CN104853750B - N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r，5s)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的医药配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供医药组合物，该医药组合物包含如本文所定义的式(I)化合物以及一个量的碱性发泡剂，该量足以提供令人满意的体外溶解，且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分；并且本发明提供用于获得这些医药组合物的方法。

Description

N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4- [(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的医药配制品
发明领域
本发明是关于医药/配制品化学。应了解，本发明一般适用于含有提高的活性成分负载百分比的化合物配制品。作为一个优选方面，本文提供N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺(化合物I)的配制品，其展现令人满意的可制造性、稳定性及体外溶解。这些配制品适用于治疗癌症。
发明背景
在用于经口给予的医药配制品的制造中，可能需要药物在给予之后不久便快速地溶解。然而，已知药物的某些物理-化学特性，诸如粒径、可湿润性或溶解性，可导致医药配制品展现令人不满意和/或可变的溶解或导致配制品展现令人不满意和/或可变的生物可用性。这些配制品可能不适合由患者使用。
化合物I(下文)揭示于国际专利申请案WO 2008/075068中。
其是用于治疗癌症。
Javaid等人(J.Pharm.Sci.61(9)1972第1370-1373页)研究了各种类别的缓冲剂对来自片剂配制品的阿司匹林(aspirin)的溶解的效应。化合物I目前在临床研究中用于治疗癌症，尤其肺、乳房、胃及膀胱的癌症。给药目前使用经口递送的片剂以20mg及100mg的片剂强度进行。这些片剂在生理pH值范围内展现令人满意的溶解。然而，用于临床批次的制造方法无法在商业规模下操作，因为存在高发生率的成膜，其无法使用常规手段加以校正。因此，需要制造至少部分地克服上述问题的化合物I的新型医药配制品。
发明描述
本发明大体而言是关于具有改良的可制造性的化合物配制品，尤其含有碱性发泡赋形剂且在生理pH值范围内展现令人满意的溶解的配制品。
式(I)化合物(下文称作“式(I)”)展示如下：
式(I)化合物是一种碱且展现pH值依赖性溶解性，在模拟胃液(pH 1.2)中具有约5mg/mL的溶解性(‘略微可溶’，使用美国药典/官定处方书USP35-NF30中给出的定义)，该溶解性在禁食模拟肠液(pH 6.5)中降至约0.25mg/mL(‘极微可溶’，根据USP定义)。此外，我们已观察到，式(I)化合物可在低pH值下形成黏性物质，其具有降低药物溶解速率的效应。为了在生理pH值范围内实现可接受的溶解速率及程度，早期临床配制品是使用经设计以生成精细颗粒的条件来制造，精细颗粒在压缩成片剂形式时将在给予后快速分散。虽然该方法确实引起溶解效能的改良，但在制造期间经历‘成膜’问题。此外，观察到使用常规润滑剂(诸如硬脂酸镁及硬脂酰反丁烯二酸钠)会引起化学降解，包括杂质形成和/或络合。
意外地发现，尽管在碱性条件下溶解性降低，但碱性发泡赋形剂仍可有效改良低pH值下的溶解速率及程度，且有效改善‘成膜’问题。另一意外发现在于，使用可替代润滑剂甘油二山嵛酸酯可有效改善化学降解。
详言之，本发明至少部分是关于如下意外结果，即在配制品中使用碱性发泡赋形剂及式(I)允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂；且至少部分是关于如下意外结果，即可替代润滑剂允许制造具有改良的稳定性的片剂。
在另一方面中，本发明提供碱性发泡赋形剂及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。
在又一方面中，本发明提供碳酸镁及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。
在又一方面中，本发明提供碳酸钙及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。
在又一方面中，本发明提供碳酸氢钠及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。
在另一方面中，本发明提供可替代润滑剂及式(I)在配制品中的用途，其允许制造具有改良的稳定性的片剂。
在又一方面中，本发明提供甘油二山嵛酸酯及式(I)在配制品中的用途，其允许制造具有改良的稳定性的片剂。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含大于10％w/w的式(I)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供呈单位剂型的医药组合物，其包含10mg至200mg式(I)(例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。为避免疑义，前述整数各表示本发明的一个各别且独立的方面。
在本发明的另一方面中，医药组合物的单位剂型包含约10mg至约160mg之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，医药组合物的单位剂型包含约10mg至约140mg之间的式(I)。
在又一方面中，医药组合物的单位剂型包含约10mg至约130mg之间的式(I)。
在又一方面中，医药组合物的单位剂型包含约15mg至约110mg之间的式(I)。
在本发明的一特定方面中，医药组合物的单位剂型包含20mg±1mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，医药组合物的单位剂型包含80mg±4mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，医药组合物的单位剂型包含100mg±5mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，医药组合物的单位剂型包含160mg±8mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，医药组合物的单位剂型包含200mg±10mg的式(I)。
在本发明的另一方面中，医药组合物包含10％w/w至60％w/w之间的式(I)。
在另一方面中，医药组合物包含15％w/w至50％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，医药组合物包含15％w/w至45％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，医药组合物包含15％w/w至40％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，医药组合物包含15％w/w至25％w/w之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，医药组合物包含约20％w/w的式(I)。
在本发明的一特定方面中，医药组合物包含21.33％±5％w/w的式(I)。
在另一方面中，医药组合物包含20.26％w/w至22.40％w/w之间的式(I)。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含1％w/w至40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，医药组合物包含10％w/w至30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，医药组合物包含约20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，医药组合物包含15％w/w至20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含小于或等于6％w/w的常规润滑剂。
或者，使用可替代润滑剂可改良稳定性。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含小于或等于5％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含小于或等于4％w/w的可替代润滑剂。
在另一方面中，医药组合物包含小于或等于3％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含0.25％w/w与8％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含0.5％w/w与5％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含1％w/w与4％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含2.5％w/w与3.5％w/w之间的可替代润滑剂。
在另一方面中，医药组合物包含约3％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含大于10％w/w的式(I)及小于或等于50％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含大于15％w/w的式(I)及小于或等于40％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含大于15％w/w的式(I)及小于或等于30％w/w的验性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含大于15％w/w的式(I)及小于或等于20％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含10％w/w至50％w/w的式(I)及1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂；且任选地进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含15％w/w至35％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％w/w至25％w/w的验性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含约20％w/w的式(I)及约20％w/w的验性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种单位剂型，其包含15％w/w至45％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该单位包含10至200mg的式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种单位剂型，其包含15％w/w至40％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该单位包含10至200mg的式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种单位剂型，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该单位包含20mg式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种单位剂型，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该单位包含80mg式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种单位剂型，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该单位包含160mg式(I)。
在本发明的另一方面中，可添加至医药组合物中的任选地选用的成分包括以下一或多者：
a)填充剂；
b)黏合剂；
c)润滑剂；及
d)崩解剂。
在添加任选地选用的成分以补足医药组合物中的剩余物的情况下，剩余物可任选地包括以下一或多者：
a)填充剂，其在使用时介于干燥配制品的剩余物的例如约10至约75重量％(例如约15至约70重量％)之间范围内；
b)黏合剂，其在使用时介于干燥配制品的剩余物的例如约2至约8重量％之间范围内；
c)润滑剂，其在使用时介于干燥配制品的剩余物的约0.25与5重量％之间范围内；及
d)崩解剂，其在使用时介于干燥配制品的剩余物的约0.5与10.0重量％之间范围内(例如约5重量％)。
在本发明的另一方面中，医药组合物进一步包含一种或多种另外成分，其独立地选自例如
a)填充剂，诸如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol160c)或微晶纤维素(例如MCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等)；
b)黏合剂，诸如Plasdone K29/32、普维酮(Povidone)、微晶纤维素或KollidonK30；
c)润滑剂，诸如甘油二山嵛酸酯；及
d)崩解剂，诸如羟基乙酸淀粉钠，例如ExploTab或Glycolys LV。
在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)、15％w/w至25％w/w的碱性发泡赋形剂、2.5％w/w至3.5％w/w的可替代润滑剂；且进一步包含40％w/w至60％w/w的填充剂、1％w/w至3％w/w的黏合剂及5％w/w至9％w/w的崩解剂。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含大于10％w/w的式(I)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含10mg至200mg式(I)(例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。为避免疑义，前述整数各表示本发明的一个各别且独立的方面。
在本发明的另一方面中，片剂包含约10mg至约160mg之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，片剂包含约10mg至约140mg之间的式(I)。
在又一方面中，片剂包含约10mg至约130mg之间的式(I)。
在又一方面中，片剂包含约15mg至约110mg之间的式(I)。
在本发明的一特定方面中，录剂包含20mg±1mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，片剂包含80mg±4mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，片剂包含100mg±5mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，片剂包含160mg±8mg的式(I)。
在本发明的另一特定方面中，片剂包含200mg±10mg的式(I)。
在本发明的又一方面中，片剂包含1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的又一方面中，片剂包含1％w/w至40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，片剂包含10％w/w至30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，片剂包含约20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的一特定方面中，片剂包含21.33％±5％w/w的式(I)。
在另一方面中，片剂包含20.26％w/w至22.40％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，片剂包含约15％w/w至约25％w/w之间的式(I)。
在本发明的又一方面中，片剂包含小于或等于50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，片剂包含小于或等于40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，片剂包含小于或等于30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，片剂包含小于或等于20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，片剂包含小于或等于6％w/w的常规润滑剂
或者，使用可替代润滑剂可改良稳定性。
在本发明的又一方面中，片剂包含小于或等于5％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，片剂包含小于或等于4％w/w的可替代润滑剂。
在另一方面中，片剂包含小于或等于3％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，片剂包含0.25％w/w与8％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，淀剂包含0.5％w/w与5％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，淀剂包含1％w/w与4％w/w之间的可替代润滑剂。
在本发明的又一方面中，淀剂包含2.5％w/w与3.5％w/w之间的可替代润滑剂。
在另一方面中，片剂包含约3％w/w的可替代润滑剂。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含10％w/w至50％w/w的式(I)及1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂；且任选地进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至35％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％w/w至25％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含约20％w/w的式(I)及约20％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至45％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该片剂包含10至200mg的式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至40％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该片剂包含10至200mg的式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该片剂包含20mg式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该片剂包含80mg式(I)。
在本发明的另一方面中，提供一种片剂，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分，其中该片剂包含160mg式(I)。
本发明的剂型可包括一种或多种医药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂可选自例如佐剂、载剂、黏合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、黏度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。应了解，个别赋形剂可为多功能的。医药学上可接受的赋形剂的实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版，2005，Ray C.Rowe，PaulJ.Sheskey及Sian C.Owen编，American Pharmaceutical Association及PharmaceuticalPress出版)中。本领域技术人员应了解，给予活性成分的最适当方法取决于多种因素。
应了解，根据本发明给予的各活性成分的治疗剂量将视所用特定活性成分、欲给予活性成分的模式及欲治疗的病状或病症而变化。
在本发明的另一方面中，可添加至片剂中以补足剩余物的任选地选用的成分包括以下一或多者：
a)填充剂，其在使用时介于片剂配制品的剩余物的例如约10至约75重量％(例如约15至约70重量％)之间范围内；
b)黏合剂，其在使用时介于片剂配制品的剩余物的例如约2至约8重量％之间范围内；
c)润滑剂，其在使用时介于片剂配制品的剩余物的约0.25与3.5重量％之间范围内；及
d)崩解剂，其在使用时介于片剂配制品的剩余物的约0.5与10.0重量％之间范围内(例如约5重量％)。
在本发明的另一方面中，片剂进一步包含一种或多种另外成分，其独立地选自例如：
a)填充剂，诸如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol160c)或微晶纤维素(例如MCC Avicel PH 101、Emcocel 90M等)；
b)黏合剂，诸如Plasdone K29/32、普维酮(Povidone)、微晶纤维素或KollidonK30；
c)润滑剂，诸如甘油二山嵛酸酯；
d)崩解剂，诸如经基乙酸淀粉钠，例如ExploTab或Glycolys LV；
在本发明的另一方面中，片剂任选地进一步包含适合包衣，例如薄膜包衣。包衣可用于提供针对例如湿气进入或光降解的保护，用于对配制品着色，或用于调节或控制式(I)自配制品的释放。
在本发明的又一方面中，医药组合物包含以下组分(以重量计)：
在本发明的又一方面中，医药组合物包含以下组分(％w/w)：
组合物A及B(％w/w)
在又一方面中，本发明包含藉由将组合物A和/或组合物B压制成片剂形式而形成的片剂。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制备医药组合物的方法，该方法包含以下步骤：
步骤A-包含使式(I)与碱性发泡赋形剂任选地在一种或多种医药学上可接受的成分存在下混合。在另一方面中，步骤A是在一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)存在下且任选地在一种或多种医药学上可接受的成分存在下进行。在又一方面中，步骤A是在一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)存在下且任选地在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂存在下进行。
步骤B-包含添加纯化水和/或黏合剂溶液至来自以上步骤A的粉末混合物中，及混合以形成颗粒，及任选地通过滤网以瓦解聚结物。在另一方面中，约10重量％与45重量％之间的纯化水添加至粉末混合物中。
步骤C-包含干燥以上步骤B中所产生的颗粒直至实现小于10％(例如小于5％)的LOD，以提供干燥颗粒。
步骤D-包含任选地研磨来自步骤C的干燥颗粒。
步骤E-任选地，包含混合来自步骤D的经研磨颗粒与碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制备医药组合物的方法，该方法(湿式造粒方法)包含：
a)使式(I)与发泡剂、一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂；
b)添加约10重量％与45重量％之间的纯化水和/或黏合剂溶液至以上a)的粉末混合物中，及混合以形成增大颗粒，及任选地通过滤网以瓦解大聚结物；及
c)干燥以上b)中所产生的增大颗粒直至达到小于10％(例如小于5％)的LOD，以提供干燥颗粒。
或者，在本发明的另一方面中，提供一种用于制备医药组合物的方法，该方法包含以下步骤
步骤A-使式(I)任选地与碱性发泡赋形剂任选地在一种或多种医药学上可接受的成分存在下混合。在另一方面中，步骤A是在一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)存在下且任选地在一种或多种医药学上可接受的成分存在下进行。在又一方面中，步骤A是在一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)存在下且任选地在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂存在下进行。
步骤B-包含添加纯化水和/或黏合剂溶液至以上步骤A的粉末混合物中，及混合以形成颗粒，及任选地通过滤网以瓦解聚结物。典型地，约10重量％与45重量％之间的纯化水和/或黏合剂溶液添加至粉末混合物中。
步骤C-包含干燥以上步骤B中所产生的颗粒直至达到小于10％(例如小于5％)的LOD，以提供干燥颗粒。
步骤D-包含研磨步骤C的干燥颗粒以产生经研磨颗粒
步骤E-包含混合步骤D的经研磨颗粒与有效量的碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制备医药组合物的方法，该方法(湿式造粒方法)包含：
a)使式(I)与一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂；
b)添加约10重量％与45重量％之间的纯化水和/或黏合剂溶液至以上a)的粉末混合物中，及混合以形成颗粒，及任选地通过滤网以瓦解聚结物；
c)干燥以上b)中所产生的颗粒直至实现小于10％(例如小于5％)的LOD，以提供干燥颗粒；
d)研磨c)中产生的干燥颗粒以产生经研磨颗粒；及
e)混合来自d)的经研磨颗粒与碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方法方面中，本发明进一步包含研磨干燥颗粒。在一个方面中，干燥颗粒经研磨使得约90重量％具有约25μm至约3500μm直径之间的粒径。
在又一方面中，干燥、经研磨颗粒与常规和/或可替代润滑剂混合，且接着将所得医药组合物制片。常规及可替代润滑剂包括甘油二山嵛酸酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅及滑石。
在本发明的另一方面中，可替代润滑剂(诸如甘油二山嵛酸酯)可在研磨之前添加至干燥颗粒中，且接着所得医药组合物经研磨且接着制片。
在另一方面中，本发明提供一种湿式造粒的配制品，其包含10％w/w至60％w/w之间的式(I)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，湿式造粒的配制品包含15％w/w至50％w/w之间的式(I)。
在另一方面中，湿式造粒的配制品包含15％w/w至40％w/w之间的式(I)。
在另一方面中，湿式造粒的配制品包含15％w/w至25％w/w之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，湿式造粒的配制品包含约20％w/w的式(I)。
在本发明的一特定方面中，湿式造粒的配制品含有21.33％±5％w/w的式(I)。
在另一方面中，湿式造粒的配制品包含20.26％w/w至22.40％w/w之间的式(I)。
在本发明的又一方面中，湿式造粒的配制品包含1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，湿式造粒的配制品包含1％w/w至40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，湿式造粒的配制品包含10％w/w至30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，湿式造粒的配制品包含15％w/w至25％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，湿式造粒的配制品包含约20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种湿式造粒配制品，其包含10％w/w至50％w/w的式(I)及1％w/w至50％w/w的发泡剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种湿式造粒配制品，其包含10％w/w至45％w/w的式(I)及10％w/w至45％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种湿式造粒配制品，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％至25％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种湿式造粒配制品，其包含约20％w/w的式(I)及约20％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，湿式造粒配制品包含式(I)、水、碱性发泡赋形剂、另外一种或多种填充剂、一种或多种黏合剂及一种或多种崩解剂。
在另一方面中，本发明提供藉由压缩湿式造粒的配制品而形成的片剂。
在本发明的另一方面中，提供用于制备如上文所定义的医药组合物的另一方法，该方法包含使以上步骤A的混合物通过压实机以产生干燥颗粒(步骤D)。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制造医药组合物的方法，该方法(碾压(roller compaction)方法)包含：
(a)使式(I)与碱性发泡赋形剂、一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂；
(b)使以上(a)的混合物通过压实机以产生干燥颗粒。
在本发明的另一方法方面中，本发明进一步包含研磨干燥颗粒。在一个方面中，干燥颗粒经研磨使得约90重量％具有约25μm至约3500μm直径之间的粒径。
在又一方面中，干燥、经研磨颗粒与润滑剂混合，且接着将所得医药组合物制片。适合润滑剂包括甘油二山嵛酸酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅及滑石。
在本发明的又一方面中，提供一种用于制造医药组合物的方法，该方法(碾压方法)包含：
(a)使式(I)与碱性发泡赋形剂、一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂；
(b)使以上(a)的混合物通过压实机以产生干燥颗粒。
在本发明的另一方法方面中，本发明进一步包含研磨干燥颗粒。在一个方面中，干燥颗粒经研磨使得约90重量％具有约25μm至约3500μm直径之间的粒径。
在本发明的又一方面中，提供一种用于制造医药组合物的方法，该方法(碾压方法)包含：
(a)使式(I)任选地与碱性发泡赋形剂、一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂；
(b)使以上(a)的混合物通过压实机以产生干燥颗粒。
干燥、经研磨颗粒接着与碱性发泡赋形剂混合。
在又一方面中，干燥、经研磨颗粒与润滑剂混合，且接着将所得医药组合物制片。适合润滑剂包括甘油二山嵛酸酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅及滑石。
在本发明的一可替代方面中，润滑剂(诸如甘油二山嵛酸酯)可在研磨之前添加至干燥颗粒中，且接着所得医药组合物经研磨且接着制片。
在另一方面中，本发明提供一种碾压配制品，其包含大于10％w/w的式(I)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，碾压配制品包含10％w/w至60％w/w之间的式(I)。
在另一方面中，碾压配制品包含15％w/w至50％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，碾压配制品包含15％w/w至45％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，碾压配制品包含15％w/w至40％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，碾压配制品包含15％w/w至25％w/w之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，碾压配制品包含约20％w/w的式(I)。
在本发明的一特定方面中，碾压配制品含有21.33％±5％w/w的式(I)。
在另一方面中，碾压配制品含有20.26％w/w至22.40％w/w的式(I)。
在本发明的又一方面中，碾压配制品包含1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，碾压配制品包含1％w/w至40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，碾压配制品包含10％w/w至30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，碾压配制品包含15％w/w至25％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，碾压配制品包含约20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种碾压配制品，其包含15％w/w至45％w/w的式(I)及10％至40％w/w的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种碾压配制品，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％w/w至25％w/w的验性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，碾压配制品包含式(I)、碱性发泡赋形剂、另外一种或多种填充剂、一种或多种黏合剂及一种或多种崩解剂。
在另一方面中，本发明提供藉由压缩碾压配制品而形成的片剂。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制造医药组合物的方法，该方法(直接压缩方法)包含：
(a)使式(I)与碱性发泡赋形剂、一种或多种另外的填充剂(诸如甘露糖醇)掺合且任选地存在一种或多种黏合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种润滑剂和/或一种或多种其他赋形剂；
(b)压缩以上(a)的混合物。
在本发明的另一方面中，直接压缩配制品包含式(I)、碱性发泡赋形剂、另外一种或多种填充剂、一种或多种黏合剂、一种或多种润滑剂及一种或多种崩解剂。
在另一方面中，本发明提供藉由压缩以上(a)的混合物直接形成的片剂。
在另一方面中，本发明提供一种直接压缩配制品，其包含大于10％w/w的式(I)及足以提供令人满意的体外溶解的量的碱性发泡赋形剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，直接压缩配制品包含10％w/w至60％w/w之间的式(I)。
在另一方面中，直接压缩配制品包含10％w/w至50％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，直接压缩配制品包含15％w/w至40％w/w之间的式(I)。
在又一方面中，直接压缩配制品包含15％w/w至25％w/w之间的式(I)。
在本发明的另一方面中，直接压缩配制品包含约20％w/w的式(I)。
在本发明的一特定方面中，直接压缩配制品含有21.33％±5％w/w的式(I)。
在另一方面中，直接压缩配制品含有20.26％w/w至22.40％w/w的式(I)。
在本发明的又一方面中，直接压缩配制品包含1％w/w至50％w/w的碱性发泡赋形剂。
在另一方面中，直接压缩配制品包含1％w/w至40％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，直接压缩配制品包含10％w/w至30％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，直接压缩配制品包含15％w/w至25％w/w的碱性发泡赋形剂。
在又一方面中，直接压缩配制品包含约20％w/w的碱性发泡赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种直接压缩配制品，其包含10％w/w至50％w/w的式(I)及1％w/w至50％w/w的发泡剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种直接压缩配制品，其包含15％w/w至45％w/w的式(I)及10％w/w至40％w/w的发泡剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
在本发明的另一方面中，提供一种直接压缩配制品，其包含15％w/w至25％w/w的式(I)及15％w/w至25％w/w的发泡剂；且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分。
医药组合物和/或片剂和/或湿式造粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压缩配制品可另外且任选地包括着色剂，只要其由FDA批准及认证即可。举例而言，例示性着色剂包括诱惑红(allura red)、酸性品红D(acid fuschin D)、萘酮红B(napthalone red B)、食品橙8(food orange 8)、曙红Y(eosin Y)、玫瑰红B(phyloxine B)、红登素(erythrosine)、天然红4(natural red 4)、胭脂红(carmine)、红氧化鐡、黄氧化铁、黑氧化铁、二氧化钛及其类似物。
甜味剂亦可添加至医药组合物和/或片剂和/或湿式造粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压缩配制品中，或添加至片剂的外核中以产生或增加甜味。糖填充剂及黏合剂，例如甘露糖醇、乳糖及其类似物，可增加此效应。例如，可使用赛克拉美(cyclamates)、糖精、阿斯巴甜糖(aspartame)、乙酰磺胺酸钾(Mukherjee(1997)Food Chem.Toxicol.35：1177-1179)或其类似物(Rolls(1991)Am.J.Clin.Nutr.53：872-878)。除糖外的甜味剂具有降低医药组合物和/或片剂(核片剂和/或包衣)和/或湿式造粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压缩配制品的总体积且不影响片剂物理特性的优势。
医药组合物和/或片剂和/或湿式造粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压缩配制品可另外且任选地使用常规平盘式包衣机包覆包衣。可藉由将包衣成分的水性悬浮液喷洒至片剂核上来施加薄膜包衣。
定义
如本文所用，术语“发泡赋形剂”是指响应于刺激物而析出气体(例如，在酸化时析出二氧化碳)的任何医药学上可接受的物质。发泡赋形剂的实例为碳酸盐，例如金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙或碳酸铝)或有机碳酸盐(诸如二甘氨酸钠碳酸盐、二甲基碳酸盐或亚乙基碳酸盐)。发泡赋形剂的另一实例为碳酸氢盐，例如金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾)。
如本文所用，术语“碱性”是指当添加至水性系统中时引起pH值增加的物质。术语“碱性赋形剂”是指任何医药学上可接受的碱性物质，例如无机碱，诸如磷酸氢二钠或氢氧化钠。
碱性发泡赋形剂为具有发泡活性及碱性特性的医药学上可接受的物质，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁及碳酸钠。为避免疑义，上文所提及的碱性发泡赋形剂各表示本发明的一个各别且独立的方面。在本发明的一特定方面中，碱性发泡赋形剂是选自金属碳酸盐或金属碳酸氢盐。在本发明的另一特定方面中，碱性发泡赋形剂是选自碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠。在本发明的另一特定方面中，碱性发泡赋形剂为碳酸镁。
如本文所用，术语“黏合剂”是指添加至配制品中以使活性医药成分及无活性成分以内聚混合物形式保持在一起的医药学上可接受的化合物或组合物。用于直接压实的干式黏合剂须展现内聚及黏着力，使得当压实时，粒子聚结。用于湿式造粒的黏合剂为亲水的且可溶于水中，且通常溶解于水中以形成湿物质，该湿物质接着造粒。适合黏合剂的实例包括(但不限于)普维酮、Plasdone K29/32、Plasdone S-630、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸铝、羟丙基甲基纤维素及其类似物。这些黏合剂有可能另外充当水螯合剂(例如普维酮)。
如本文所用，术语“填充剂”是指添加至配制品中以增加容积的任何医药学上可接受的物质或组合物。适合填充剂包括(但不限于)甘露糖醇、乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素及磷酸二钙。
如本文所用，术语“润滑剂”是指降低表面摩擦、润滑颗粒表面、降低静电累积的趋势和/或降低颗粒易脆性的任何医药学上可接受的试剂。因此，润滑剂可充当抗聚结剂。常规润滑剂包括硬脂酸及相关化合物，诸如硬脂酸镁及硬脂酰反丁烯二酸钠。可替代润滑剂包括甘油二山嵛酸酯、胶态二氧化硅、滑石、其他氢化植物油或三酸甘油酯。适合可替代润滑剂的实例包括(但不限于)甘油二山嵛酸酯。
如本文所用，术语“崩解剂”是指添加至组合物中以帮助其分裂(崩解)且释放药剂的物质。崩解剂的实例包括(但不限于)非糖水溶性聚合物，诸如交联聚乙烯吡咯啶酮。亦可使用的其他崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及其类似物，例如参见Khattab(1992)J.Pharm.Pharmacol.45：687-691。
术语“干燥(drying/dried)”是指将组合物的水含量降至所需水平的方法。
术语“压缩”、“模制”及“压制”是指对配制品(粉末或颗粒)施加压缩力(如在模具中)以形成片剂的方法。术语“压缩片剂”及“压制片剂”意谓藉由该类方法形成的任何片剂。
术语“成膜”是指物质黏着至片剂冲头表面。若充足物质建立于冲头表面上，则除其他缺陷外，片剂重量可能降至可接受的限度以下。(Journal of PharmaceuticalSciences，第93(2)卷，2004)。
术语“片剂”在其常见背景中使用，且是指藉由压缩和/或模制组合物的混合物制造的固体组合物呈便于吞咽或应用于任何体腔的形式。
如本文所用，“片剂强度”是基于化合物I的量计算。
如本文所用，“负载百分比”是由化合物I的重量百分比计算
术语“低pH”是指所量测的pH小于5，诸如小于3，例如在0与3之间。
术语“令人满意的体外溶解”是指在37℃±0.5℃下在适合溶解介质中在30分钟内大于或等于70％的溶解百分比，如使用美国药典的通用程序(装置2)所量测。
术语“稳定配制品”是指配制品在高温及湿度(诸如40℃及75％相对湿度)下储存4周后展现小于10％，诸如小于5％，例如在0与5％之间的水分吸收；和/或小于3％，诸如小于2.5％，例如在0与2.5％之间的化学降解；和/或展现令人满意的体外溶解。
术语“可制造性”意谓可在最小成本及最大可靠性下相对容易地制造产品的程度。
附图说明
图1展示十种可替代片剂配制品在使用pH 1.3盐酸/氯化钠缓冲液时的溶解百分比曲线。
图2展示另外十九种可替代片剂配制品在使用pH 1.3盐酸/氯化钠缓冲液时的溶解百分比曲线。
图3展示润滑剂含量发生改变的五种可替代片剂配制品在使用pH 6.8磷酸盐缓冲液时的溶解百分比曲线。
图4展示式(I)、碳酸镁及润滑剂发生改变的十种可替代片剂配制品在使用pH 1.3盐酸/氯化钠缓冲液时的溶解百分比曲线。
图5展示式(I)、碳酸镁及润滑剂发生改变的十种可替代片剂配制品在使用pH 6.8磷酸盐缓冲液时的溶解百分比曲线。
实例
本发明进一步藉由参考以下实例来理解，这些实例意欲仅例示本发明。本发明的范围不受所例示的方面限制，这些方面意欲仅说明本发明的单一方面。本领域技术人员由先前描述及附图将显而易知除本文所述以外的本发明的各种修改。这些修改属于随附权利要求书的范围内。
在以下实例以及本申请书中，以下缩写具有以下含义。若未定义，则这些术语具有其公认含义。
API＝活性医药成分
CCS＝交联羧甲纤维素钠
CrosPov＝交联普维酮
BP＝英国药典2012
DCPA＝磷酸二钙(无水)
DCPD＝磷酸二钙(二水合物)
Glydb＝甘油二山嵛酸酯
HPC＝羟丙基纤维素
L-HPC＝低取代的羟丙基纤维素
LOD＝干燥失重
Mag carb＝碳酸镁
MCC＝微晶纤维素
MgSt＝硬脂酸镁
min＝分钟
ml＝毫升
nm＝纳米
JP＝日本药典第15版，英文版(日本药典协会)2006
PhEur＝欧洲药典第6版(欧洲理事会药品质量管理局(Directorate for theQuality of Medicines of the Council of Europe))2009
rpm＝每分钟转数
SLS＝月桂基硫酸钠
SSF＝硬脂酰反丁烯二酸钠
SSG＝羟基乙酸淀粉钠
USP/USP-NF＝美国药典31/官定处方书26(美国药典公约)2008
UV＝紫外线
w/w＝重量/重量
下表1显示所用物质、药典状态、等级及供货商。
表1
下表2显示所用设备、型号及供货商。
表2
实例1：评估十种可替代片剂形式的溶解效能
已发现，式(I)的流变学可在某些条件下变化。详言之，式(I)可在低pH值下且在高浓度下(两种条件需要同时满足)自结晶粉末转化为高度黏性物质。理论上，这些条件将在片剂基质的微环境中使用低pH值溶解方法(例如pH1.3)或在胃中得到满足。当黏性物质形成时，式(I)的相对表面积降低，这与式(I)的溶解速率降低有关。这可因使用低pH值方法时降低的溶解速率而观察到。
基于此基本理解，存在两种假设机制来避免流变转变；首先，不使式(I)在低pH值环境下溶解(假设I)；其次，若在低pH值环境下分散无法避免，则在转变可发生之前快速地分布式(I)(假设II)。假设II依赖于片剂基质中的式(I)浓度，因为较高的式(I)浓度可降低快速分散的可能性。使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备十种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成陈述于表3中。
表3
操作1可与1期临床配制品相当且为阳性对照。操作2为阴性对照，因为其含有高浓度的式(I)且无碱化剂。操作5测试假设I(Na2HPO4为碱化剂)。操作7、9及10测试假设II(无碱化剂，但改变崩解剂)。操作3、4、6及8测试假设I及II(其含有碳酸盐/碳酸氢盐碱化剂，这些碱化剂均增强pH值微环境且在酸性条件下释放二氧化碳；二氧化碳释放可有助于分布式(I))。
式(I)及表1中所述的赋形剂(除润滑剂外)(总批量约为250g)馈入混合造粒机(Diosna，1公升钵，P1/6)中且混合。纯化水添加至粉末中且进一步混合，直至形成适合的湿物质。所得颗粒使用流化床干燥器(Vector，MFL.01)在65℃的入口空气温度下干燥至适当水分含量(≤2％w/w LOD)。经干燥的颗粒使用适当尺寸的筛(1mm，Quadro Comil U3)研磨。
接着添加SSF至颗粒中(表4)，接着在55rpm下掺合(WAB turbula)10分钟，随后使用常规制片设备(Manesty F3制片机)压缩成片剂核表4
组合物中的SSF浓度在操作2之后增加以允许压缩期间的可行加工性。理论上，这将减少黏着至片剂冲头及模具的物质(Pharmaceutical Powder Compaction Technology，Goran Alderborn及Christer 编，Informa Healthcare，New York，2008)。然而，润滑剂含量增加亦典型地因润滑剂的疏水性质而降低溶解速率。
其他加工条件提供于表5中。
表5
叶轮及切碎机速度在操作2之后增加以允许压缩期间的可行加工性。理论上，增加这些加工条件会增加颗粒密度(Powder Technology，117，第3-39页，2001)，由此帮助颗粒流动且减少冲头成膜。然而，增加颗粒密度亦典型地降低溶解速率。
同样，增加添加的全部水(Powder Technology，88，第15-20页，1996)及造粒时间(颗粒密化为速率过程)亦可能增加颗粒密度且因此降低溶解速率。
根据美国药典的通用程序使用装置2及pH 1.3盐酸及氯化钠缓冲溶液在37℃±0.5℃及50rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在311nm波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。溶解概况显示于图1中，溶解资料呈现于表6中。
表6
实例2：评估十种可替代片剂形式的片剂冲头成膜
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备十种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成及制造方法描述于实例1。
物质黏着于片剂冲头表面(下文描述为‘成膜’)为熟知的制片过程缺陷(Journalof Pharmaceutical Sciences，第93(2)卷，2004)。视觉上评估各配制品的成膜程度且报导于表7中。
表7
★＝较少★★＝适度★★★＝严重
实例3：评估十种可替代片剂形式的片剂水分吸收
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备十种不同原型片剂。这些片剂组合物中每一者的组成及制造方法描述于实例1中。
量测各配制品的水分吸收程度(参见表8)。片剂暴露于控制环境(40℃及75％相对湿度)中持续1个月。
表8
实例4：评估另外十九种可替代片剂形式的溶解效能
选择操作6(实例1、2及3)进行进一步研发，因为不同于其他组合物，其显示pH 1.3溶解的显著改良(图1)、冲头成膜的改良(表7)及低水分吸收(表8)。
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备另外十九种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成在性质上类似于操作6。定量组成陈述于表9中。
表9
式(I)及表9中所述的赋形剂(总批量约为1.5kg)馈入混合造粒机(Colette Gral10)中且混合。纯化水(介于15％w/w至45％w/w范围内，如表9中陈述)添加至粉末中且进一步混合，直至在420rpm下形成(介于约3至14分钟范围内)适合的湿物质。所得颗粒使用流化床干燥器(Aeromatic Strea 1)在80℃的人口空气温度下干燥至适当水分含量(≤2％LOD)。经干燥的颗粒使用适当尺寸的筛(1.4mm，Quadro Comil U3)研磨。接着添加SSF至颗粒中，接着在25rpm下掺合(Copley，Mobile Blender 7.5公升鼓室)5分钟，随后使用常规制片设备(Korch XL100)压缩成片剂核。
根据美国药典的通用程序使用装置2及pH 1.3盐酸及氯化钠缓冲溶液在37℃±0.5℃及50rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在311nm波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。溶解概况显示于图2中，溶解资料呈现于表10中。
表10
实例5：评估十六种可替代片剂形式的化学稳定性
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备十六种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成及制造方法描述于表11。
表11
式(I)及表11中所述的赋形剂(除润滑剂外)(总批量约为50g)馈入混合造粒机(Mi-Pro，500ml钵)中且混合。纯化水添加(约10ml/min)至粉末中且进一步混合，直至形成适合的湿物质。所得颗粒使用流化床干燥器(Vector，MF 1.01)干燥至适当水分含量(≤2％w/w LOD)。经干燥的颗粒使用适当尺寸的筛(1mm，Quadro Comil U3)研磨。接着添加润滑剂至颗粒中，接着在24rpm下掺合(WAB turbula)4分钟，随后使用常规制片设备(Manesty F3制片机)压缩成片剂核。
藉由注射所制备的样品及标准溶液至所选LC系统上来量测总杂质以确保式(I)与有机杂质及赋形剂分离。在UV检测器上在波长245nm下量测归因于式(I)及有机杂质的层析反应。归因于样品中存在的式(I)的反应与标准物的反应相比且计算其分析。有机杂质的含量计算为％w/w。在式(I)与有机杂质之间呈现等效反应。
样品储存于在60℃及80％相对湿度下的控制环境中，持续4周。分析之后，组成中具有SSF的样品含有0.99％±0.36％(平均值±标准偏差％)且组成中具有MgSt的样品含有1.93％±1.34％(平均值±标准偏差％)。
实例6：评估当改变SSF浓度且包括可替代润滑剂时的溶解效能
在pH 6.8磷酸盐缓冲溶液中，实例4中呈现的各原型配制品未达成最大程度的释放。使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒方法研究润滑剂的影响且制备五种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成描述于表12中。
表12
实例4中呈现(表9)的来自原型变体17及18(等效组合物)的经研磨未润滑颗粒与表12中呈现的相应含量的润滑剂组合，且在25rpm下掺合(WAB turbula)5分钟，随后使用常规制片设备(RIVA mini-press)压缩成片剂核。
根据美国药典的通用程序使用装置2及pH 6.8磷酸盐缓冲溶液在37℃±0.5℃及75rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30、45及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在298nm波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。溶解结果显示于图3中，且溶解资料呈现于表13中。
表13
实例7：评估用不同润滑剂制备的式(I)的片剂
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备三种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成(包括一系列润滑剂，亦即MgSt、SSF及Glydb)描述于下文中。
医药组合物包含以下组分(％w/w)：
组合物A、B及C的制造方法分别提供于实例5、实例4及实例6中。
进行片剂溶解效能的评估(表14)。根据美国药典的通用程序使用装置2及pH 6.8磷酸盐缓冲溶液在371℃±0.5℃及50rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在298nm波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。
表14
选择组合物C进行进一步研究，因为不同于其他组合物，其(i)不含MgSt，MgSt平均起来生成比SSF多的杂质(实例5)；(ii)不含SSF，SSF的包含可影响溶解释放程度(图3)；及(iii)，证实在生理学相关pH值范围内可接受的溶解效能(表15)。
表15
实例8：评估十种可替代片剂配制品的溶解效能
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒制备十种不同原型片剂。这些片剂中每一者的组成在性质上类似于组合物C(实例7)。定量组成陈述于表16中。
表16
式(I)及表16中所述的赋形剂(除润滑剂外)(总批量约为250g)馈入混合造粒机(Diosna，1公升钵，P1/6)中且混合。纯化水添加(约10ml/min)至粉末中且进一步混合，直至形成适合的湿物质。所得颗粒使用流化床干燥器(Aeromatic Strea 1)干燥至适当水分含量(≤2％w/w LOD)。经干燥的颗粒使用适当尺寸的筛(1.4mm，Quadro Comil U3)研磨。接着添加润滑剂至颗粒中，接着在55rpm下掺合(WAB turbula)10分钟。接着使用常规制片设备(Riva Piccola(W.I.P)制片机)在100MPa的经校正压力下将颗粒压缩成片剂核(各核经校正至80mg式1)。
进行片剂溶解效能的评估(表17及18)。根据美国药典的通用程序使用装置2以及pH 6.8磷酸盐溶液与pH 1.3盐酸及氯化钠溶液在37℃±0.5℃及50rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在311nm(对于pH 1.3溶液)或298nm(对于pH 6.8溶液)波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。溶解结果显示于表17/图4(pH1.3)及表18/图5(pH 6.8)中。
表17
表18
实例9：评估十种可替代片剂配制品的片剂冲头成膜
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒配制品制备十种可替代原型片剂。这些片剂中每一者的组成及制造方法描述于实例8中。
物质黏着于片剂冲头表面(下文描述为‘成膜’)为熟知的制片过程缺陷(Journalof Pharmaceutical Sciences，第93(2)卷，2004)。视觉上评估各配制品的成膜程度且报导于表19中。
表19
★＝较少★★＝适度★★★＝严重
关于使用3％w/w-8％w/w glydb的组合物，未观察到冲头成膜。在所应用的方法条件下，对于含有1％w/w glydb的组合物，观察到适度至严重程度的冲头成膜。
实例11：评估可替代片剂配制品的溶解
使用本领域技术人员熟知的方法，由湿式造粒制备一种可替代片剂配制品。片剂核的组成在数量上类似于组合物C(实例7)且使用常规包覆薄膜包衣方法施加薄膜包衣以增强片剂外观。片剂核配制品的定量组成呈现于表20中。
表20
使用由Colorcon供应的包衣赋形剂的专有混合物(Opadry II Biege)施加薄膜包衣。
式(I)及表20中所述的赋形剂(除润滑剂外)(总批量约为5kg)馈入混合造粒机(Gral 25)中且混合。纯化水添加(约166ml/min)至粉末中且进一步混合，直至形成适合的湿物质。所得颗粒使用流化床干燥器(Glatt 59P)干燥至适当水分含量(≤2％w/w LOD)。经干燥的颗粒使用适当尺寸的筛(1.4mm，Quadro Comil U3)研磨。接着添加润滑剂至颗粒中，接着在25rpm下掺合(Copley Mobile Blender，7.5L容器)5分钟。接着使用常规制片设备(Riva Piccola-Nova，制片机)将颗粒压缩成片剂核以实现375mg的目标压缩重量。使用常规平盘式包衣设备(O′Hara Labcoat II-X)对片剂核包覆保护包衣以实现3％w/w的片剂重量增益。
进行片剂溶解效能的评估(表22)。根据美国药典的通用程序使用装置2以及pH6.8磷酸盐溶液与pH 1.3盐酸及氯化钠溶液在37℃±0.5℃及50rpm的搅拌器速度下测定溶解。在15、30及60分钟，抽取溶解介质且藉由UV光谱法在311nm(对于pH 1.3溶液)或298nm(对于pH 6.8溶液)波长下针对外部标准溶液测定溶液中式(I)的浓度。
表22

Claims (8)

1.一种医药组合物，其包含大于10%w/w的下式 (I) 化合物：
(I)
和15%至25% w/w 的碱性发泡剂；和0.25%w/w 至 8% w/w的可替代润滑剂；以及一种或多种医药学上可接受的成分；
其中所述发泡剂为碳酸镁，且所述可替代润滑剂为二山嵛酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其包含15%w/w至40%w/w的所述式 (I) 化合物。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其包含15%w/w至25%w/w的所述式 (I) 化合物和15%w/w至25%w/w的所述发泡剂；以及一种或多种医药学上可接受的成分。
4.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中所述组合物包含2.5%w/w与3.5%w/w之间的可替代润滑剂。
5.一种湿式造粒配制品，其包含15%w/w至25%w/w的式 (I) 化合物、15%w/w至25%w/w的碱性发泡剂和0.25%w/w 至 8% w/w的可替代润滑剂；以及一种或多种医药学上可接受的成分；
其中所述发泡剂为碳酸镁，且所述可替代润滑剂为二山嵛酸甘油酯。
6.一种碾压配制品，其包含15%w/w至25%w/w的式 (I) 化合物、15%w/w至25%w/w的碱性发泡剂和0.25%w/w 至 8% w/w的可替代润滑剂；以及一种或多种医药学上可接受的成分；
其中所述发泡剂为碳酸镁，且所述可替代润滑剂为二山嵛酸甘油酯。
7.一种直接压缩配制品，其包含15%w/w至25%w/w的式 (I) 化合物和/或其水合物、15%w/w至25%w/w的碱性发泡剂和0.25%w/w 至 8% w/w的可替代润滑剂；以及一种或多种医药学上可接受的成分；
其中所述发泡剂为碳酸镁，且所述可替代润滑剂为二山嵛酸甘油酯。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的配制品，其包含2.5%w/w与3.5%w/w之间的可替代润滑剂。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
WO2024031226A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 无锡和誉生物医药科技有限公司 Fgfr抑制剂的药物组合物、多晶型物及其在药学上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012052757A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Astrazeneca Ab Tumour phenotype patient selection method

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB843940A (en) 1955-09-27 1960-08-10 Kodak Ltd Method of processing photographic silver halide emulsions containing colour couplers
BE667399A (zh) 1964-07-30 1965-11-16
JPS57150846A (en) 1981-03-13 1982-09-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Photographic element
JPS63133152A (ja) 1986-11-26 1988-06-04 Konica Corp 新規なマゼンタカプラ−を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JPH0467645A (ja) 1990-07-09 1992-03-03 Nec Kyushu Ltd バーンイン装置
US5292520A (en) * 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
JP2890065B2 (ja) 1990-11-10 1999-05-10 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPH04184437A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Fuji Photo Film Co Ltd カラー画像形成方法及びハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH04292322A (ja) 1991-03-19 1992-10-16 Fujitsu Ltd ラック給排装置
JPH0511414A (ja) 1991-07-02 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
PL170837B1 (pl) 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
BR9305466A (pt) 1992-03-26 1994-12-20 Dowelanco Nitroanilinas n-heterocíclicas usadas como fungicidas
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
TW240217B (zh) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
JP3156026B2 (ja) 1993-12-27 2001-04-16 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
CA2203517A1 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Alan M. Laibelman Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
FR2745500B1 (fr) 1996-03-04 1998-04-03 Synthelabo Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
JP3310226B2 (ja) 1998-10-16 2002-08-05 松下電器産業株式会社 音声合成方法および装置
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CA2362381C (en) 1999-02-10 2009-12-22 Welfide Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
AU3357700A (en) 1999-02-16 2000-09-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides
YU9602A (sh) 1999-08-12 2004-11-25 Pharmacia Italia S.P.A. Derivati 3(5)-amino-pirazola, postupak za njihovu izradu i njihova upotreba kao antitumornih agenasa
PL366110A1 (en) 1999-08-13 2005-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1223944B1 (en) 1999-09-24 2007-01-03 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20050209297A1 (en) 2000-08-31 2005-09-22 Pfizer Inc Pyrazole derivatives
US20040043904A1 (en) 2000-09-22 2004-03-04 Hiroshi Yamaguchi N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
ATE553758T1 (de) 2000-12-18 2012-05-15 Inst Med Molecular Design Inc Hemmer für die produktion und freisetzung entzündlicher zytokine
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CA2445357A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
IS1935B (is) * 2002-03-19 2004-06-16 Actavis Group Hf. Fósínópríl lyfjasamsetning
CN101103977A (zh) 2002-06-05 2008-01-16 株式会社医药分子设计研究所 糖尿病治疗药
TW200407112A (en) 2002-06-05 2004-05-16 Inst Med Molecular Design Inc Immunity-related protein kinase inhibitors
WO2003103665A1 (ja) 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
WO2004098528A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US7115359B2 (en) 2003-07-25 2006-10-03 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Photothermographic material
AU2004268948A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
US7432271B2 (en) 2003-09-02 2008-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase
US7767670B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
ATE473967T1 (de) 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US7652146B2 (en) 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
GB2411355B (en) * 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
KR20080031997A (ko) 2005-08-02 2008-04-11 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 5-치환 티아졸-2-일 아미노화합물 및 조성물
EP1945190A1 (en) * 2005-09-22 2008-07-23 Swissco Devcelopment AG Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
IS2385B (is) * 2006-02-10 2008-07-15 Actavis Group Hf. Klópidógrel bísúlfat lyfjasamsetningar
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2011019956A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
PL386051A1 (pl) * 2008-09-09 2010-03-15 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Stabilna doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną sól kwsu [(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego
WO2010121323A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
WO2010137855A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Dasan Medichem Co., Ltd. Multi-layer tablet comprising effervescent layer
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012052757A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Astrazeneca Ab Tumour phenotype patient selection method

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