% масс./масс. до 60% масс/масс наполнителя, от 1% масс./масс. до 3% масс./масс. связующего вещества и от 5% масс./масс. до 9% масс./масс. разрыхлителя.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая больше чем 10% масс./масс. соединения формулы (I) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 10 мг до 200 мг соединения формулы (I) (например 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг или 200 мг) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент. Во избежание сомнений, каждое из предыдущих целых чисел представляет собой отдельный и независимый аспект данного изобретения.
В другом аспекте изобретения таблетка содержит от примерно 10 мг до примерно 160 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения таблетка содержит от примерно 10 мг до примерно 140 мг соединения формулы (I).
В еще одном аспекте таблетка содержит от примерно 10 мг до примерно 130 мг соединения формулы (I).
В еще одном аспекте таблетка содержит от примерно 15 мг до примерно 110 мг соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 20 мг плюс/минус 1 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 80 мг плюс/минус 4 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 100 мг плюс/минус 5 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 160 мг плюс/минус 8 мг соединения формулы (I).
В другом конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 200 мг плюс/минус 10 мг соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 1% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте таблетка содержит от 10% масс./масс. до 30% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте таблетка содержит примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В конкретном аспекте изобретения таблетка содержит 21,33% плюс/минус 5% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте таблетка содержит от 20,26% масс./масс. до 22,40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте таблетка содержит от примерно 15% масс./масс. до примерно 25% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит меньшее чем или равное 50% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте таблетка содержит меньшее чем или равное 40% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте таблетка содержит меньшее чем или равное 30% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте таблетка содержит меньшее чем или равное 20% масс./масс. количество щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте изобретения таблетка содержит меньшее чем или равное 6% масс./масс. количество традиционного смазывающего вещества.
В качестве альтернативы, применение альтернативного смазывающего вещества может улучшать стабильность.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит меньшее чем или равное 5% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит меньшее чем или равное 4% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте таблетка содержит меньшее чем или равное 3% масс./масс. количество альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 0,25% масс./масс. до 8% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 0,5% масс./масс. до 5% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 1% масс./масс. до 4% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В еще одном аспекте изобретения таблетка содержит от 2,5% масс./масс. до 3,5% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте таблетка содержит примерно 3% масс./масс. альтернативного смазывающего вещества.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 10% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I) и от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и возможно дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 35% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I) и примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента, и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где таблетка содержит от 10 до 200 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где таблетка содержит от 10 до 200 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента, и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где таблетка содержит 20 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента, и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где таблетка содержит 80 мг соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента, и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, где таблетка содержит 160 мг соединения формулы (I).
Лекарственные формы по данному изобретению могут включать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, который может быть выбран, например, из адъювантов, носителей, связующих веществ, смазывающих веществ, разбавителей, стабилизаторов, забуферивающих агентов, эмульгаторов, агентов, регулирующих вязкость, поверхностно-активных веществ, корригентов или красителей. Будет понятно, что индивидуальный эксципиент может быть многофункциональным. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients (Пятое издание, 2005, под редакцией Ray С. Rowe, Paul J. Sheskey и Sian C. Owen, опубликованной the American Pharmaceutical Association и the Pharmaceutical Press). Как будет понятно специалистам в данной области, самый подходящий способ введения активных ингредиентов зависит от ряда факторов.
Будет понятно, что вводимая согласно настоящему изобретению терапевтическая доза каждого активного ингредиента будет варьировать, в зависимости от конкретного используемого активного ингредиента, способа, которым подлежит вводить активный ингредиент, и состояния или расстройства, подлежащего лечению.
В другом аспекте изобретения возможные ингредиенты, которые можно добавлять для составления остатка таблетки, включают один или более чем один из следующих:
а) наполнители, содержание которых, при их использовании, варьирует, например, от примерно 10 до примерно 75 процентов от массы (например от примерно 15 до примерно 70 процентов от массы) остатка композиции в виде таблетки;
б) связующие агенты, содержание которых, при их использовании, варьирует, например, от примерно 2 до примерно 8 процентов от массы остатка композиции в виде таблетки;
в) смазывающие вещества, содержание которых, при их использовании, варьирует от примерно 0,25 до 3,5 процентов от массы остатка композиции в виде таблетки; и
г) разрыхлители, содержание которых, при их использовании, варьирует от примерно 0,5 до 10,0 процентов от массы (например примерно 5 процентов от массы) остатка композиции в виде таблетки.
В другом аспекте изобретения таблетка дополнительно содержит один или более чем один дополнительный ингредиент, независимо выбранный из, например, следующих:
а) наполнители, такие как маннит (например Pearlitol 50с, Peralitol 120с или Pearlitol 160с) или микрокристаллические целлюлозы (например МСС Avicel РН 101, Emcocel 90М и т.д.);
б) связующие агенты, такие как Plasdone K29/32, повидон, микрокристаллические целлюлозы или Kollidon K30;
в) смазывающие вещества, такие как глицерилдибегенат;
г) разрыхлители, такие как натрия крахмала гликолят, например ExploTab или Glycolys LV.
В другом аспекте изобретения таблетка возможно дополнительно содержит подходящее покрытие, например пленочное покрытие. Покрытие можно использовать для обеспечения защиты против, например, проникновения влаги или деградации светом, для окрашивания композиции или модификации или контроля высвобождения соединения формулы (I) из композиции.
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие компоненты по массе:
Композиция А (мг) | Композиция Б (мг) | ||
Соединение формулы (I) | 20,00 | Соединение формулы (I) | 80,00 |
Микрокристаллическая | Микрокристаллическая | ||
целлюлоза | 14,06 | целлюлоза | 56,25 |
Маннит | 29,22 | Маннит | 116,87 |
Карбонат магния | 18,75 | Карбонат магния | 75,00 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 1,88 | Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 |
Натрия крахмала гликолят | 7,03 | Натрия крахмала гликолят | 28,13 |
Глицерилдибегенат | 2,81 | Глицерилдибегенат | 11,25 |
В еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие компоненты (% масс./масс.):
Композиции А и Б (% масс./масс.)
Соединение формулы (I) | 21,33 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15,00 |
Маннит | 31,17 |
Карбонат магния | 20,00 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2,00 |
Натрия крахмала гликолят | 7,50 |
Глицерилдибегенат | 3,00 |
В еще одном аспекте изобретение включает таблетку, образованную в результате прессования композиции А и/или композиции Б в форму таблетки.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, который включает следующие стадии:
Стадия А включает смешивание соединения формулы (I) со щелочным шипучим эксципиентом возможно в присутствии одного или более чем одного фармацевтически приемлемого ингредиента. В другом аспекте стадию А проводят в присутствии одного или более чем одного дополнительного наполнителя (такого как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного фармацевтически приемлемого ингредиента. В еще одном аспекте стадию А проводят в присутствии одного или более чем одного дополнительного наполнителя (такого как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента, и/или одного или более чем одного разрыхлителя.
Стадия Б включает добавление очищенной воды и/или раствора связующего вещества в порошковую смесь со стадии А, приведенную выше, и смешивание с образованием гранул и, возможно, пропускание через сетчатый фильтр для разрушения агломератов. В другом аспекте в порошковую смесь добавляют примерно от 10% до 45% по массе очищенной воды.
Стадия В включает сушку гранул, полученных на стадии Б, пока не достигается LOD (потеря при высушивании) меньше, чем 10% (например меньше чем 5%), с получением высушенных гранул.
Стадия Г возможно включает размалывание высушенных гранул со стадии В.
Стадия Д возможно включает смешивание размолотых гранул со стадии Г со щелочным шипучим эксципиентом.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, который (способ влажного гранулирования) включает:
а) смешивание соединения формулы (I) с шипучим агентом, одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента, и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
б) добавление в порошковую смесь а) примерно от 10% до 45% по массе очищенной воды и/или раствора связующего вещества и смешивание с образованием увеличенных гранул, и, возможно, пропускание через сетчатый фильтр для разрушения больших агломератов; и
в) сушку увеличенных гранул, полученных в б) выше, пока не достигается LOD меньшая, чем 10% (например меньшая чем 5%), с получением высушенных гранул.
В качестве альтернативы, в другом аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, который включает следующие стадии:
Стадия А - смешивание соединения формулы (I), возможно со щелочным шипучим эксципиентом, возможно в присутствии одного или более чем одного фармацевтически приемлемого ингредиента. В другом аспекте стадию А проводят в присутствии одного или более чем одного дополнительного наполнителя (такого как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного фармацевтически приемлемого ингредиента. В еще одном аспекте стадию А проводят в присутствии одного или более чем одного дополнительного наполнителя (такого как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента и/или одного или более чем одного разрыхлителя.
Стадия Б включает добавление очищенной воды и/или раствора связующего вещества в порошковую смесь со стадии А, приведенную выше, и смешивание с образованием гранул и возможно пропускание через сетчатый фильтр для разрушения агломератов. Типично в порошковую смесь добавляют примерно от 10% до 45% по массе очищенной воды и/или раствора связующего агента.
Стадия В включает сушку гранул, полученных на стадии Б, пока не достигается LOD, меньшая чем 10% (например меньшая чем 5%), с получением высушенных гранул.
Стадия Г включает размалывание высушенных гранул со стадии В с получением размолотых гранул.
Стадия Д включает смешивание размолотых гранул со стадии Г с эффективным количеством щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, который (способ влажного гранулирования) включает:
а) смешивание соединения формулы (I) с одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
б) добавление в порошковую смесь а) примерно от 10% до 45% по массе очищенной воды и/или раствора связующего вещества и смешивание с образованием гранул, и возможно пропускание через сетчатый фильтр для разрушения агломератов;
в) сушку гранул, полученных в б) выше, пока не достигается LOD, меньшая чем 10% (например меньшая чем 5%), с получением высушенных гранул;
г) размалывание высушенных гранул, полученных в в) с получением размолотых гранул; и
д) смешивание размолотых гранул из г) с щелочным шипучим эксципиентом.
В других его аспектах, относящихся к способу, данное изобретение дополнительно включает размалывание высушенных гранул. В одном аспекте высушенные гранулы размалывают так, что примерно 90 процентов по массе имеют размер частиц от примерно 25 мкм до примерно 3500 мкм в диаметре.
В еще одном аспекте высушенные размолотые гранулы смешивают с традиционным и/или альтернативным смазывающим веществом, и затем образующуюся фармацевтическую композицию таблетируют. Традиционные и альтернативные смазывающие вещества включают глицерилдибегенат, натрия стеарилфумарат, магния стеарат, коллоидный диоксид кремния и тальк.
В другом аспекте изобретения альтернативное смазывающее вещество (такое как глицерилдибегенат) можно добавлять к сухим гранулам до размалывания, и затем образующуюся фармацевтическую композицию размалывают и таблетируют.
В другом аспекте в данном изобретении предложена композиция, полученная влажным гранулированием, содержащая от 10% масс./масс. до 60% масс./масс. формулы (I) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 15% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения композиция, полученная влажным гранулированием, содержит примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения композиция, полученная влажным гранулированием, содержит 21,33% плюс/минус 5% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 20,26% масс./масс. до 22,40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 1% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 10% масс./масс. до 30% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная влажным гранулированием, содержит примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная влажным гранулированием, содержащая от 10% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I) и от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. шипучего агента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная влажным гранулированием, содержащая от 10% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% масс./масс. до 45% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная влажным гранулированием, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная влажным гранулированием, содержащая примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I) и примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная влажным гранулированием, содержит соединение формулы (I), воду, щелочной шипучий эксципиент, дополнительный(ые) наполнитель(и), связующий(ие) агент(ы) и разрыхлитель(и).
В другом аспекте согласно данному изобретению предложена таблетка, полученная прессованием композиции, полученной влажным гранулированием.
В другом аспекте изобретения предложен дополнительный способ получения фармацевтической композиции, как определено выше, который включает пропускание смеси со стадии А, описанной выше, через пресс с получением сухих гранул (стадия Г).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, который (способ вальцевания) включает:
(а) смешивание соединения формулы (I) со щелочным шипучим эксципиентом, одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента, и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
(б) пропускание смеси (а), описанной выше, через пресс с получением сухих гранул.
В других его аспектах, относящихся к способу, данное изобретение дополнительно включает размалывание высушенных гранул. В одном аспекте высушенные гранулы размалывают так, что примерно 90 процентов по массе имеют размер частиц от примерно 25 мкм до примерно 3500 мкм в диаметре.
В еще одном аспекте высушенные размолотые гранулы смешивают со смазывающим веществом, и затем образующуюся фармацевтическую композицию таблетируют. Подходящие смазывающие вещества включают глицерилдибегенат, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и тальк.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, который (способ вальцевания) включает:
(а) смешивание соединения формулы (I) со щелочным шипучим эксципиентом, одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
(б) пропускание смеси (а), описанной выше, через пресс с получением сухих гранул.
В других его аспектах, относящихся к способу, данное изобретение дополнительно включает размалывание высушенных гранул. В одном аспекте высушенные гранулы размалывают так, что примерно 90 процентов по массе имеют размер частиц от примерно 25 мкм до примерно 3500 мкм в диаметре.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, который (способ вальцевания) включает:
(а) смешивание соединения формулы (I) возможно со щелочным шипучим эксципиентом, одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
(б) пропускание смеси (а), описанной выше, через пресс с получением сухих гранул.
Высушенные, размолотые гранулы затем смешивают с щелочным шипучим эксципиентом.
В еще одном аспекте высушенные, размолотые гранулы смешивают со смазывающим веществом, и затем образующуюся фармацевтическую композицию таблетируют. Подходящие смазывающие вещества включают глицерилдибегенат, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и тальк.
В альтернативном аспекте изобретения смазывающее вещество (такое как глицерилдибегенат) можно добавлять к сухим гранулам до размалывания, и затем образующуюся фармацевтическую композицию размалывают и затем таблетируют.
В другом аспекте в данном изобретении предложена композиция, полученная вальцеванием, содержащая больше чем 10% масс./масс. соединения формулы (I) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная вальцеванием, содержит от 10% масс./масс. до 60% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 15% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения композиция, полученная вальцеванием, содержит примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения композиция, полученная вальцеванием, содержит 21,33% плюс/минус 5% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 20,26% масс./масс. до 22,40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения композиция, полученная вальцеванием, содержит от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 1% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 10% масс./масс. до 30% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная вальцеванием, содержит примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная вальцеванием, содержащая от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная вальцеванием, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная вальцеванием, содержит соединение формулы (I), щелочной шипучий эксципиент, дополнительный(ые) наполнитель(и), связующий(ие) агент(ы) и разрыхлитель(и).
В другом аспекте в данном изобретении предложена таблетка, полученная прессованием композиции, полученной вальцеванием.
В другом аспекте изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, который (способ прямого прессования) включает:
(а) смешивание соединения формулы (I) со щелочным шипучим эксципиентом, одним или более чем одним дополнительным наполнителем (таким как маннит) и возможно в присутствии одного или более чем одного связующего агента и/или одного или более чем одного разрыхлителя, и/или одного или более чем одного смазывающего вещества, и/или одного или более чем одного другого эксципиента;
(б) прессование смеси (а), описанной выше.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная прямым прессованием, содержит соединение формулы (I), щелочной шипучий эксципиент, дополнительный(ые) наполнитель(и), связующий(ие) агент(ы), смазывающее(ие) вещество(а) и разрыхлитель(и).
В другом аспекте в данном изобретении предложена таблетка, полученная непосредственно путем прессования смеси (а), описанной выше.
В другом аспекте в данном изобретении предложена композиция, полученная прямым прессованием, содержащая больше чем 10% масс./масс. формулы (I) и количество щелочного шипучего эксципиента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 10% масс./масс. до 60% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 10% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 15% масс./масс. до 40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте изобретения композиция, полученная прямым прессованием, содержит примерно 20% масс./масс. соединения формулы (I).
В конкретном аспекте изобретения композиция, полученная прямым прессованием, содержит 21,33% плюс/минус 5% масс./масс. соединения формулы (I).
В другом аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 20,26% масс./масс. до 22,40% масс./масс. соединения формулы (I).
В еще одном аспекте изобретения композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 1% масс./масс. до 40% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 10% до 30% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит от 15% до 25% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В еще одном аспекте композиция, полученная прямым прессованием, содержит примерно 20% масс./масс. щелочного шипучего эксципиента.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная прямым прессованием, содержащая от 10% масс./масс. до 50% масс./масс. соединения формулы (I) и от 1% масс./масс. до 50% масс./масс. шипучего агента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная прямым прессованием, содержащая от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. соединения формулы (I) и от 10% масс./масс. до 40% масс./масс. шипучего агента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
В другом аспекте изобретения предложена композиция, полученная прямым прессованием, содержащая от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. соединения формулы (I) и от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. шипучего агента; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент.
Фармацевтическая композиция и/или таблетка, и/или композиция, полученная влажным гранулированием, и/или композиция, полученная вальцеванием, и/или композиция, полученная прямым прессованием, может дополнительно включать и возможно включает краситель, при условии, что он одобрен и сертифицирован FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). Например, типичные красители включают красный очаровательный, кислый фуксин D, напталон красный В, пищевой оранжевый 8, эозин Y, филоксин В, эритрозин, природный красный 4, кармин, красный оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, диоксид титана и тому подобное.
В фармацевтическую композицию и/или таблетку, и/или композицию, полученную влажным гранулированием, и/или композицию, полученную вальцеванием, и/или композицию, полученную прямым прессованием, или в наружное ядро таблетки также можно добавлять подсластители для того, чтобы создавать или усиливать сладкий вкус. Данному эффекту могут способствовать сахаридные наполнители и связующие вещества, например маннит, лактоза и тому подобное. Например, можно использовать цикламаты, сахарин, аспартам, ацесульфам К (Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35: 1177-1179) или тому подобное (Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr. 53: 872-878). Подсластители, отличные от Сахаров, имеют преимущество уменьшения общего объема фармацевтической композиции и/или таблетки (ядра таблетки и/или покрытия) и/или композиции, полученной влажным гранулированием, и/или композиции, полученной вальцеванием, и/или композиции, полученной прямым прессованием, не оказывая влияния на физические свойства таблетки.
Фармацевтическая композиция и/или таблетка, и/или композиция, полученная влажным гранулированием, и/или композиция, полученная вальцеванием, и/или композиция, полученная прямым прессованием, могут быть дополнительно покрыты и возможно покрыты с использованием традиционного дражировочного котла. Пленочное покрытие может быть нанесено путем напыления водной суспензии ингредиентов покрытия на ядра таблеток.
Определения
Термин «шипучий эксципиент» в том виде, как он здесь используется, относится к любому фармацевтически приемлемому веществу, которое выделяет газ в ответ на стимул, например, выделение диоксида углерода при подкислении. Примером шипучего эксципиента является карбонат, например карбонат металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция или карбонат алюминия) или органический карбонат (такой как динатрия глицина карбонат, диметилкарбонат или этиленкарбонат). Другим примером шипучего эксципиента является бикарбонат, например бикарбонат металла (такой как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия).
Термин «щелочной» в том виде, как он здесь используется, относится к веществу, которое индуцирует увеличение рН при добавлении в водную систему. Термин «щелочной эксципиент» относится к любому фармацевтически приемлемому веществу, которое является щелочным, например к неорганическому основанию, такому как динатрия гидрофосфат или гидроксид натрия.
Щелочной шипучий эксципиент представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, имеющее как шипучую активность, так и щелочные свойства, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат магния и карбонат натрия. Во избежание сомнений, каждый из щелочных шипучих эксципиентов, на которые дана ссылка выше, представляет собой отдельный и независимый аспект изобретения. В одном конкретном аспекте изобретения щелочной шипучий эксципиент выбран из карбоната металла или бикарбоната металла. В другом конкретном аспекте изобретения щелочной шипучий эксципиент выбран из карбоната магния, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия или карбоната натрия. В другом конкретном аспекте изобретения щелочной шипучий эксципиент представляет собой карбонат магния.
Термин «связующий агент» в том виде, как он здесь используется, относится к фармацевтически приемлемому соединению или композиции, добавленной в композицию для поддержания активного фармацевтического ингредиента и неактивных ингредиентов вместе в когезивной смеси. Сухие связующие вещества, используемые для прямого прессования, должны демонстрировать когезивные и адгезивные силы, так что частицы слипаются при прессовании. Связующие вещества, используемые для влажного гранулирования, являются гидрофильными и растворимыми в воде и обычно растворяются в воде с образованием влажной массы, которую затем гранулируют. Примеры подходящих связующих агентов включают повидон, пласдон K29/32, пласдон S-630, гидропропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное, но не ограничиваются ими. Для таких связующих агентов возможно дополнительное действие в качестве водоудерживающих агентов (например повидон).
Термин «наполнитель» в том виде, как он здесь используется, относится к любому фармацевтически приемлемому веществу или композиции, добавляемым в композицию для увеличения объема. Подходящие наполнители включают маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и дикальция фосфат, но не ограничиваются ими.
Термин «смазывающее вещество» в том виде, как он здесь используется, относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который уменьшает поверхностное трение, смазывает поверхность гранулы, уменьшает тенденцию к образованию статического электричества и/или уменьшает истираемость гранул. Таким образом, смазывающие вещества могут служить в качестве агентов против образования агломератов. Традиционные смазывающие вещества включают стеариновую кислоту и родственные соединения, такие как стеарат магния и стеарилфумарат натрия. Альтернативные смазывающие вещества включают глицерилдибегенат, коллоидный диоксид кремния, тальк, другие гидрогенизированные растительные масла или триглицериды. Примеры подходящих альтернативных смазывающих веществ включают глицерилдибегенат, но не ограничиваются им.
Термин «разрыхлитель» в том виде, как он здесь используется, относится к веществам, добавляемым в композицию для того, чтобы помогать ее разъединению (дезинтеграции) и высвобождению лекарственных средств. Примеры разрыхлителей включают несахаридные водорастворимые полимеры, такие как поперечно сшитый повидин, но не ограничиваются ими. Другие разрыхлители, которые также можно использовать, включают, например, кроскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят и тому подобное, см., например, Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45: 687-691.
Термин «сушка» и «высушенный» относится к способу, посредством которого уменьшается содержание воды в композиции до желательного уровня.
Термины «прессование», «формование» и «прессовка» относятся к способу приложения к композиции (порошку или гранулам) сжимающей силы, как в штампе, с образованием таблетки. Термины «спрессованная таблетка» и «прессованная таблетка» означают любую таблетку, образованную посредством такого способа.
Термин «пленкообразование» относится к адгезии вещества к поверхностям таблетировочного пуансона. Если допускается скопление на поверхностях пуансона достаточного количества вещества, тогда, наряду с другими дефектами, массы таблеток могут снижаться ниже приемлемых границ. (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004).
Термин «таблетка» используется в его обычном контексте и относится к твердой композиции, полученной прессованием и/или формованием смеси композиций в удобную форму для проглатывания или внесения в любую полость организма.
«Содержание активного вещества таблетки» в том виде, как оно здесь используется, рассчитывают на основе количества соединения I.
«Процент загрузки» в том виде, как он здесь используется, рассчитывают со ссылкой на процентное содержание соединения I по массе.
Термин «низкий рН» относится к измеренному рН, составляющему меньше чем 5, как, например, меньше чем 3, например от 0 до 3.
Термин «удовлетворительное растворение in vitro» относится к проценту растворения, большему чем или равному 70% в пределах 30 минут в подходящей среде для растворения при 37°С плюс/минус 0,5°С при измерении с использованием общей методики Фармакопеи Соединенных Штатов (аппарат 2).
Термин «стабильная композиция» относится к композиции, которая, после хранения в течение 4 недель при повышенной температуре и влажности, таких как 40°С и относительная влажность 75%, демонстрирует поглощение воды меньше чем 10%, как, например, меньше чем 5%, например от 0 до 5%; и/или химическую деградацию меньше чем 3%, как, например, меньше чем 2,5%, например от 0 до 2,5%; и/или которая демонстрирует удовлетворительное растворение in vitro.
Термин «технологичность» означает степень, в которой продукт можно изготовлять с относительной легкостью с минимальными затратами и максимальной надежностью.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показан график процентной доли растворения десяти альтернативных композиций в форме таблетки с использованием буфера на основе соляной кислоты/хлорида натрия, рН 1,3.
На Фиг. 2 показан график процентной доли растворения дополнительных девятнадцати альтернативных композиций в форме таблетки с использованием буфера на основе соляной кислоты/хлорида натрия, рН 1,3.
На Фиг. 3 показан график процентной доли растворения пяти альтернативных композиций в форме таблетки, в которых варьировало содержание смазывающего вещества, с использованием фосфатного буфера, рН 6,8.
На Фиг. 4 показан график процентной доли растворения десяти альтернативных композиций в форме таблетки, в которых варьировало содержание соединения формулы (I), карбоната магния и смазывающего вещества, с использованием буфера на основе соляной кислоты/хлорида натрия, рН 1,3.
На Фиг. 5 показан график процентной доли растворения десяти альтернативных композиций в форме таблетки, в которых варьировало содержание соединения формулы (I), карбоната магния и смазывающего вещества, с использованием фосфатного буфера, рН 6,8.
ПРИМЕРЫ
Данное изобретение будет понятнее посредством ссылки на следующие примеры, которые предназначены для того, чтобы быть исключительно иллюстративными в отношении изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается объемом приведенных в качестве примеров аспектов, которые подразумеваются лишь как иллюстрации одиночных аспектов изобретения. Из приведенного выше описания и сопровождающих графических материалов специалистам в данной области будут очевидны различные модификации изобретения, помимо описанных здесь модификаций. Такие модификации попадают в пределы объема приложенной формулы изобретения.
В приведенных ниже примерах, а также во всей данной заявке следующие сокращения имеют следующие значения. Термины, если они не определены, имеют их общепринятые значения.
API | - | активный фармацевтический ингредиент |
CCS | - | кроскармеллоза натрия |
CrosPov | - | кросповидон |
BP | - | Британская фармакопея 2012 |
DCPA | - | дикальция фосфат (безводный) |
DCPD | - | дикальция фосфат (дигидрат) |
Glydb | - | глицерилдибегенат |
НРС | - | гидроксипропил целлюлоза |
L-HPC | - | гидроксипропилцеллюлоза, малозамещенная |
LOD | - | потеря при высушивании |
Карб. маг. | - | карбонат магния |
МСС | - | микрокристаллическая целлюлоза |
MgSt | - | стеарат магния |
мин | - | минута |
мл | - | миллилитр |
нм | - | нанометр |
JP | - | Японская фармакопея, 15-ое издание, английская версия (Общество японской фармакопеи) 2006 |
PhEur | - | Европейская фармакопея, 6-ое издание (Управление по качеству лекарственных средств Совета Европы) 2009 |
об./мин | - | обороты в минуту |
SLS | - | лаурилсульфат натрия |
SSF | - | стеарилфумарат натрия |
SSG | - | натрия крахмала гликолят |
USP/USP-NF | - | Фармакопея США 31 / Национальный формуляр 26 (Фармакопейная конвенция США) 2008 |
УФ | - | ультрафиолет |
масс./масс. | - | по массе |
В Таблице 1, приведенной ниже, показаны использованные вещества, фармакопейный статус, марка и поставщик.
В Таблице 2, приведенной ниже, показано используемое оборудование, модель и поставщик.
Пример 1: оценка эффективности растворения десяти альтернативных форм таблеток
Обнаружили, что реология соединения формулы (I) может изменяться при определенных условиях. В частности, при низком рН и высокой концентрации (оба условия должны удовлетворяться одновременно) соединение формулы (I) может превращаться из кристаллического порошка в высоковязкое вещество. Теоретически данные условия будут удовлетворяться в микросреде матрицы таблетки либо при использовании способа растворения при низком рН (например рН 1,3), либо в желудке. Относительная площадь поверхности соединения формулы (I) уменьшается при образовании вязкого вещества, и это ассоциировано с пониженной скоростью солюбилизации соединения формулы (I). Это можно наблюдать в виде пониженной скорости растворения с использованием способа низкого рН.
На основе этого фундаментального понимания имеются два гипотетических механизма для того, чтобы избежать реологического превращения; во-первых, не позволить соединению формулы (I) солюбилизироваться в среде с низким рН (гипотеза I); во-вторых, если дисперсии в среде с низким рН нельзя избежать, быстро диспергировать соединение формулы (I) перед тем, как сможет произойти превращение (гипотеза II). Гипотеза II зависит от концентрации соединения формулы (I) в матрице таблетки, так как более высокие концентрации соединения формулы (I) уменьшают вероятность быстрого диспергирования.
Из композиции, полученной влажным гранулированием, получали десять разных таблеток-прототипов с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция каждой из этих таблеток изложена в Таблице 3.
Партия 1 сопоставима с композицией фазы 1 клинического исследования и представляет собой позитивный контроль. Партия 2 представляет собой негативный контроль, так как она содержит высокую концентрацию соединения формулы (I) и не имеет подщелачивающего агента. Партия 5 тестирует гипотезу I (подщелачивающим агентом является Na2HPO4). Партии 7, 9 и 10 тестируют гипотезу II (нет подщелачивающего агента, но разные разрыхлители). Партии 3, 4, 6 и 8 тестируют и гипотезу I, и II (они содержат карбонатные/бикарбонатные подщелачивающие агенты, которые и увеличивают рН микросреды, и высвобождают диоксид углерода в кислых условиях; высвобождение диоксида углерода может помогать диспергировать соединение формулы (I)).
Соединение формулы (I) и эксципиенты (за исключением смазывающего вещества), описанные в Таблице 1 (общий размер партии приблизительно 250 г), загружали в миксер-гранулятор (Diosna, 1-литровый резервуар, Р1/6) и смешивали. К порошкам добавляли очищенную воду с дополнительным перемешиванием, пока не формировалась подходящая влажная масса. Образующиеся гранулы сушили до подходящего содержания влаги (меньше или равно 2% масс./масс. LOD), используя сушилку с псевдоожиженным слоем (Vector, MFL.01) с температурой воздуха на входе 65°С. Высушенные гранулы размалывали с использованием решетки подходящего размера (1 мм, Quadro Comil U3).
Затем добавляли SSF к гранулам (Таблица 4), которые затем перемешивали (WAB turbula) в течение 10 мин при 55 об./мин перед прессованием в ядра таблеток с использованием традиционного таблетировочного оборудования (таблетировочный пресс Manesty F3).
Концентрацию SSF в композициях увеличивали после партии 2 для обеспечения приемлемой технологичности на протяжении прессования. Теоретически это снизило бы адгезию вещества с таблетировочными пуансонами и пресс-формами (Pharmaceutical Powder Compaction Technology, под редакцией Goran Alderborn и Christer Nystrom, Informa Healthcare, New York, 2008). Однако увеличивающийся уровень смазывающего вещества также типично уменьшает скорость растворения из-за гидрофобной природы смазывающего вещества.
Дополнительные условия способа приведены в Таблице 5.
Скорости крыльчатки и измельчителя увеличивали после партии 2 для обеспечения приемлемой технологичности на протяжении прессования. Теоретически увеличение данных характеристик способа увеличивает плотность гранул (Powder Technology, 117, рр 3-39, 2001), что способствует сыпучести гранул и уменьшает пленкообразование на пуансоне. Однако увеличение плотности гранул также типично уменьшает скорость растворения.
Аналогичным образом, увеличение общего объема добавленной воды (Powder Technology, 88, рр 15-20, 1996) и времени гранулирования (увеличение плотности гранул представляет собой кинетический процесс) также вероятно увеличит плотность гранул и, таким образом, снизит скорость растворения.
Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 с раствором, забуференным соляной кислотой и хлоридом натрия, рН 1,3, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 50 об./мин. В 15, 30 и 60 минут растворяющие среды отбирали и концентрацию соединения формулы (I) в растворе определяли посредством УФ спектроскопии при длине волны 311 нм против раствора внешнего стандарта. Профили растворения показаны на Фиг. 1, данные по растворению представлены в Таблице 6.
Пример 2: оценка десяти альтернативных форм таблетки в отношении пленкообразования на таблетировочном пуансоне
Из композиции, полученной влажным гранулированием, готовили десять разных таблеток-прототипов с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция и способ изготовления каждой из данных таблеток описаны в Примере 1.
Адгезия вещества к поверхностям таблетировочного пуансона (описанная ниже как «пленкообразование») представляет собой хорошо известный недостаток процесса таблетирования (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004). Степень пленкообразования оценивали для каждой композиции визуально и приводили в Таблице 7.
Пример 3: оценка десяти альтернативных форм таблетки в отношении поглощения воды таблеткой
Из композиции, полученной влажным гранулированием, готовили десять разных таблеток-прототипов с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция и способ изготовления каждой из данных композиций таблетки описаны в Примере 1.
Для каждой композиции измеряли степень поглощения воды (см. Таблицу 8). Таблетки подвергали воздействию контролируемых условий (40°С и относительная влажность 75%) в течение одного месяца.
Пример 4: оценка эффективности растворения дополнительных девятнадцати альтернативных форм таблеток
Партию 6 (Примеры 1, 2 и 3) выбирали для дальнейшей разработки, так как, в отличие от других композиций, она демонстрировала заметное улучшение растворения при рН 1,3 (Фиг. 1), улучшение в отношении пленкообразования на пуансоне (Таблица 7) и малое поглощение воды (Таблица 8).
Из композиции, полученной влажным гранулированием, готовили дополнительные девятнадцать различных таблеток-прототипов с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция каждой из данных таблеток является качественно аналогичной партии 6. Количественные композиции изложены в Таблице 9.
Соединение формулы (I) и эксципиенты, описанные в Таблице 9 (общий размер партии приблизительно 1,5 кг), загружали в миксер-гранулятор (Colette Gral 10) и смешивали. К порошкам добавляли очищенную воду (в интервале от 15% масс./масс. до 45% масс./масс. как изложено в Таблице 9) с дополнительным перемешиванием, пока не формировалась подходящая влажная масса (в интервале от приблизительно 3 до 14 мин), при 420 об./мин. Образующиеся гранулы сушили до подходящего содержания влаги (меньше или равно 2% LOD) с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (Aeromatic Strea 1) с температурой воздуха на входе 80°С. Высушенные гранулы размалывали с использованием решетки подходящего размера (1,4 мм, Quadro Comil U3). Затем добавляли к гранулам SSF, затем их смешивали (Copley, подвижный блендер с 7,5-литровым барабаном) в течение 5 мин при 25 об./мин перед прессованием в ядра таблеток с использованием традиционного таблетировочного оборудования (Korch XL100).
Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 с раствором, забуференным соляной кислотой и хлоридом натрия, рН 1,3, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 50 об./мин. В 15, 30 и 60 минут растворяющие среды отбирали, и концентрацию соединения формулы (I) в растворе определяли посредством УФ спектроскопии при длине волны 311 нм против раствора внешнего стандарта. Профили растворения показаны на Фиг. 2, данные по растворению представлены в Таблице 10.
Пример 5: оценка химической стабильности шестнадцати альтернативных форм таблетки
Из композиции, полученной влажным гранулированием, готовили шестнадцать различных таблеток-прототипов с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция и способ изготовления каждой из этих таблеток описаны в Таблице 11.
Соединение формулы (I) и эксципиенты (за исключением смазывающего вещества), описанные в Таблице 11 (общий размер партии приблизительно 50 г), загружали в миксер-гранулятор (Mi-Pro, 500 мл резервуар) и смешивали. Добавляли к порошкам очищенную воду (приблизительно 10 мл/мин) с дальнейшим перемешиванием, пока не формировалась подходящая влажная масса. Образующиеся гранулы высушивали до подходящего содержания влаги (меньше или равно 2% LOD) с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (Vector, MFI.01). Высушенные гранулы размалывали с использованием решетки подходящего размера (1 мм, Quadro Comil U3). Затем добавляли к гранулам смазывающее вещество, затем их смешивали (WAB turbula) в течение 4 мин при 24 об./мин перед прессованием в ядра таблеток с использованием традиционного таблетировочного оборудования (таблетировочный пресс Manesty F3).
Общие примеси измеряли путем инъецирования полученного образца и стандартных растворов в систему ЖХ (жидкостная хроматография), выбранную для обеспечения отделения соединения формулы (I) от органических примесей и эксципиентов. Хроматографические ответы, обусловленные соединением формулы (I) и органическими примесями, измеряли на УФ детекторе при длине волны 245 нм. Ответ, обусловленный соединением формулы (I), присутствующим в образце, сравнивали с ответом стандарта, и рассчитывали его содержание. Уровень органических примесей рассчитывали как % масс./масс. Предполагался эквивалентный ответ между соединением формулы (I) и органическими примесями.
Образцы хранили при контролируемых условиях - 60°С и относительной влажности 80% в течение четырех недель. После анализа образцы с SSF в их составе содержали 0,99 плюс/минус 0,36% (среднее плюс/минус стандартное отклонение, %), и образцы с MgSt в их составе содержали 1,93 плюс/минус 1,34% (среднее плюс/минус стандартное отклонение, %).
Пример 6: оценка эффективности растворения при варьировании концентрации SSF и включении альтернативного смазывающего вещества
Для каждой из композиций-прототипов, представленных в Примере 4, в растворе фосфатного буфера, рН 6,8, не достигалась полная степень высвобождения. Исследовали эффект смазывающего вещества и получали пять различных таблеток-прототипов способом влажного гранулирования с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция каждой из этих таблеток описана в Таблице 12.
Размолотые гранулы без смазывающего вещества из вариантов прототипов 17 и 18 (эквивалентные композиции), представленных в примере 4 (Таблица 9), объединяли с подходящим количеством смазывающего вещества, представленного в Таблице 12, и смешивали (WAB turbula) в течение 5 мин при 25 об./мин перед прессованием в ядра таблеток с использованием традиционного таблетировочного оборудования (минипресс RIVA). Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 с раствором фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 75 об./мин. В 15, 30, 45 и 60 минут отбирали растворяющие среды, и концентрацию соединения формулы (I) в растворе определяли посредством УФ спектроскопии при длине волны 298 нм против раствора внешнего стандарта. Результаты растворения показаны на Фиг. 3, и данные по растворению представлены в Таблице 13.
Пример 7: оценка таблеток соединения формулы (I), полученных с различными смазывающими веществами
Три различных таблетки-прототипа получали из композиции, полученной влажным гранулированием, с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция каждой из этих таблеток (включая ряд смазывающих веществ, т.е. MgSt, SSF и Glydb) описана ниже.
Фармацевтическая композиция содержит следующие компоненты (% масс/масс):
Способы изготовления для композиций А, Б и В приведены в Примере 5, Примере 4 и Примере 6 соответственно.
Осуществили оценку эффективности растворения таблетки (Таблица 14). Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 с раствором фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 50 об./мин. В 15, 30 и 60 минут растворяющие среды отбирали, и концентрацию соединения формулы (I) в растворе определяли посредством УФ спектроскопии при длине волны 298 нм против раствора внешнего стандарта.
Композицию В выбрали для дальнейшего исследования, так как, в отличие от других композиций, она (1) не содержала MgSt, который в среднем давал больше примесей, чем SSF (Пример 5); (2) не содержала SSF, включение которого может влиять на степень высвобождения при растворении (Фиг. 3); и (3) демонстрировала приемлемую эффективность растворения во всем физиологически релевантном интервале рН (Таблица 15).
Пример 8: оценка эффективности растворения десяти альтернативных композиций таблетки
Десять альтернативных таблеток-прототипов получали в результате влажного гранулирования с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция каждой из этих таблеток является качественно сходной с композицией В (Пример 7). Количественные составы изложены в Таблице 16.
Соединение формулы (I) и эксципиенты (за исключением смазывающего вещества), описанные в Таблице 16 (общий размер партии приблизительно 250 г) загружали в миксер-гранулятор (Diosna, 1-литровый резервуар, Р1/6) и смешивали. К порошкам добавляли очищенную воду (приблизительно 10 мл/мин) с дальнейшим перемешиванием, пока не формировалась подходящая влажная масса. Образующиеся гранулы сушили до подходящего содержания влаги (меньше или равно 2% масс./масс. LOD) с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (Aeromatic Strea 1). Высушенные гранулы размалывали с использованием решетки подходящего размера (1,4 мм, Quadra Comil U3). Затем добавляли к гранулам смазывающее вещество, затем их смешивали (WAB turbula) в течение 10 мин при 55 об./мин. Гранулы затем прессовали в ядра таблеток (каждое ядро нормировали до 80 мг соединения формулы 1) с использованием традиционного таблетировочного оборудования (таблетировочный пресс Riva Piccola (W.I.Р.) при нормированном давлении 100 МПа.
Осуществляли оценку эффективности растворения таблетки (Таблица 17 и 18). Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 с раствором фосфата, рН 6,8, и раствором соляной кислоты и хлорида натрия, рН 1,3, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 50 об./мин. В 15, 30 и 60 минут отбирали растворяющие среды и определяли концентрацию соединения формулы (I) в растворе посредством УФ спектроскопии при длине волны 311 нм (для раствора с рН 1,3) или 298 нм (для раствора с рН 6,8) против раствора внешнего стандарта. Результаты по растворению показаны в Таблице 17/на Фиг. 4 (рН 1,3) и в Таблице 18/на Фиг. 5 (рН 6,8).
Пример 9: оценка пленкообразования на таблетировочном пуансоне десяти альтернативных композиций таблетки
Десять альтернативных таблеток-прототипов получали из композиции, полученной влажным гранулированием, с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Состав и способ изготовления каждой из данных таблеток описаны в Примере 8.
Адгезия вещества к поверхностям таблетировочного пуансона (описанная ниже как «пленкообразование») представляет собой хорошо известный изъян процесса таблетирования (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004). Степень пленкообразования была оценена для каждой композиции визуально и приведена в Таблице 19.
Для композиций с 3-8% масс./масс. Glydb не наблюдали пленкообразования на пуансоне. Для композиций, содержащих 1% масс./масс. Glydb, при применяемых условиях способа наблюдали уровни пленкообразования на пуансоне от умеренных до сильных.
Пример 11: оценка растворения альтернативной композиции таблетки
Получали одну альтернативную композицию таблетки в результате влажного гранулирования с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Композиция ядра таблетки является количественно аналогичной композиции В (Пример 7), и для улучшения внешнего вида таблетки наносили пленочную оболочку с использованием традиционного способа покрытия пленкой. Количественный состав композиции ядра таблетки представлен в Таблице 20.
Пленочное покрытие наносили с использованием патентованной смеси эксципиентов покрытия - Opadry II Бежевый, поставляемой Colorcon.
Соединение формулы (I) и эксципиенты (за исключением смазывающего вещества), описанные в Таблице 20 (общий размер партии приблизительно 5 кг) загружали в миксер-гранулятор (Gral 25) и смешивали. К порошкам добавляли очищенную воду (приблизительно 166 мл/мин) с дальнейшим перемешиванием, пока не формировалась подходящая влажная масса. Образующиеся гранулы сушили до подходящего содержания влаги (меньше или равно 2% масс./масс. LOD) с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (Glatt 59Р). Высушенные гранулы размалывали с использованием решетки подходящего размера (1,4 мм, Quadro Comil U3). Затем добавляли к гранулам смазывающее вещество, затем их смешивали (подвижный блендер Copley, контейнер 7,5 л) в течение 5 мин при 25 об./мин. Гранулы затем прессовали в ядра таблеток с использованием традиционного таблетировочного оборудования (таблетировочный пресс Riva Piccola-Nova) с достижением намеченной массы после прессования - 375 мг. Ядра таблеток покрывали пленочным покрытием с использованием традиционного дражировочного оборудования (O'Hara Labcoat II-Х) с достижением увеличения массы таблетки 3% масс./масс.
Осуществляли оценку эффективности растворения таблетки (Таблица 22). Растворение определяли согласно общей методике Фармакопеи Соединенных Штатов с использованием аппарата 2 как с раствором фосфата, рН 6,8, так и с раствором соляной кислоты и хлорида натрия, рН 1,3, при 37°С плюс/минус 0,5°С и скорости мешалки 50 об./мин. В 15, 30 и 60 минут отбирали растворяющие среды и концентрацию соединения формулы (I) в растворе определяли посредством УФ спектроскопии при длине волны 311 нм (для раствора с рН 1,3) или 298 нм (для раствора с рН 6,8) против раствора внешнего стандарта.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая больше чем 10% мас./мас. соединения формулы (I)
и от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. щелочного шипучего агента и от 2,5% мас./мас. до 3,5% мас./мас. альтернативного смазывающего вещества; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, в которой щелочной шипучий агент представляет собой карбонат магния и в которой альтернативное смазывающее вещество представляет собой глицерилдибегенат.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 15% мас./мас. до 40% мас./мас. соединения формулы (I).
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. соединения формулы (I).
4. Композиция, полученная влажным гранулированием, для лечения рака, содержащая от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. соединения формулы (I), от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. щелочного шипучего агента и от 2,5% мас./мас. до 3,5% мас./мас. альтернативного смазывающего вещества; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, в которой щелочной шипучий агент представляет собой карбонат магния и в которой альтернативное смазывающее вещество представляет собой глицерилдибегенат.
5. Композиция, полученная вальцеванием, для лечения рака, содержащая от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. соединения формулы (I), от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. щелочного шипучего агента и от 2,5% мас./мас. до 3,5% мас./мас. альтернативного смазывающего вещества; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, в которой щелочной шипучий агент представляет собой карбонат магния и в которой альтернативное смазывающее вещество представляет собой глицерилдибегенат.
6. Композиция, полученная прямым прессованием, для лечения рака, содержащая от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. соединения формулы (I) и/или его гидрата, от 15% мас./мас. до 25% мас./мас. щелочного шипучего агента и от 2,5% мас./мас. до 3,5% мас./мас. альтернативного смазывающего вещества; и дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент, в которой щелочной шипучий агент представляет собой карбонат магния и в которой альтернативное смазывающее вещество представляет собой глицерилдибегенат.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261740520P | 2012-12-21 | 2012-12-21 | |
US61/740,520 | 2012-12-21 | ||
PCT/GB2013/053356 WO2014096828A1 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-19 | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015126345A RU2015126345A (ru) | 2017-01-30 |
RU2674978C2 true RU2674978C2 (ru) | 2018-12-14 |
Family
ID=49998566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015126345A RU2674978C2 (ru) | 2012-12-21 | 2013-12-19 | Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20140179712A1 (ru) |
EP (1) | EP2934494B1 (ru) |
JP (1) | JP6328138B2 (ru) |
KR (1) | KR20150096787A (ru) |
CN (1) | CN104853750B (ru) |
AR (1) | AR094203A1 (ru) |
AU (1) | AU2013366023B2 (ru) |
BR (1) | BR112015014200A2 (ru) |
CA (1) | CA2893480C (ru) |
CL (1) | CL2015001786A1 (ru) |
CR (1) | CR20150320A (ru) |
DO (1) | DOP2015000127A (ru) |
ES (1) | ES2742400T3 (ru) |
HK (1) | HK1212229A1 (ru) |
IL (1) | IL239521A0 (ru) |
MX (1) | MX368670B (ru) |
NI (1) | NI201500087A (ru) |
PE (1) | PE20151418A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501389A1 (ru) |
RU (1) | RU2674978C2 (ru) |
SG (1) | SG11201504769WA (ru) |
TW (1) | TWI651085B (ru) |
UA (1) | UA115342C2 (ru) |
UY (1) | UY35244A (ru) |
WO (1) | WO2014096828A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201505197B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
WO2024031226A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 无锡和誉生物医药科技有限公司 | Fgfr抑制剂的药物组合物、多晶型物及其在药学上的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008075068A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors |
WO2010121323A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Iceutica Pty Ltd | Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders |
WO2011019956A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB843940A (en) | 1955-09-27 | 1960-08-10 | Kodak Ltd | Method of processing photographic silver halide emulsions containing colour couplers |
BE667399A (ru) | 1964-07-30 | 1965-11-16 | ||
JPS57150846A (en) | 1981-03-13 | 1982-09-17 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Photographic element |
JPS63133152A (ja) | 1986-11-26 | 1988-06-04 | Konica Corp | 新規なマゼンタカプラ−を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH0467645A (ja) | 1990-07-09 | 1992-03-03 | Nec Kyushu Ltd | バーンイン装置 |
US5292520A (en) * | 1990-09-13 | 1994-03-08 | Akzo N.V. | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer |
JP2890065B2 (ja) | 1990-11-10 | 1999-05-10 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH04184437A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー画像形成方法及びハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JPH04292322A (ja) | 1991-03-19 | 1992-10-16 | Fujitsu Ltd | ラック給排装置 |
JPH0511414A (ja) | 1991-07-02 | 1993-01-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
CA2119155C (en) | 1991-10-18 | 1999-06-15 | Dennis Paul Phillion | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
EP0586686A1 (en) | 1992-03-26 | 1994-03-16 | Dowelanco | N-heterocyclic nitro anilines as fungicides |
HRP921338B1 (en) | 1992-10-02 | 2002-04-30 | Monsanto Co | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
TW240217B (ru) | 1992-12-30 | 1995-02-11 | Glaxo Group Ltd | |
JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 2001-04-16 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
WO1996014843A2 (en) | 1994-11-10 | 1996-05-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
FR2745500B1 (fr) | 1996-03-04 | 1998-04-03 | Synthelabo | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
HUP0000735A3 (en) | 1996-12-23 | 2002-03-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
CA2302438A1 (en) | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
US6087381A (en) | 1997-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Company | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
US6271237B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors |
JP3310226B2 (ja) | 1998-10-16 | 2002-08-05 | 松下電器産業株式会社 | 音声合成方法および装置 |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
AU2460600A (en) | 1999-02-10 | 2000-08-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Amide compounds and medicinal use thereof |
AU3357700A (en) | 1999-02-16 | 2000-09-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides |
DE60023012T2 (de) | 1999-08-12 | 2006-07-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel |
EP1218369B1 (en) | 1999-08-13 | 2008-07-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES |
JP2003509462A (ja) | 1999-09-24 | 2003-03-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポイエチン模倣物 |
US20050209297A1 (en) | 2000-08-31 | 2005-09-22 | Pfizer Inc | Pyrazole derivatives |
US20040043904A1 (en) | 2000-09-22 | 2004-03-04 | Hiroshi Yamaguchi | N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same |
WO2002049632A1 (fr) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
AU2002305260A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole derived kinase inhibitors |
IS1935B (is) * | 2002-03-19 | 2004-06-16 | Actavis Group Hf. | Fósínópríl lyfjasamsetning |
EP1510210A4 (en) | 2002-06-05 | 2009-01-07 | Inst Med Molecular Design Inc | IMMUNITY-CONTAINING PROTEIN KINASE HEMMER |
EP1510207A4 (en) | 2002-06-05 | 2008-12-31 | Inst Med Molecular Design Inc | THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES |
JP4660674B2 (ja) | 2002-06-06 | 2011-03-30 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 抗アレルギー薬 |
WO2004007472A1 (ja) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4アンタゴニストおよびその医薬用途 |
WO2004013137A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
US7169771B2 (en) | 2003-02-06 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
US20040220170A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
EP1620108B1 (en) | 2003-05-01 | 2012-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors |
US7115359B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-10-03 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Photothermographic material |
KR20060115346A (ko) | 2003-08-21 | 2006-11-08 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | N―치환된 피라졸릴-아미딜-벤즈이미다졸릴 c―kit억제제 |
US7432271B2 (en) | 2003-09-02 | 2008-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase |
AU2004291147A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
DE602004028150D1 (de) | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
US7652146B2 (en) | 2004-02-06 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors |
GB2411355B (en) * | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DE602005020611D1 (de) | 2004-04-28 | 2010-05-27 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
KR20080031997A (ko) | 2005-08-02 | 2008-04-11 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 5-치환 티아졸-2-일 아미노화합물 및 조성물 |
EP1945190A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-07-23 | Swissco Devcelopment AG | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom |
IS2385B (is) * | 2006-02-10 | 2008-07-15 | Actavis Group Hf. | Klópidógrel bísúlfat lyfjasamsetningar |
PL386051A1 (pl) * | 2008-09-09 | 2010-03-15 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Stabilna doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną sól kwsu [(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego |
CN104958273B (zh) * | 2009-05-27 | 2017-10-13 | 株式会社茶山医化 | 含有泡腾层的多层片 |
WO2012052757A1 (en) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Tumour phenotype patient selection method |
US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
-
2013
- 2013-12-17 US US14/108,595 patent/US20140179712A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-19 CA CA2893480A patent/CA2893480C/en active Active
- 2013-12-19 PE PE2015001038A patent/PE20151418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-19 RU RU2015126345A patent/RU2674978C2/ru active
- 2013-12-19 ES ES13821906T patent/ES2742400T3/es active Active
- 2013-12-19 EP EP13821906.8A patent/EP2934494B1/en active Active
- 2013-12-19 AU AU2013366023A patent/AU2013366023B2/en active Active
- 2013-12-19 BR BR112015014200A patent/BR112015014200A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-19 SG SG11201504769WA patent/SG11201504769WA/en unknown
- 2013-12-19 KR KR1020157019620A patent/KR20150096787A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-19 MX MX2015008067A patent/MX368670B/es active IP Right Grant
- 2013-12-19 AR ARP130104937A patent/AR094203A1/es unknown
- 2013-12-19 CN CN201380065855.6A patent/CN104853750B/zh active Active
- 2013-12-19 JP JP2015548757A patent/JP6328138B2/ja active Active
- 2013-12-19 UA UAA201506048A patent/UA115342C2/uk unknown
- 2013-12-19 WO PCT/GB2013/053356 patent/WO2014096828A1/en active Application Filing
- 2013-12-20 TW TW102147616A patent/TWI651085B/zh active
- 2013-12-23 UY UY0001035244A patent/UY35244A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-05-27 DO DO2015000127A patent/DOP2015000127A/es unknown
- 2015-06-17 PH PH12015501389A patent/PH12015501389A1/en unknown
- 2015-06-17 CR CR20150320A patent/CR20150320A/es unknown
- 2015-06-18 IL IL239521A patent/IL239521A0/en unknown
- 2015-06-18 NI NI201500087A patent/NI201500087A/es unknown
- 2015-06-19 CL CL2015001786A patent/CL2015001786A1/es unknown
- 2015-07-20 ZA ZA2015/05197A patent/ZA201505197B/en unknown
-
2016
- 2016-01-12 HK HK16100256.1A patent/HK1212229A1/xx unknown
- 2016-06-15 US US15/183,088 patent/US10420764B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008075068A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors |
WO2010121323A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Iceutica Pty Ltd | Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders |
WO2011019956A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Carter J.C. et al. The role of lubricants in solid oral dosage manufacturing // Carter Pharmaceutical Consulting, 2 (3), 2001. Rowe R.C. Handbook of pharmaceutical excipients. - 5th ed., 2006. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6588915B2 (ja) | Azd9291を含む医薬組成物 | |
US7732492B2 (en) | Nateglinide-containing preparation | |
US8951504B2 (en) | (trimethoxyphenylamino) pyrimidinyl formulations | |
US20090209587A1 (en) | Repaglinide formulations | |
KR102206104B1 (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
RU2674978C2 (ru) | Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида | |
JP6093762B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
EP3335703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
HU230983B1 (hu) | Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20200805 |