ES2279769T3 - Mimeticos de trombopoyetina. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento para uso en terapia, en el que el medicamento se prepara usando, y comprende, un compuesto representado por la siguiente **fórmula**, en la que X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10, bencilo o fenilo; R y R20 son hidrógeno; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de ácido carboxílico, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y fenilo; y R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, alquilo sustituido, arilo C6-C12, cicloalquilo sustituido, arilo C6-C12 sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno; y en los que cualquier sustituyente(s) opcional(es) que sea alquilo sustituido en el anillo aromático cíclico o policíclico es o son: alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo C6-C12, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR26, -S(O)nR26, ariloxi, nitro, ciano y halógeno, donde R26 es hidrógeno o alquilo y n es 0 a 2.
Description
Miméticos de trombopoyetina.
Esta invención se refiere a miméticos de
trombopoyetina (TPO) y a su uso como promotores de la trombopoyesis
y megacariocitopoyesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la
médula ósea, que son responsables de la producción de plaquetas
sanguíneas en circulación. Si bien comprenden < 0,25% de las
células de la médula ósea en la mayor parte de las especies, tienen
> 10 veces el volumen de las células típicas de la médula. Véase
Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104 a 11108
(1994). Los megacariocitos sufren un proceso conocido como
endomitosis por el que estos replican sus núcleos pero fracasan al
sufrir división celular y con ello dan lugar a células polipoides.
En respuesta a un bajo recuento de plaquetas, la tasa endométrica
aumenta, se forman mayores megacariocitos ploides, y el número de
megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J.
Clin. Invest. 47: 458 a 465 (1968). Por el contrario, en
respuesta a un elevado recuento de plaquetas, la tasa endomitótica
disminuye, se forman menos megacariocitos ploides y el número de
megacariocitos puede disminuir en un 50%.
No se conoce el mecanismo de retroalimentación
fisiológico exacto por el cual la masa de plaquetas en circulación
regula la tasa endométrica y el número de megacariocitos de la
médula ósea. Se cree ahora que el factor trombopoyético en
circulación involucrado en la mediación de este bucle de
retroalimentación que es la trombopoyetina (TPO). De forma más
específica, la TPO ha demostrado ser el regulador humoral principal
en situaciones que implican la trombocitopenia. Véase, por ejemplo,
Metcalf Nature 369: 519 a 520 (1994). Se ha demostrado en varios
estudios que la TPO aumenta el recuento de plaquetas, aumenta el
tamaño de plaqueta y aumenta la incorporación de isótopos en
plaquetas de animales receptores. De forma específica, se cree que
la TPO afecta la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) produce
aumentos en el tamaño y número de megacariocitos; (2) produce un
aumento en el contenido de ADN, en la forma de poliploidía, en
megacariocitos; (3) aumenta la endomitosis megacariocítica; (4)
produce mayor maduración de megacariocitos; y (5) produce un aumento
en el porcentaje de células precursoras, en la forma de pequeñas
células positivas en acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son
necesarias para la coagulación de la sangre y cuando su número es
muy bajo un paciente está en riesgo de muerte por hemorragia
catastrófica, la TPO tiene utilidad potencial tanto en el
diagnóstico como en el tratamiento de diversos trastornos
hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas en primera
instancia a déficit de plaquetas. Los ensayos clínicos actuales con
TPO han indicado que la TPO se puede administrar de forma segura a
pacientes. Además, estudios recientes han proporcionado una base
para la proyección de la eficacia de terapia con TPO en el
tratamiento de trombocitopenia, y de forma particular
trombocitopenia resultante de quimioterapia, terapia de radiación, o
transplante de médula ósea como tratamiento de cáncer o linfoma.
Véase, por ejemplo, McDonald (1992) Am. J. Ped.
Hematology/Oncology 14: 8 a 21 (1992).
Se ha clonado y caracterizado el gen que
codifica la TPO. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 91: 11104 a 11108 (1994); Barley y col., Cell
77: 1117 a 1124 (1994); Kaushansky y col., Nature
369:568 a 571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 571 a 574
(1994); y Sauvage y col., Nature 369: 533 a 538 (1994). La
trombopoyetina es una glicoproteína con al menos dos formas, con
masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia
de aminoácido N-terminal común. Véase, Bartley, y
col., Cell 77: 1117 a 1124 (1994). La trombopoyetina
parece tener dos regiones distintas separadas por un punto de
escisión potencial Arg-Arg. La región
ammo-terminal se conserva en gran medida en hombre y
ratón, y tiene algo de homología con la eritropoyetina e
interferona-a e interferona-b. La
región carboxi-terminal muestra gran divergencia
entre especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y
secuencias de péptido codificadas para receptor de TPO humana
(TPO-R, también conocido como
c-mpl). Véase, Vigon y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89: 5640 a 5644 (1992). El TPO-R es un
miembro de la familia de receptor del factor de crecimiento de
hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural
común del dominio extracelular, incluyendo residuos C conservados en
la porción N-terminal y un motivo WSXWS próximo a
la región de la transmembrana. Véase Bazan Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 87: 6934 a 6938 (1990). La prueba de que este receptor
juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones
de su expresión si se restringe a bazo, médula ósea, o hígado fetal
en ratones (véase Souyri y col., Cell 63. 1137 a 1147
(1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34^{+} en
humanos (véase Methia y col. Blood 82: 1395 a 1401
(1993)). Más pruebas para TPO-R como un regulador
clave de megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de
células CD34^{+} a oligonucleótidos sintéticos antisentido
respecto a ARN de TPO-R inhibe de forma
significativa la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar
a la formación de colonia eritroide o mieloide. Algunos autores
postulan que el receptor funciona como un homodímero, similar a la
situación con los receptores para G-CSF y
eritropoyetina.
La recuperación lenta de niveles de plaquetas en
pacientes que sufren de trombocitopenia en un problema serio, y
urge la búsqueda de un agonista de factor de crecimiento sanguíneo
capaz de acelerar la regeneración de plaquetas.
Sería deseable proporcionar compuestos que
permitan el tratamiento de trombocitopenia actuando como un mimético
de TPO.
H. Balli y H. Ritter, Dyes and Pigments,
1981, 2, 93 a 124, describen la tautomería de tintes de
o,o'-diamino- y
o,o'-dihidroxiazopirazol. H. Balli y R. Gipp,
Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1966, volumen 699, páginas
133 a 144, describe la síntesis de tintes de azopirazolona (-5). V.
M. Dziomko y col., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.),
1984, 20(2), 196 a 200, describe
4,4'-azobis[5-(4-butilanilino)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol].
El documento US 2.950.273 describe un procedimiento para la
producción de compuestos azo simétricos y no simétricos. El
documento WO 99/15500 describe derivados de oxindol sustituidos como
inhibidores de proteína tirosinquinasa y como inhibidores de
proteína serin/treoninquinasa.
Como se describe en la presente memoria se ha
descubierto de forma inesperada que ciertos derivados de
azo-pirazol son efectivos como agonistas del
receptor de TPO; estos son miméticos de TPO potentes.
Esta invención se refiere a un medicamento para
uso en terapia, en el que el medicamento se prepara usando, y
comprende, un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo;
- R y R^{20} son hidrógeno;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de ácido carboxílico, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y fenilo; y
- R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, alquilo sustituido, arilo C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{6}-C_{12} sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno; y en los que cualquier sustituyente(s) opcional(es) que sea alquilo sustituido en el anillo aromático cíclico o policíclico es o son: alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo C_{6}-C_{12}, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{26}, -S(O)_{n}R^{26}, ariloxi, nitro, ciano y halógeno, donde R^{26} es hidrógeno o alquilo y n es 0 a 2;
en la que:
- con el término "sustituido" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende que el resto químico en cuestión tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: -CO_{2}R^{25}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{25}, -NHS(O)_{2}R^{25}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{26}, -S(O)_{n}R^{26}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es de 0 a 6, R^{26} es hidrógeno o alquilo, R^{25} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es de 0 a 2;
- con el término "arilo" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo; con el término "arilo C_{1}-C_{12}" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilen-dioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol;
- con el término "arilo C_{6}-C_{12}" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo, naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo;
- el término "alquilo" significa -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2}, o -C\equivC-CH_{3};
- con el término "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria se entiende -O-alquilo donde alquilo es como se describe en la presente memoria;
- con el término "cicloalquilo" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un C_{3}-C_{12} no aromático, insaturado o saturado, cíclico o policíclico;
- con el término "N-acilamino" tal como se usa en la presente memoria se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como se describe en la presente memoria;
- con el término "ariloxi" tal como se usa en la presente memoria se entiende -O-arilo C_{6}-C_{12} donde arilo C_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo, 3,4-roetilendioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{13}, -S(O)_{n}R^{14}, nitro, ciano y halógeno, donde g es de 0 a 6, R^{13} es hidrógeno o alquilo, n es de 0 a 2 y R^{14} es hidrógeno o alquilo;
- con el término "heteroátomo" tal como se usa en la presente memoria se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre; y
- con el término "halógeno" tal como se usa en la presente memoria se entiende un sustituyente seleccionado de bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro;
o una sal, hidrato, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Esta invención describe un procedimiento de
tratamiento de trombocitopenia, que comprende la administración a
un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un
compuesto mimético de TPO de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al
descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son activos
como agonistas del receptor de TPO.
Además, la invención describe nuevos
procedimientos y nuevos intermedios útiles en la preparación de los
compuestos miméticos de TPO inventados.
La presente invención también se refiere a un
compuesto como se define en la reivindicación 5 o una sal, hidrato
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se incluyen en la
presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden un
vehículo farmacéutico y compuestos útiles en los procedimientos
descritos en la invención.
También se describen en la presente invención
procedimiento de co-administración de los compuestos
miméticos de TPO inventados en la presente invención con más
principios activos.
Los compuestos inventados en la presente
invención que actúan como miméticos de TPO se definen con la fórmula
(I) anterior.
Los compuestos de fórmula (I) inventados en la
presente invención son aquellos en los que R y R^{20} son
hidrógeno; X e Y se seleccionan independientemente de azufre,
oxígeno, y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo; R^{1}
y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de ácido
carboxílico, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} y fenilo; y R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada uno independientemente de un anillo aromático
cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y
que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el
anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al
menos un heteroátomo, y está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
ácido carboxílico, ácido sulfónico, alquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{6}-C_{12} sustituido, ariloxi, hidroxi,
alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno;
y sales, hidratos, solvatos y
ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se prefieren entre los compuestos de fórmula I
inventados en la presente invención aquellos en los que R y
R^{20} son hidrógeno; X e Y se seleccionan independientemente de
azufre, oxígeno, y un grupo amino que puede estar sustituido con
alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo; R^{1}
y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y
fenilo; y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente fenilo
o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: ácido carboxílico, ácido
sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi y
halógeno;
y sales, hidratos, solvatos y
ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención también se refiere a un
compuesto seleccionado de
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il]benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il]benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metoxi-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
2-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
ácido
2-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
ácido
2-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
y
ácido
2-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) están incluidos en
las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos descritos en la invención.
Con el término "arilo" tal como se usa en
la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se
entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de
1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a
cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de
átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos
cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el
anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el
número de carbones sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos
heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo
aromático contenga al menos un
heteroátomo.
heteroátomo.
Con el término "arilo
C_{1}-C_{2}" tal como se usa en la presente
memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo,
naftaleno, 3,4-metilendioxifenilo, piridina,
bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano,
pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.
Con el término "arilo
C_{6}-C_{12}" tal como se usa en la presente
memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo,
naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o
bifenilo.
Con el término "sustituido" tal como se usa
en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se
entiende que el resto químico en cuestión tiene uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-CO_{2}R^{25}, arilo,
-C(O)NHS(O)_{2}R^{25},
-NHS(O)_{2}R^{25}, hidroxialquilo, alcoxi,
-C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{26},
-S(O)_{n}R^{26}, nitro, tetrazol, ciano, oxo,
halógeno y trifluorometilo, donde g es de 0 a 6, R^{26} es
hidrógeno o alquilo, R^{25} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21}
y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es de
0 a 2.
Con el término "alcoxi" tal como se usa en
la presente memoria se entiende -O-alquilo donde
alquilo es como se describe en la presente memoria incluyendo
-OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo" tal como se usa
en la presente memoria a menos que se defina de otra forma,
significa un C_{3}-C_{12} no aromático,
insaturado o saturado, cíclico o policíclico.
Ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido tal como se usan en la presente memoria
incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo y ciclopentilo.
Con el término "aciloxi" tal como se usa en
la presente memoria se entiende -OC(O)alquilo donde
alquilo es como se describe en la presente memoria. Ejemplos de
sustituyentes aciloxi tal como se usa en la presente memoria
incluyen: OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Con el término"N-acilamino"
tal como se usa en la presente memoria se entiende
-N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como
se describe en la presente memoria. Ejemplos de sustituyentes
N-acilamino tal como se usa en la presente memoria
incluyen: -N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2},
y
-N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Con el término "ariloxi" tal como se usa en
la presente memoria se entiende -O-alquilo
C_{6}-C_{12} donde arilo
C_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino,
hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{13},
-S(O)_{n}R^{14}, nitro, ciano, halógeno y -OH
protegido, donde g es de 0 a 6, R^{13} es hidrógeno o alquilo, n
es de 0 a 2 y R^{14} es hidrógeno o alquilo. Ejemplos de
sustituyentes ariloxi tal como se usa en la presente memoria
incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y
bifeniloxi.
Con el término "heteroátomo" tal como se
usa en la presente memoria se entiende oxígeno, nitrógeno o
azufre.
Con el término "halógeno" tal como se usa
en la presente memoria se entiende un sustituyente seleccionado de
bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Con el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas de carbono tal como se usa en la
presente memoria se entiende una cadena de hidrocarburo, lineal o
ramificada, saturada o insaturada, y a menos que se defina de otra
forma, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono.
En sustituyentes alquilo, con el término "alquilo" se entiende
-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH_{2}, o -C\equivC-CH_{3}.
Con el término "tratamiento" y derivados
del mismo tal como se usan en la presente memoria, se entiende
terapia profiláctica o terapéutica.
Los compuestos de fórmula (I) están incluidos en
las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos descritos en la invención. Cuando está presente un
grupo -COOH u -OH, se pueden usar ésteres farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, metilo, etilo, pivaloiloximetilo para
-COOH, y acetato o maleato para -OH, y aquellos ésteres conocidos
en la técnica por modificar las características de solubilidad o
hidrólisis para uso como formulaciones de liberación sostenida o de
profármaco.
Los compuestos de fórmula I se preparan como se
muestra en el esquema I siguiente, o mediante procedimiento
análogos, en el que X, Y, R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y
R^{20} son como se definen en la fórmula I y con la condición de
que los sustituyentes "R", X e Y no incluyan cualquiera de los
sustituyentes que hacen inoperativo el procedimiento del esquema I.
Todos los materiales de partida se encuentran comercialmente
disponibles o se preparan fácilmente a partir de materiales de
partida comercialmente disponibles por parte de los especialistas
en la técnica.
Esquema
I
i) NaNO_{2}, HCl, agua luego
SnCl_{2}, agua; ii) AcOH, calor, iii)
4-CH_{3}-(C_{6}H_{4})-SO_{2}N_{3},
Et_{3}N, MeOH; iv) pirazol, Et_{3}N,
EtOH.
El esquema I describe la formación de compuestos
de fórmula (I) en la que R es H y X es O. Los compuestos de fórmula
(I) en la que R no es H y X no es O se pueden preparar mediante
procedimientos análogos bien conocidos por los especialistas en la
técnica. Se diazotiza una amina tal como ácido
4-aminobenzoico o
3,4-dimetilanilina, compuesto (a), mediante la
acción de nitrito de sodio y un ácido apropiado tal como ácido
clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico en un sistema
disolvente acuoso apropiado tal como agua o mezclas de
etanol-agua, luego se reduce in situ
mediante cloruro de estaño para dar hidrazina, compuesto (b). La
hidrazina se condensa luego con un beta-ceto éster
tal como acetoacetato de etilo, compuesto (c), en un disolvente
apropiado tal como ácido acético o etanol a una temperatura
apropiada, de forma típica de 0 a 100º, dando el correspondiente
pirazol, compuesto (d). El pirazol (d) se trata luego con una
sulfonilazida tal como p-toluenosulfonilazida en
presencia de una base, de forma típica trietilamina o piridina en un
disolvente adecuado tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano
dando diazopirazol (e). El compuesto (f) se forma luego mediante la
reacción del diazo compuesto (e) en una reacción de acoplamiento
con un pirazol apropiado (d) en presencia de una base,
preferiblemente trietilamina o hidrogenocarbonato de sodio, o un
ácido, preferiblemente ácido clorhídrico en un disolvente apropiado
tal como etanol.
El tratamiento de trombocitopenia, como se
describe en la presente memoria, se lleva a cabo mediante aumento
de la producción de plaquetas.
Con el término
"co-administración" y derivados del mismo tal
como se usa en la presente memoria se entiende bien administración
simultánea o cualquier forma de administración secuencial por
separado de un compuesto mimético de TPO, como se describe en la
presente memoria, y un principio o principios activos adicionales,
conocidos para tratar trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia
inducida por quimioterapia y transplante de médula ósea y otras
afecciones con producción de plaquetas reducida. Preferiblemente, si
la administración no es simultánea, los compuestos se administran
en una proximidad temporal uno respecto a otro. Además, no importa
que los compuestos se administren en la misma forma de dosificación,
por ejemplo, un compuesto se puede administrar por vía tópica y
otro compuesto se puede administrar por vía oral.
Debido a que los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención son activos como miméticos de TPO
estos muestran utilidad terapéutica en el tratamiento de
trombocitopenia y otras afecciones con producción de plaquetas
reducida.
En la determinación de la potencia como
miméticos de TPO se usaron los siguientes ensayos: ensayo de
luciferasa.
Se ensayaron compuestos de la presente invención
en cuanto a potencia como miméticos del receptor de TPO en un
ensayo de luciferasa tal como se describe en Lamb, y col.,
Nucleic Acids Research 23: 3283 a 3289 (1995) y
Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 3041 a
3045 (1995) mediante sustitución de una línea celular BaF_{3} de
respuesta a TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1992, 89, 5640 a 5644) para las células HepG2 usadas en la misma.
Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y cumplen
rigurosamente el modelo de activación STAT (transductores de señal
y activadores de transcripción) observado en células de médula ósea
murina y humana.
Algunos de los compuestos más preferidos de esta
invención son también activos en un ensayo de proliferación in
vitro usando la línea celular 32D-mpl murina
(Bartley, T. D. y col., Cell, 1994, 77, 1117 a 1124). Células
32D-mpl expresan Tpo-R y sus
supervivencia depende de la presencia de TPO. Igualmente, algunos de
los compuestos más preferidos de esta invención fueron también
positivos en la estimulación de la maduración de megacariocitos a
partir de células de médula ósea humana. En este ensayo se incubaron
células progenitoras CD34+ humanas purificadas en cultivo líquido
con compuestos de ensayo durante 10 días y se midió luego el número
de células que expresan la glicoproteína CD41 (gpIIb) de
transmembrana, un marcador megacariocítico, mediante citometría de
flujo (véase Cwirla, S. E. y col., Science, 1997, 276, 1696 a
1699).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro
del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en
mamíferos, incluyendo humanos, en necesidad de los mismos.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del
alcance de la invención mostraron activación desde control de
aproximadamente 4% a 100% a una concentración de 0,03 a 30 uM en el
ensayo de luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención
promovieron también la proliferación de células
32D-mpl a una concentración de 0,03 a 30 uM. Los
compuestos preferidos de la invención también mostraron actividad en
el ensayo megacariocítico de CD41 a una concentración de 0,03 a 30
uM.
La presente invención describe por tanto un
procedimiento de tratamiento de trombocitopenia y otras afecciones
con producción de plaquetas reducida, que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I), como se describe
anteriormente, o sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad efectiva
para mejorar la producción de plaquetas. Los compuestos de fórmula
(I) se usan también de forma opcional en un procedimiento de
tratamiento de los estados de enfermedad anteriormente indicados
debido a su capacidad demostrada para actuar como miméticos de TPO.
El fármaco se puede administrar a un paciente en necesidad del
mismo mediante cualquier ruta convencional de administración,
incluyendo, pero sin limitarse a estas, intravenosa, intramuscular,
oral, subcutánea, intradérmica y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporan en formas de dosificación
convenientes tales como cápsulas, comprimidos, o preparaciones
inyectables. Se usan vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio
dihidratado, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Vehículos
líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
solución salina, y agua. De forma similar, el vehículo o diluyente
puede incluir cualquier material de liberación prolongado, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con
una cera. La cantidad del vehículo sólido varía ampliamente pero,
preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g
por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido la
preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión,
cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una
ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan
siguiendo técnicas convencionales o una técnica química farmacéutica
que implique mezcla, granulación, y prensado, cuando sea necesario,
para formas de comprimido, o mezcla, relleno y disolución de los
principios, cuando sea apropiado, para dar los productos para vía
oral o parenteral deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente
activos inventados en la presente invención en una unidad de
dosificación farmacéutica como se describe anteriormente será una
cantidad eficaz, no tóxica, seleccionada preferiblemente del
intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente
de 0,001 a 50 mg/kg. Cuando se trata un paciente humano en
necesidad de un mimético de TPO, la dosis seleccionada se administra
preferiblemente de 1 a 6 veces al día, por vía oral o parenteral.
Formas preferidas de administración por vía parenteral incluyen por
vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y de forma continua
por infusión. Las unidades de dosificación por vía oral para
administración humana contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg
de compuesto activo. Se prefiere la administración por vía oral que
use dosificaciones inferiores. Sin embargo, se puede usar también
administración por vía parenteral, a dosificaciones elevadas cuando
sea seguro y conveniente para el paciente.
Las dosificaciones óptimas que se van a
administrar se pueden determinar fácilmente por parte de los
especialistas en la técnica, y variarán con el mimético de TPO
particular en uso, la resistencia de la preparación, el modo de
administración, y el avance del estado de enfermedad. Factores
adicionales que dependen del paciente particular que se trate darán
lugar a una necesidad de ajustar dosificaciones, incluyendo la edad
del paciente, peso, dieta, y momento de administración.
El procedimiento, descrito en la presente
memoria, de inducir la actividad mimética de TPO en mamíferos,
incluyendo humanos, comprende la administración a un sujeto en
necesidad de tal actividad de una cantidad mimética de TPO efectiva
de un compuesto famacéuticamente activo de la presente
invención.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para
uso como un mimético de TPO.
La invención también proporciona un medicamento
para uso en terapia, preparado usando, y que comprende, un
compuesto de fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento
para uso en el aumento de la producción de plaquetas en un humano
en necesidad del mismo y para administración al humano de una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para
uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para uso como un mimético de TPO que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que
comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para uso en el aumento de la producción de plaquetas
que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la invención se administran de acuerdo con
la presente invención.
Además los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente invención se pueden co-administrar
con otros principios activos, tales como otros compuestos conocidos
para tratar trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida
por quimioterapia y transplante de médula ósea y otras afecciones
con producción de plaquetas reducida, o compuestos conocidos por
tener utilidad cuando se usan en combinación con un mimético de
TPO.
Equivalentes contemplados - Se apreciará por
parte del especialista en la técnica que los compuestos de fórmula
I pueden existir en formas tautoméricas, en las que el enlace doble
que se dibuja entre los dos átomos de nitrógeno tiene lugar entre
el átomo de nitrógeno inferior y el anillo de pirazol inferior o el
enlace doble puede tener lugar entre el átomo de nitrógeno superior
y el anillo de pirazol superior o los enlaces dobles pueden tener
lugar entre el átomo de nitrógeno inferior y el anillo de pirazol
inferior y el átomo de nitrógeno superior y el anillo de pirazol
superior. Las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I se
ejemplifican con las siguientes fórmulas II, III y IV:
en las que los grupos "R" son
como se definen anteriormente. Todos los compuestos de este tipo se
encuentran incluidos en el alcance de la invención y se incluyen de
forma inherente en la definición de los compuestos de fórmula
I.
Sin más detalle, se cree que un especialista en
la técnica, que use la descripción precedente, usa la invención en
toda su extensión. Los siguientes ejemplos están planteados, por
tanto, meramente a título ilustrativo y en modo alguno como una
limitación al alcance de la presente invención.
Se agitó una solución de
3,4-dimetilfenilhidrazina (7,3 g; 0,053 mol) y
acetoacetato de etilo (6,9 g; 0,053 mol) en ácido acético glacial
(50,0 ml) y se calentó a 100º durante 24 horas. Se evaporó el
disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo/hexanos al 50%) dando el compuesto del
título (16,8 g; 64%). EM (ES m/z 203 [M+H].
Se trató una solución de ácido
4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
(5,0 g, 0,023 mol) y p-toluenosulfonilazida (5,03
g, 0,026 mol) en metanol (30,0 ml) con trietilamina (5,2 g; 0,051
mol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5
horas.
Se concentró la reacción y se trató con ácido
clorhídrico 1 M acuoso (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se
recogió el precipitado resultante y se secó dando el compuesto del
título (3,4 g, 61%) como un polvo amarillo. EM (ES) m/z 245
[M+H]^{+}.
Se trató una solución del compuesto del ejemplo
1a) (0,0366 g; 0,15 mmol) y del compuesto del ejemplo 1b) (0,0303
g; 0,15 mmol) en etanol (2,5 ml) con trietilamina (0,10 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se evaporó la mezcla y se trató con ácido
clorhídrico 1 M acuoso (10 ml) y se recogió el sólido. La
purificación mediante cromatografía [ODS, gradiente en etapas,
acetonitrilo:agua de 10 a 90% (0,1% de TFA)] dio el compuesto del
título como un polvo naranja (57,5 mg; 86%). EM(ES) m/z 447
[M+H]^{+}
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo 3-trifluorometilfenilhidrazina
por 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el
compuesto del título (0,78 g; 76%). EM (ES) m/z 243 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 2a) por
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (10,0 mg;
14%). EM (ES) m/z 487 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo 4-yodofenilhidrazina por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (0,60 g; 17%). EM (ES) m/z 301 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 3a) por
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (10,0 mg;
12%). EM (ES) m/z 545 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo 3,4-diclorofenilhidrazina por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (5,0 g; 77%). EM (ES) m/z 244 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 4a) por
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (5,0 mg;
7%). EM (ES) m/z 488 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo 2-hidrazinoquinolina por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (0,84 g; 56%). EM (ES) m/z 226 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 5a) por
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (5,0 mg;
7%). EM (ES) m/z 470 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo 4-terc-butilfenilhidrazina por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (4,6 g; 73%). EM (ES) m/z 231 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 6a) por
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (12,0 mg;
17%). EM (ES) m/z 474 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo ácido 3-hidrazinobenzoico por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (13,7 g; 96%). EM (ES) m/z 219 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7a) por ácido
4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (4,5 mg;
81%). EM (ES) m/z 245 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (11,0 mg;
16%). EM (ES) m/z 447 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 2a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (10,0 mg; 14%). EM (ES) m/z 487
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 3a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (8,0 mg; 10%). EM (ES) m/z 545
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 4a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (8,0 mg; 11%). EM (ES) m/z 488
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 5a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (4,0 mg; 6%). EM (ES) m/z 470
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 7b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 6a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (15,0 mg; 21%). EM (ES) m/z 475
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto sustituyendo clorhidrato de
2-hidrazinoacetato de etilo por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (2,24 g; 63%). EM (ES) m/z 157 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 13a) por ácido
4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico,
se preparó el compuesto del título como un polvo amarillo. EM (ES)
m/z 183 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 13b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico,
se preparó el compuesto del título como un polvo naranja (22,5 mg,
39%). EM (ES) m/z 385 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 13b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 2a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (2,0 mg; 3%). EM (ES) m/z 425
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 13b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 4a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (2,0 mg; 3%). EM (ES) m/z 426
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 13b) por ácido
4-(4-diazo-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico
y el compuesto del ejemplo 6a) por
3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título como un polvo naranja (2,0 mg; 3%). EM (ES) m/z 413
[M+H]^{+}.
Se produce una forma de dosificación para vía
oral para administración de un agonista inventado en la presente
invención del receptor de TPO mediante relleno de una cápsula de
gelatina dura de dos piezas convencional con los ingredientes en
las proporciones mostradas en la tabla I, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Cantidades |
| Ácido 4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo)- | |
| 5-oxo-2-pirazolin-1-il]benzoico) (compuesto 1) | 25 mg |
| Lactosa | 55 mg |
| Talco | 16 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se produce una forma inyectable para
administración de un agonista inventado en la presente invención del
receptor de TPO mediante agitación de 1,5% en peso de ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico
(compuesto 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Se mezclan y granulan la sacarosa, sulfato de
calcio dihidratado y un agonista inventado en la presente invención
del receptor de TPO, como se muestra en la tabla II a continuación,
en las proporciones mostradas con una solución de gelatina al 10%.
Se tamizan, secan, mezclan los gránulos húmedos con el almidón,
talco y ácido esteárico, se tamizan y se prensan en un
comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| Ácido 4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]- | |
| 5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico (compuesto 3) | 20 mg |
| Sulfato de calcio dihidratado | 30 mg |
| Sacarosa | 4 mg |
| Almidón | 2 mg |
| Talco | 1 mg |
| Ácido esteárico | 0,5 mg |
Se prefieren entre los compuestos de la presente
invención los compuestos de los ejemplos 1 y 10.
El compuesto del ejemplo 1 demostró una
actividad de CE50 = 0,72 uM, TPO al 56% en el ensayo de luciferasa
anterior.
Si bien las realizaciones preferidas de la
invención se ilustran con lo anterior, se debe entender que la
invención no está limitada por las instrucciones exactas descritas
en la presente memoria y que se reserva el derecho de todas las
modificaciones que se encuentran dentro del alcance de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un medicamento para uso en terapia,
en el que el medicamento se prepara usando, y comprende, un
compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo;
- R y R^{20} son hidrógeno;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de ácido carboxílico, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y fenilo; y
- R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, alquilo sustituido, arilo C_{6}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{6}-C_{12} sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno; y en los que cualquier sustituyente(s) opcional(es) que sea alquilo sustituido en el anillo aromático cíclico o policíclico es o son: alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo C_{6}-C_{12}, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{26}, -S(O)_{n}R^{26}, ariloxi, nitro, ciano y halógeno, donde R^{26} es hidrógeno o alquilo y n es 0 a 2;
en la que:
- con el término "sustituido" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende que el resto químico en cuestión tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: -CO_{2}R^{25}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{25}, -NHS(O)_{2}R^{25}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{26}, -S(O)_{n}R^{26}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es de 0 a 6, R^{26} es hidrógeno o alquilo, R^{25} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es de 0 a 2;
- con el término "arilo" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo; con el término "arilo C_{1}-C_{12}" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilen-dioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol;
- con el término "arilo C_{6}-C_{12}" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende fenilo, naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo;
- el término "alquilo" significa -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2}, o -C\equivC-CH_{3};
- con el término "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria se entiende -O-alquilo donde alquilo es como se describe en la presente memoria;
- con el término "cicloalquilo" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un C_{3}-C_{12} no aromático, insaturado o saturado, cíclico o policíclico;
- con el término "N-acilamino" tal como se usa en la presente memoria se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como se describe en la presente memoria;
- con el término "ariloxi" tal como se usa en la presente memoria se entiende -O-arilo C_{6}-C_{12} donde arilo C_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{13}, -S(O)_{n}R^{14}, nitro, ciano y halógeno, donde g es de 0 a 6, R^{13} es hidrógeno o alquilo, n es de 0 a 2 y R^{14} es hidrógeno o alquilo;
- con el término "heteroátomo" tal como se usa en la presente memoria se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre; y
- con el término "halógeno" tal como se usa en la presente memoria se entiende un sustituyente seleccionado de bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro;
o una sal, hidrato, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un medicamento como se reivindica en
la reivindicación 1, en el que:
el compuesto es un compuesto en el que:
- R y R^{20} son hidrógeno;
- X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y fenilo; y
- R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: ácido carboxílico, ácido sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi y halógeno;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un medicamento como se reivindica en
la reivindicación 1 ó 2, en el que:
el término "alquilo" significa -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, o
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
"cicloalquilo" significa ciclohexilo o
ciclopentilo,
"cicloalquilo sustituido" significa
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo, o
4-carboxiciclohexilo;
"alcoxi" significa
-O-CH_{3} o
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3};
"aciloxi" significa
-OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{2})_{3} o
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
"N-acilamino" significa
-N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2},
o -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
y
"ariloxi" significa fenoxi,
4-fluorofenoxi o bifeniloxi.
4. Un medicamento como se reivindica en
la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
y
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
5. Un compuesto seleccionado de
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
2-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
ácido
2-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
ácido
2-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
y
ácido
2-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}acético;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
6. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la
reivindicación 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o
una sal, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se define en la reivindicación 1, en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia.
8. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7, en el que:
el compuesto es un compuesto en el que:
- R y R^{20} son hidrógeno;
- X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y fenilo; y
R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: ácido
carboxílico, ácido sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi,
alcoxi y halógeno; o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7 u 8, en el que:
el término "alquilo" significa -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, o
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
"cicloalquilo" significa ciclohexilo o
ciclopentilo;
"cicloalquilo sustituido" significa
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo, o
4-carboxiciclohexilo;
"alcoxi" significa
-O-CH_{3} o
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3};
"aciloxi" significa
-OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{2})_{3} o
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
"N-acilamino" significa
-N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2},
o -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
y
"ariloxi" significa fenoxi,
4-fluorofenoxi o bifeniloxi.
10. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona de
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il]benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
y
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) o
una sal, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de
un medicamento para uso en el aumento de la producción de plaquetas
en un ser humano en necesidad del mismo, y para administración al
ser humano de una cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto.
12. El uso como se reivindica en la
reivindicación 11, en el que
el compuesto es un compuesto en el que:
- R y R^{20} son hidrógeno;
- X e Y se seleccionan independientemente de azufre, oxígeno y un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, bencilo o fenilo;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y fenilo; y
R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: ácido
carboxílico, ácido sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi,
alcoxi y halógeno;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. El uso como se reivindica en la
reivindicación 11 ó 12, en el que:
el término "alquilo" significa -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, o
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
"cicloalquilo" significa ciclohexilo o
ciclopentilo;
"cicloalquilo sustituido" significa
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo, o
4-carboxiciclohexilo;
"alcoxi" significa
-O-CH_{3} o
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3};
"aciloxi" significa
-OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{2})_{3} o
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
"N-acilamino" significa
-N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2},
o -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
y
"ariloxi" significa fenoxi,
4-fluorofenoxi o bifeniloxi.
14. El uso como se reivindica en la
reivindicación 11, en el que el compuesto se selecciona de
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il]benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
4-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-yodofenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
ácido
3-{3-metil-4-[3-metil-5-oxo-1-(quinolin-2-il)-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
y
ácido
3-{3-metil-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-2-pirazolin-4-ilazo]-5-oxo-2-pirazolin-1-il}benzoico;
o una sal, hidrato, o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
15. El uso como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 14, en el que el medicamento es para
administración por vía oral.
16. El uso como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 14, en el que el medicamento es para
administración por vía parenteral.
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|---|---|---|---|
| US15595899P | 1999-09-24 | 1999-09-24 | |
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