JP2016503782A - N−[5−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−2h−ピラゾール−3−イル]−4−[(3r,5s)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの医薬製剤 - Google Patents
N−[5−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−2h−ピラゾール−3−イル]−4−[(3r,5s)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
意外にも、アルカリ発泡性賦形剤は、アルカリ条件下での溶解性の低減にもかかわらず低いpHにおける溶解の速度および程度の向上ならびに“薄膜形成”問題の改善の両方において有効であることが分かった。さらに意外な発見は、代替の滑沢剤であるグリセリルジベヘネート(glyceryl dibehenate)の使用は化学分解の改善において有効であることであった。
a)増量剤;
b)結合剤;
c)滑沢剤;および
d)崩壊剤。
a)用いられる場合、例えばその乾燥製剤の残りの約10〜約75重量パーセント(例えば約15〜約70重量パーセント)の範囲である増量剤;
b)用いられる場合、例えばその乾燥製剤の残りの約2〜約8重量パーセントの範囲である結合剤;
c)用いられる場合、その乾燥製剤の残りの約0.25〜5重量パーセントの範囲である滑沢剤;および
d)用いられる場合、その乾燥製剤の残りの約0.5〜10.0重量パーセント(例えば約5重量パーセント)の範囲である崩壊剤。
a)増量剤、例えばマンニトール(例えばPearlitol 50c、Peralitol 120cまたはPearlitol 160c)または微結晶セルロース類(例えばMCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等);
b)結合剤、例えばPlasdone K29/32、ポビドン、微結晶セルロース類またはKollidon K30;
c)滑沢剤、例えばグリセリルジベヘネート;および
d)崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、例えばExploTabまたはGlycolys LV。
a)用いられる場合その錠剤製剤の残りの例えば約10〜約75重量パーセント(例えば約15〜約70重量パーセント)の範囲である増量剤;
b)用いられる場合その錠剤製剤の残りの例えば約2〜約8重量パーセントの範囲である結合剤;
c)用いられる場合その錠剤製剤の残りの約0.25〜3.5重量パーセントの範囲である滑沢剤;および
d)用いられる場合その錠剤製剤の残りの約0.5〜10.0重量パーセント(例えば約5重量パーセント)の範囲である崩壊剤。
a)増量剤、例えばマンニトール(例えばPearlitol 50c、Peralitol 120cまたはPearlitol 160c)または微結晶セルロース類(例えばMCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等);
b)結合剤、例えばPlasdone K29/32、ポビドン、微結晶セルロース類またはKollidon K30;
c)滑沢剤、例えばグリセリルジベヘネート;および
d)崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、例えばExploTabまたはGlycolys LV。
組成物A(mg) 組成物B(mg)
式(I) 20.00 式(I) 80.00
微結晶セルロース 14.06 微結晶セルロース 56.25
マンニトール 29.22 マンニトール 116.87
炭酸マグネシウム 18.75 炭酸マグネシウム 75.00
ヒドロキシプロピルセルロース 1.88 ヒドロキシプロピルセルロース 7.50
デンプングリコール酸ナトリウム 7.03 デンプングリコール酸ナトリウム 28.13
グリセリルジベヘネート 2.81 グリセリルジベヘネート 11.25
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は以下の構成要素(%w/w)を含む。
式(I) 21.33
微結晶セルロース 15.00
マンニトール 31.17
炭酸マグネシウム 20.00
ヒドロキシプロピルセルロース 2.00
デンプングリコール酸ナトリウム 7.50
グリセリルジベヘネート 3.00
さらにさらなる側面において、本発明は組成物Aおよび/または組成物Bに圧力をかけて錠剤の形態にすることから形成された錠剤を含む。
工程A−式(I)を、場合により1種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、アルカリ発泡性賦形剤と混合することを含む。さらなる側面において、工程Aは1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)の存在下で、そして場合により1種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、実施される。さらに別の側面において、工程Aは1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)の存在下で、そして場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤の存在下で、実施される。
a)式(I)を発泡剤、1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
b)約10重量%〜45重量%の精製水および/または結合剤溶液を上記のa)の粉末混合物中に添加し、混合してより大きい顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて大きい凝集体を破壊し;そして
c)上記のb)において製造されたより大きい顆粒を10%未満(例えば5%未満)のLODが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供する。
工程A−式(I)を、場合により1種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、アルカリ発泡性賦形剤と混合する。さらなる側面において、工程Aは1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)の存在下で、そして、場合により1種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、実行される。さらにさらなる側面において、工程Aは1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)の存在下で、そして場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤の存在下で、実行される。
a)式(I)を1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
b)約10重量%〜45重量%の精製水および/または結合剤溶液を上記のa)の粉末混合物中に添加し、混合して顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて凝集体を破壊し;
c)上記のb)において製造された顆粒を10%未満(例えば5%未満)のLODが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供し;
d)c)において製造された乾燥顆粒を製粉して製粉された顆粒を与え;そして
e)d)からの製粉された顆粒をアルカリ発泡性賦形剤と混合する。
(a)式(I)をアルカリ発泡性賦形剤、1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
(b)上記の(a)の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
(a)式(I)をアルカリ発泡性賦形剤、1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
(b)上記の(a)の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
(a)式(I)を任意にアルカリ発泡性賦形剤、1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
(b)上記の(a)の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
(a)式(I)をアルカリ発泡性賦形剤、1種類以上の追加の増量剤(例えばマンニトール)と、場合により1種類以上の結合剤および/または1種類以上の崩壊剤および/または1種類以上の滑沢剤および/または1種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし;
(b)上記の(a)の混合物を圧縮する。
本明細書で用いられる際、用語“発泡性賦形剤”は、刺激に反応してガスを放出する(例えば酸性化の際の二酸化炭素の放出)あらゆる医薬的に許容できる物質を指す。発泡性賦形剤の例は炭酸塩、例えば金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸アルミニウム)または有機性炭酸塩(例えばグリシン炭酸二ナトリウム(disodium glycine carbonate)、炭酸ジメチルまたは炭酸エチレン)である。発泡性賦形剤のさらなる例は重炭酸塩、例えば金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム)である。
CCS = クロスカルメロースナトリウム
CrosPov = クロスポビドン
BP = 英国薬局方2012
DCPA = リン酸二カルシウム(無水)
DCPD = リン酸二カルシウム(二水和物)
Glydb = グリセリルジベヘネート
HPC = ヒドロキシプロピルセルロース
L−HPC = 低置換ヒドロキシプロピルセルロース
LOD = 乾燥減量
Mag carb = 炭酸マグネシウム
MCC = 微結晶セルロース
MgSt = ステアリン酸マグネシウム
min = 分
ml = ミリリットル
nm = ナノメートル
JP = 日本薬局方第15版、英語版(日本薬局方協会)2006
PhEur = 欧州薬局方第6版(欧州評議会の医薬品の品質に関する取締役会)2009
rpm = 毎分回転数
SLS = ラウリル硫酸ナトリウム
SSF = フマル酸ステアリルナトリウム
SSG = デンプングリコール酸ナトリウム
USP/USP−NF = 米国薬局方31/国民医薬品集26(米国薬局方協会)2008
UV = 紫外線
w/w = 重量に関する重量
下記の表1は用いられる物質、薬局方収載の状況、グレードおよび供給業者を示す。
式(I)のレオロジーはある条件下で変化し得ることが分かっている。特に、式(I)は低pH下および高濃度において(両方の条件が同時に満たされる必要がある)結晶粉末から高度に粘性の物質へと変わり得る。理論上、これらの条件は、低pH溶解法(例えばpH1.3)を用いるかまたは胃においてかのどちらかで錠剤マトリックスの微小環境において満たされるであろう。式(I)の比表面積は粘性の物質が形成された際に低減し、これは式(I)の低減した可溶化の速度と関係している。これは低pH法を用いる溶解の速度の低減として観察することができる。
10種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例1において記載されている。
10種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤組成物のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例1において記載されている。
ラン6(実施例1、2および3)を、他の組成物とは異なり、それがpH1.3での溶解における顕著な改善(図1)、パンチの薄膜形成における改善(表7)および低い吸水(表8)を示したため、さらなる開発のために選択した。
16種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスを表11において記載する。
完全な程度の放出は、実施例4において示した原型の製剤のそれぞれに関して、pH6.8のリン酸緩衝溶液中では達成されなかった。滑沢剤の影響(affect)を調べ、5種類の異なる原型の錠剤を当業者に周知の方法を用いて湿式造粒プロセスにより調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成を表12において記載する。
3種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成(ある範囲の滑沢剤、すなわちMgSt、SSFおよびGlydbが含まれる)を下記に記載する。
10種類の代替の原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成は定性的に組成物C(実施例7)に類似している。定量的な組成を表16において示す。
10種類の代替の原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例8において記載されている。
1種類の代替の錠剤製剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒から調製した。その錠剤の核の組成物は定量的に組成物C(実施例7)に類似しており、錠剤の外観をさらに良くするためにフィルムコートを従来のフィルムコーティング法を用いて塗布した。その錠剤核製剤の定量的組成を表20において示す。
Claims (12)
- 10%w/wより多い式(I)の化合物:
- 15%w/w〜40%w/wの式(I)の化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 15%〜25%w/wのアルカリ発泡剤を含む、前記の請求項1または2のいずれかに記載の医薬組成物。
- 15%w/w〜25%w/wの式(I)の化合物および15%w/w〜25%w/wの発泡剤を含み;そしてさらに1種類以上の医薬的に許容できる成分を含む、前記の請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 発泡剤が炭酸マグネシウムである、前記の請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 組成物が0.25%w/w〜8%w/wの代替の滑沢剤を含む、前記の請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 組成物が2.5%w/w〜3.5%w/wの代替の滑沢剤を含む、前記の請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 代替の滑沢剤がグリセリルジベヘネートである、請求項7および8に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物、水、アルカリ発泡剤、追加の増量剤(複数でもよい)、結合剤(複数でもよい)および崩壊剤(複数でもよい)を含む湿式造粒製剤。
- 15%w/w〜25%w/wの式(I)の化合物および15%w/w〜25%w/wのアルカリ発泡剤を含み;そしてさらに1種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒製剤。
- 15%w/w〜25%w/wの式(I)の化合物および15%w/w〜25%w/wのアルカリ発泡剤を含み;そしてさらに1種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤。
- 15%w/w〜25%w/wの式(I)の化合物および/またはその水和物、ならびに、15%w/w〜25%w/wのアルカリ発泡剤を含み;そしてさらに1種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤。
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