JP2003509462A - トロンボポイエチン模倣物 - Google Patents

トロンボポイエチン模倣物

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JP2003509462A
JP2003509462A JP2001524606A JP2001524606A JP2003509462A JP 2003509462 A JP2003509462 A JP 2003509462A JP 2001524606 A JP2001524606 A JP 2001524606A JP 2001524606 A JP2001524606 A JP 2001524606A JP 2003509462 A JP2003509462 A JP 2003509462A
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ケビン・ジェイ・ダフィー
フアン・イ・ルエンゴ
リュー・ナンナン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、非ペプチドＴＰＯ模倣物を提供する。また、血小板減少症の治療方法であって、有効量の選択されたアゾピラゾール誘導体を、必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）模倣物および血小板形成および巨核
細胞形成のプロモーターとしてのその使用に関する。
【０００２】 発明の背景 巨核細胞は、循環血小板の生産に関与する骨髄誘導細胞である。ほとんどの種
にて骨髄細胞の０．２５％未満であるが、これらは典型的な骨髄細胞の体積より
１０倍を超えて大きい。Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91:11104-1
1108(1994)参照。巨核細胞は、核内分裂として知られる工程を受け、したがって
、これらは、これらの核を複製するが、細胞分裂を受けることができず、したが
って、ポリープ細胞を生じさせる。血小板の数の減少に応答して、核内分裂速度
は増加し、より高い倍数性の巨核細胞が形成され、巨核細胞の数は３倍にまで増
加しうる。Harker J. Clin. Invent. 47: 458-465(1968)参照。対照的に、血小
板の数の増加に応答して、核内分裂速度は減少し、より低い倍数性の巨核細胞が
形成され、巨核細胞の数は、５０％に減少しうる。
【０００３】 大量の循環血小板が核内分裂速度および骨髄巨核細胞の数を調節することによ
る正確な生理学的フィードバック機構はわかっていない。現在、このフィードバ
ックループを媒介することに関与する循環血小板形成因子をトロンボポイエチン
（ＴＰＯ）であると考えられている。さらに具体的には、ＴＰＯは、血小板減少
症を含む状況で主たる体液レギュレーターであることがわかっている。例えば、
Metcalf Nature 369:519-520(1994)参照。ＴＰＯは、いくつかの研究で、血小板
の数を増加させ、血小板の大きさを増大させ、受容動物の血小板に同位体の組み
込みを増加させることが示されている。具体的には、ＴＰＯはいくつかの点：（
１）巨核細胞の数および大きさの増大を生じさせる；（２）巨核細胞中のポリー
プの形態のＤＮＡ含有量の増加を生じさせる；（３）巨核細胞の核内分裂を増加
させる；（４）巨核細胞の成熟の増大を生じさせる；および（５）小さなアセチ
ルコリンエステラーゼ陽性細胞の形態で、骨髄細胞中の前駆細胞のパーセントの
増加を生じさせる点で巨核細胞形成に影響すると考えられている。
【０００４】 血小板（platelets）（血小板（thrombocytes））は、血餅化に必要であり、
それらの数が非常に小さい場合、患者は異常な出血で死の危険性があり、ＴＰＯ
は、通常、種々の血液疾患、例えば、主に血小板欠損による疾患の診断および治
療の両方で適用できる。現在のＴＰＯを用いる臨床試験は、ＴＰＯは患者に安全
に投与できることを示している。加えて、最近の研究は、血小板減少症、特に化
学療法、放射線療法または癌またはリンパ腫の治療としての骨髄移植から由来の
特別な血小板減少症の治療でのＴＰＯ治療の効能の予測のための基盤を提供して
いる。例えば、McDonald (1992) Am. J. Ped. Hematology/Oncology 14: 8-21(1
992)参照。 ＴＰＯをコードする遺伝子はクローン化され、特徴付けられている。Kuter et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al., Cell 77 : 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994)
; Wending et al., Nature 369: 571-574 (1994); および Sauvage et al., Nat ure 369: 533-538 (1994)参照。トロンボポイエチンは、通常のＮ−末端アミノ
酸配列を有する、２５ ｋＤａおよび３１ ｋＤａ見かけ分子量を有する、少なく
とも２つの形態を有する糖蛋白質である。Bartley, et al., Cell 77: 1117-112
4 (1994)参照。トロンボポイエチンが、Ａｒｇ−Ａｒｇ切断可能部位により分離
された２つの別個の領域を有することは明らかである。アミノ末端領域は、ヒト
およびマウス中で高度に保存され、エリトロポイエチンおよびインターフェロン
−ａおよびインターフェロン−ｂといくらかの相同性を有する。カルボキシ末端
領域は、広い種の相違性を示している。
【０００５】 ＤＮＡ配列およびコードされたヒトＴＰＯ受容体（ＴＰＯ−Ｒ；またｃ−ｍｐ
ｌとして知られている）のペプチド配列が記載されている。Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)参照。ＴＰＯ−Ｒは、細胞外ドメ
インの共通する構造設計により特徴付けられるＮ−末端部の保存Ｃ残基および膜
貫通型領域に近接したＷＳＸＷＳモチーフを含む、ヘマトポイエチン成長因子受
容体科の一員である。Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990
)参照。この受容体が造血において機能的な役割を演じることの証明は、その発
現が、マウスの脾臓、骨髄または胎児性肝臓（Souyri et al. Cell 63: 1137-11
47 (1190)参照）およびヒトの巨核細胞、血小板およびＣＤ３４＋細胞（Methia
et al. Blood 82: 1395-1401 (1993)参照）に限定される観測を含む。さらに、
巨核細胞形成の主要なレギュレーターとしてのＴＰＯ−Ｒの証明は、ＴＰＯ−Ｒ
ＲＮＡに対してアンチセンスである合成オリゴヌクレオチドに対するＣＤ３４
＋細胞の暴露が、赤血球または骨髄コロニーの形成に影響することなしに、巨核
細胞コロニーの出現を有意に阻害する、という事実である。何人かの研究者は、
核受容体が、Ｇ−ＣＳＦおよびエリトロポイエチンの受容体の状況と類似してホ
モダイマーとして機能すると仮定している。 血小板減少症を患っている患者の血小板レベルの遅い回復は、重大な問題であ
り、血小板再生産を促進することができる血液成長因子アゴニストの研究に対し
て緊急性を付与する。 ＴＰＯ模倣物として作用することにより血小板減少症を治療できる化合物を提
供することは価値がある。 本明細書で開示されるように、ある種のヒドロキシ−１−アゾ−ベンゼン誘導
体は、意外にも、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして有用であり、これは強力なＴ
ＰＯ模倣物であることをが見出された。
【０００６】 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 （Ｉ） [式中： ＸおよびＹは、独立して、硫黄、酸素、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベ
ンジルまたはフェニルにより置換されていてもよいアミノ基から選択される基で
あり； ＲおよびＲ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール
、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択
される基； Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、アルコキシ、置換アル
コキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、スルホン酸、−ＣＯＯＲ５、ニトロ、アミノ、
−ＮＲ６Ｒ７、Ｎ−アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１ ０ ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、シアノ、ハロゲン、−
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、亜リン酸、次亜リン酸および
−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される基であり、 ここに、 ｍは、０〜６であり； Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アル
キル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基で
あり； Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
、フェニル、Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基であり、または、Ｒ６およ
びＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択され
る１つまでの他のハロゲンを含む飽和５〜６員環であることを意味し； Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基であり；および ｎは、０〜２であり； Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル
、置換シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ５および３〜１６個の炭素原子
を含み、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい環状または多環式
芳香環から選択される基である；だたし、炭素数が３の場合、芳香環は、少なく
とも２つのヘテロ原子を含み、炭素数が４の場合、芳香環は、少なくとも１つの
ヘテロ原子を含み：１つまたはそれ以上のアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置
換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、
アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護−ＯＨならびに置換アルキル（１つま
たはそれ以上のアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−
Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨ
から成る群から選択される置換基で置換されている）から成る群から選択される
置換基により置換されていてもよい； ここに、 ｍは、０〜６であり； Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アル
キル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基で
あり； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール
、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは置換アルキ
ル（１つまたはそれ以上のアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ
、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ ５ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、ニトロ、シアノ、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１ ２ アリールおよび保護−ＯＨから成る群から選択される置換基に置換されている
）から選択される基であり、ここに、Ｒ５およびｎは、上記と同意義であるか、
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素およ
び窒素から選択される１つまでのヘテロ原子を含む飽和５〜６員環を意味し； Ｒ１２は、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキ
ル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは置換アルキル（１つまたはそれ
以上のアルコキシ、アシルオキシ，アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ
、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよび保
護−ＯＨから成る群から選択される置換基により置換されている）から選択され
る基であり、ここにＲ５およびｎは、上記と同意義であり；および ｎは、０〜２である] で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス
テルに関する。
【０００７】 本発明は、式（Ｉ）で示されるＴＰＯ模倣化合物の有効量を、必要とする対象
に投与することを特徴とする血小板減少症の治療方法に関する。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が、ＴＰＯ受容体のアゴニストと
して活性であるという知見に関する。 本発明のさらなる態様において、本発明のＴＰＯ模倣化合物の製造に有用な新
規製造法および新規中間体を提供する。 本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物は、本発明に含
まれる。 また、本発明のＴＰＯ模倣化合物とさらなる活性成分との共投与の方法も本発
明に含まれる。
【０００８】 発明の詳細な説明 本発明のＴＰＯ模倣物として活性な化合物を、上記式（Ｉ）により定義する。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の中で好ましいものは、ＲおよびＲ２０が
、水素であり；ＸおよびＹが、独立して、硫黄、酸素、所望により、Ｃ１−Ｃ１ ０ アルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されていてもよいアミノ基から
選択される基であり；Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素、カルボン酸、Ｃ １−６ アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリールおよびハロ
ゲンから選択される基であり；Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、３〜１４個の
炭素原子を含み、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい環状または多環式芳
香環から選択される基である；ただし、炭素原子数が３である場合、芳香環は少
なくとも２つのヘテロ原子を含み、炭素原子数が４である場合、芳香環は少なく
とも１つのヘテロ原子を含み、所望により、１つまたはそれ以上のアルキル、カ
ルボン酸、スルホン酸、置換アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、置換シクロアル
キル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、
シクロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨから成る
群から選択される置換基で置換されていてもよい；化合物およびその医薬上許容
される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。
【０００９】 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の中で、特に好ましいものは、ＲおよびＲ ２０ が、水素であり；ＸおよびＹが、独立して、硫黄、酸素、所望により、Ｃ１ −Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されていてもよいアミノ
基から選択される基であり；Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、カルボン酸、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、３〜１４個の炭素原子を含み、所望により１
〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい環状または多環式芳香環から選択される
基である；ただし、炭素原子数が３の場合、芳香環は少なくとも２つのヘテロ原
子を含み、炭素原子数が４の場合、芳香環は少なくとも１つのヘテロ環を含み、
所望により１つまたはそれ以上のアルキル、カルボン酸、スルホン酸、置換アル
キル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール
、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アミノ、ニトロ
、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨから成る群から選択される置換基により置
換されていてもよい；化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物
およびエステルである。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の中で、最も好ましいものは、ＲおよびＲ ２０ が水素であり；ＸおよびＹが、独立して、硫黄、酸素、所望により、Ｃ１−
Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されていてもよいアミノ基
から選択される基であり；Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり；Ｒ３およびＲ４ が、各々独立して、フェニルまたは所望により１〜３個のカルボン酸、スルホン
酸、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンから成る
群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される基であ
る；化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルで
ある。
【００１０】 本発明の化合物の中で好ましいものは； ４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル]安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝安息香酸； ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
１−イル｝酢酸； ２−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝酢酸； ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝酢酸；および ２−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝酢酸；である。
【００１１】 式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に
使用される。 本明細書で使用される用語「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」は、Theo
dora W.による「Protective Groups In Organic Synthesis」Greene, Wiley-Int
erscience, 1981, New Yorkに記載されているような技術の従来の保護基により
保護されうるアルコール性またはカルボン酸−ＯＨ基を意味する。また、保護ヒ
ドロキシ基を含む化合物は、本発明の医薬活性な化合物の製造における中間体と
して有用である。 本明細書で使用される用語「アリール」は、別に定義されない限り、１〜１４
個の炭素原子を含み、所望により、１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ただし、炭素原子が１個の場合芳香環は少なくとも４つのヘテロ原子を含み、炭
素原子が２個の場合芳香環は少なくとも３つのヘテロ原子を含み、炭素原子が３
個の場合芳香環は少なくとも２つのヘテロ原子を含み、炭素原子が４個の場合芳
香環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む環状または多環式芳香環を意味する。
【００１２】 本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ１２アリール」は、別に定義されない限
り、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフ
ェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、
ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。 本明細書で使用される用語「Ｃ６−Ｃ１２アリール」は、別に定義されない限
り、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジンまたは
ビフェニルを意味する。 本明細書で使用される用語「置換された」は、別に定義されない限り、対象化
学基が、１つまたはそれ以上の：−ＣＯ２Ｒ２５、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミ
ノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６、ニト
ロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護
−ＯＨから成る群より選択され、ここにｇは０〜６であり、Ｒ２６は水素または
アルキルであり、およびＲ２５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよ
びトリフルオロメチルから選択される基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立し
て、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、およびトリフルオロメチルから選択
される基であり、０〜２である；置換基を有することを意味する。 本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に記載され
たものであり、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む−Ｏアルキル
を意味する。
【００１３】 本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、別に定義されない限り、非
芳香族、不飽和または飽和、環状または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。 本明細書で使用されるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例は
：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシ
ル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−
カルボキシシクロヘキシルおよびシクロペンチルを含む。 本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、アルキルが本明細書に記載さ
れているものである−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味する。本明細書で使用されるア
シルオキシ置換基の例は：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を含む。 本明細書で使用される用語「Ｎ−アシルアミノ」は、アルキルが本明細書に記
載されているものである−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルである。本明細書で使用さ
れるＮ−アシルアミノ置換基の例は：Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（
Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を含む。 本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、Ｃ６−Ｃ１２アリールが、
所望により１つまたはそれ以上の：アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ
、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲンおよび保護−ＯＨ、ここにｇは０〜６であり、Ｒ１３は水素またはアルキ
ルであり、ｎは０〜２であり、およびＲ１４は水素またはアルキルである、から
成る群から選択される置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである−ＯＣ６ −Ｃ１２アリールを意味する。本明細書で使用されるアリールオキシ置換基の例
は：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを含む。
【００１４】 本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素、窒素または硫黄を意味す
る。 本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、ヨウ素、塩素、およびフッ
素から選択される置換基を意味する。 本明細書で使用される用語「アルキル」およびその誘導語および全ての炭素鎖
中のものは、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、別に
定義されない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含むことを意味する。本
明細書で使用されるアルキル置換基の例は：−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２） ３ −ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３ 、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を含む。 本明細書で使用される用語「治療」およびその誘導体は、予防的または治療的
療法を意味する。 限定するものではないが、特許および特許出願を含み、この明細書に述べられ
る全ての出版物は、全て出典明示し本明細書に組み入れる。 式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法で
使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエス
テルが使用でき、例えば、−ＣＯＯＨに関しては、メチル、エチル、ピバロイル
オキシメチル等および−ＯＨに関しては、酢酸塩、マレイン酸塩等が使用でき、
これらのエステルは、遊離の維持またはプロドラッグ形成としての使用に対して
、溶解度または加水分解特性の修飾に関して、当業者に公知のものである。 式（Ｉ）で示される新規化合物は、下記のスキームＩに示されるように、また
は類似の方法で製造され、ここに、Ｘ，Ｙ，Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ２ ０ は、式（Ｉ）の定義と同意義である；ただし、「Ｒ」、ＸおよびＹは、スキー
ムＩの工程を無効にするいずれのそのような置換基をも含まない。全ての出発物
質は、市販品であるか、市販品である出発物質から当業者により容易に製造でき
る。
【００１５】 スキームＩ
【化６】 ｉ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、水、ついで、ＳｎＣｌ２、水；ｉｉ）ＡｃＯＨ、加
熱；ｉｉｉ）４−ＣＨ３−（Ｃ６Ｈ４）−ＳＯ２Ｎ３、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉ
ｖ）ピラゾール、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ
【００１６】 スキームＩは、ＲがＨおよびＸがＯである式（Ｉ）で示される化合物の形成の
要点を述べている。ＲがＨでなくＸがＯでない式（Ｉ）で示される化合物は、当
業者によく知られた類似の方法により製造できる。４−アミノ安息香酸または３
，４−ジメチルアニリンのようなアミン、化合物（ａ）を、水またはエタノール
−水混合物のような適当な水性溶媒中で、硝酸ナトリウムおよび塩酸、硝酸およ
び硫酸のような適当な酸の反応により製造し、ついで、系内で、塩化スズにより
還元し、ヒドラジン、化合物（ｂ）を得る。ついで、ヒドラジンを、酢酸または
エタノールのような適当な溶媒中で、典型的には０〜１００℃の適当な温度で、
アセト酢酸エチルのようなベータ−ケトエステルで縮重させ、対応するピラゾー
ル、化合物（ｄ）を得る。ついで、ピラゾール（ｄ）を、典型的にはトリエチル
アミンまたはピリジンのような塩基の存在下で、エタノール、メタノールまたは
テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホニルアジドの
ようなスルホニルアジドで処理し、ジアゾピラゾール（ｅ）を得る。ついで、化
合物（ｆ）を、塩基、好ましくはトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム、
または酸、好ましくは、塩酸の存在下、エタノールのような適当な溶媒中での、
ジアゾ化合物（ｅ）と適当なピラゾール（ｄ）とのカップリング反応により形成
する。
【００１７】 本明細書記載のような、血小板減少症の治療は、血小板の生成の増加により達
成される。 本明細書で使用される用語「共投与」およびその誘導体は、本明細書記載のＴ
ＰＯ模倣化合物および化学療法誘導血小板減少症および骨髄移植を含む血小板減
少症および血小板生成の低下を伴う他の症状の治療で知られているさらなる活性
成分または複数の成分の同時投与または個々の逐次投与のいずれかを意味する。
好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は、互いに接近した時間で投与され
る。さらに、化合物が同一の剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば
、ある化合物は、局所投与でき、他の化合物は経口投与できる 本発明の医薬活性化合物は、ＴＰＯ模倣物として活性であるので、これらは、
血小板減少症および他の血小板生成の低下を伴う症状の治療において、治療的有
用性を示す。
【００１８】 ＴＰＯ模倣物としての効力の決定において、以下の分析を使用した。
【００１９】 ルシフェラーゼ分析 本発明の化合物を、Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289(1
995)およびSeidel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045(1995
)記載のようにルシフェラーゼ分析で、そこで利用されているＨｅｐＧ２細胞の
代わりに、ＴＰＯ−反応ＢａＦ３細胞系（Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci . USA 1992, 89, 5640-5644）を用いることにより、ＴＰＯ受容体模倣物として
の能力に関して試験した。マウスＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、一次
的ネズミおよびヒト骨髄細胞に観察されるＳＴＡＴ（転写のトランスデューサー
アクチベータ）活性の型に厳密に適合した。 また、本発明の最も好ましい化合物のいつくかは、インビトロでのネズミ３２
Ｄ−ｍｐｌ細胞系（Bartley, T. D. et al., Cell, 1994, 77, 1117-1124）を使
用する増殖分析で活性であった。３２Ｄ−ｍｐｌ細胞は、Ｔｐｏ−Ｒを発現し、
その生存時間は、ＴＰＯの存在に依存している。また、同様に、本発明の最も好
ましい化合物のいくつかは、ヒト骨髄細胞から由来の巨核細胞の成熟を促進する
ことに陽性であった。この分析において、精製されたヒトＣＤ３４＋前駆細胞は
、液体培地中、テスト化合物と一緒に、１０日間インキュベートされ、ついで、
膜貫通型糖蛋白ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）、巨核細胞マーカーを発現する細胞の数
を、フロー・サイトメトリー（Cwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696
-1699参照）により測定した。 本発明の範囲中の医薬活性化合物は、これを必要とするヒトを含む哺乳類で、
ＴＰＯ模倣物として有用である。
【００２０】 本発明の範囲の好ましい化合物のいくつかは、ルシフェラーゼ分析において、
０．１〜１０μＭの濃度で、約４％〜１００％の対照の活性化を示した。また、
本発明の好ましい化合物は、０．０３〜３０μＭの濃度で、３２Ｄ−ｍｐｌ細胞
の増殖を促進した。また、本発明の好ましい化合物は、ＣＤ４１巨核細胞分析に
おいて、０．０３〜３０μＭで、活性であることが示された。 したがって、本発明は、血小板減少症および血小板の生成の低下を伴う症状の
治療方法であって、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩、水和物、溶媒和物およびエステルを、血小板生成を亢進するのに効果的な量
にて投与することを特徴とする方法を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合
物は、ＴＰＯ模倣物として作用するその能力が証明されたので、上記の疾患状態
の治療方法を提供する。薬剤は、いずれかの従来の投与経路、限定するものでは
ないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む経路によりそれ
を必要とする患者に投与することができる。
【００２１】 本発明の医薬活性化合物は、カプセル、錠剤または注入剤の形態のような従来
の剤形に組み入れられる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体は、
スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクシン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびス
テアリン酸を含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食
塩水および水を含む。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリ
ルまたはジステアリン酸グリセリルのような放出持続物質を単独またはワックス
と共に含んでいてもよい。固体担体の量は様々であるが、好ましくは、投与ユニ
ット当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤は、シ
ロップ、エリキシル、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌
注入液体または水性または非水性液体懸濁液の形態である。 医薬製剤は、混合、粉砕および圧搾、錠剤の形態に必要とされる場合、混合、
充填および成分の溶解を含む薬化学の従来の技術に従って製造され、必要に応じ
て、所望する経口または非経口の生成物を得る。
【００２２】 上記の医薬製剤ユニット中の本発明の医薬活性な化合物の投与量は、効果があ
り、非毒性の量であり、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの活性化合物の範囲から選択される。ＴＰＯ模
倣物を必要とするヒト患者の治療の場合、選択された投与量は、好ましくは１日
１〜６回、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい形態は、注入
および継続的な注入による局所、直腸、経皮投与を含む。ヒト投与用の経口投与
量は、好ましくは０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含む。より少ない投与
量の経口投与が好ましい。しかし、また、高投与量での非経口投与も、患者にと
って安全および便宜的に使用できる。 最適用量は、当業者が容易に決定でき、使用する特定のＴＰＯ模倣物、製剤の
強度、投与方法および病状の進行によって変化する。患者の年齢、体重、食事お
よび投与回数を含む、治療される特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量
を調整する必要性をもたらす。
【００２３】 本発明のＴＰＯ模倣物の活性をヒトを含む哺乳類に誘導する方法は、その活性
を必要とする対象に、本発明の医薬活性化合物の効果あるＴＰＯ模倣物量を投与
することを特徴とする。 また、本発明は、ＴＰＯ模倣物としての使用用の医薬の製造における式（Ｉ）
で示される化合物の使用を提供する。 また、本発明は、治療に使用する医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合
物の使用を提供する。 また、本発明は、血小板生成の向上に使用する医薬の製造における式（Ｉ）で
示される化合物の使用を提供する。 また、本発明は、血小板減少症に使用する医薬の製造における式（Ｉ）で示さ
れる化合物の使用を提供する。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含
むＴＰＯ模倣物として使用する医薬組成物を提供する。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含
む、血小板減少症の治療に使用する医薬組成物を提供する。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含
む血小板生成の向上に使用する医薬組成物を提供する。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、受け入れられない毒性効果は
無いことが予想される。 加えて、本発明の医薬活性化合物は、さらなる活性成分、例えば、化学療法誘
導血小板減少症および骨髄移植を含む血小板減少症および血小板の生成の低下を
伴う他の症状の治療に知られている他の化合物、またはＴＰＯ模倣物と組み合わ
せて使用する場合、有用性を有することが知られている化合物と共に共投与でき
る。
【００２４】 予期される等価性−また、式（Ｉ）で示される化合物が、２つの窒素原子の間
にある二重結合が、下方の窒素原子と下方のピラゾール環の間に存在し、また二
重結合は、上方の窒素原子と上方のピラゾール環の間に存在でき、または二重結
合は、下方の窒素原子と下方のピラゾール環および上方の窒素原子と上方のピラ
ゾール環の間の両方に存在できる互変異性形態で存在できることは当業者により
理解できる。式（Ｉ）で示される化合物の互変異性形態を、以下の式（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【００２５】
【化７】 （ＩＩ） （ＩＩＩ） （ＩＶ） [式中、「Ｒ」基は、上記の定義と同意義である] により例示する。全てのこのような化合物は、本発明の範囲に含まれ、本質的に
、式（Ｉ）の化合物の定義に含まれる。
【００２６】 さらに工夫することなく、当業者は、先の記載を使用して、本発明を最大限利
用できる。したがって、以下の実施例は、単に説明として解釈され、何ら本発明
の範囲を限定するものではない。
【００２７】 実験の詳細 実施例１ ４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−（３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ）−５−オキソ−２−ピラゾリン− １−イル]安息香酸の製造 ａ）１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−
オン 酢酸グラシル（５０．０ｍＬ）中の３，４−ジメチルフェニルヒドラジン（７
．３ｇ；０．０５３ｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（６．９ｇ；０．０５３ｍ
ｏｌ）の溶液を、撹拌し、１００℃で２４時間加熱した。溶液を蒸発し、生成物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、
標題化合物（１６．８ｇ；６４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０３[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル
）安息香酸 メタノール（３０．０ｍＬ）中の４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル）安息香酸（５．０ｇ。０．０２３ｍｏｌ）およびｐ−トルエン
スルホニルアジド（５．０３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミ
ン（５．２ｇ；０．０５１ｍｏｌ）で処理し、反応物を、室温で５時間撹拌した
。 反応物を濃縮し、１Ｍの水性塩酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で処理した。得られた沈殿物を収集し、乾燥し、黄色粉末として標題化合物
（３．４ｇ、６１％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４５[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃ）４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−（３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ）−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル]安息香酸 エタノール（２．５ｍＬ）中の実施例１ａ）から得た化合物（０．０３６６ｇ
；０．１５ｍｍｏｌ）および実施例１ｂ）から得た化合物（０．０３０３ｇ；０
．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）で処理し、室温
で一晩撹拌した。 混合物を蒸発し、１Ｍの水性塩酸（１０ｍＬ）で処理し、固体を収集した。ク
ロマトグラフィー[ＯＤＳ、段階的勾配、１０〜９０％アセトニトリル：水（０
．１％ＴＨＦ）]による精製により、橙色粉末として標題化合物（５７．５ｍｇ
；８６％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
【００２８】 実施例２ ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸の製造 ａ）３−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピラゾリン
−５−オン ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジンを用いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物
（０．７８ｇ；７６％）を製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピ
ラゾリン−１−イル｝安息香酸 １−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
の代わりに実施例２ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の方
法に従って、標題化合物を橙色粉末（１０．０ｍｇ；１４％）として製造した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７[Ｍ＋Ｈ]＋
【００２９】 実施例３ ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸の製造 ａ）１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−ヨウドフェニルヒドラジ
ンを用いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を製造した（
０．６０ｇ；１７％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５
−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１
−イル｝安息香酸 １−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
の代わりに実施例３ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の方
法に従って、標題化合物を橙色粉末（１０．０ｍｇ、１２％）で製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４５[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３０】 実施例４ ４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸の製造 ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−
オン ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに３，４−ジクロロフェニルヒ
ドラジンを用いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を製造
した（５．０ｇ；７７％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４４[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピ
ラゾリン−１−イル｝安息香酸 １−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
の代わりに実施例４ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の方
法に従って、標題化合物を橙色粉末（５．０ｍｇ；７％）として製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３１】 実施例５ ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸の製造 ａ）３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−３−ピラゾリン−５−オン ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノキノリンを用
いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を製造した（０．８
４ｇ；５６％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２
−イル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１
−イル｝安息香酸 １−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
の代わりに実施例５ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の方
法に従って、標題化合物を橙色粉末（５．０ｍｇ；７％）をして得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３２】 実施例６ ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝安息香酸の製造 ａ）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−
５−オン ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルヒドラジンを用いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を
製造した（４．６ｇ；７３％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３１[Ｍ＋Ｈ] ｂ）４−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−
メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラ
ゾリン−１−イル｝安息香酸 １−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
の代わりに実施例６ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の方
法に従って、標題化合物を橙色粉末（１２．０ｍｇ；１７％）として製造した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３３】 実施例７ ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
１−イル｝安息香酸の製造 ａ）３−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸 ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに３−ヒドラジノ安息香酸を用
いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を製造した（１３．
７ｇ；９６％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９[Ｍ＋Ｈ] ｂ）３−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル
）安息香酸 ４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸の代わ
りに実施例７ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｂ）の方法に従
って、標題化合物を黄色粉末（４．５ｇ；８１％）として得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４５[Ｍ＋Ｈ] ｃ）３−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−（３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ）−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル]安息香酸 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｃ
）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（１１．０ｍｇ；１６％）として製造
した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３４】 実施例８ ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を、３，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジンの代わりに実施例２ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（１０．０ｍｇ；１４％）として製
造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３５】 実施例９ ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を、３，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジンの代わりに実施例３ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（８．０ｍｇ；１０％）として製造
した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４５[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３６】 実施例１０ ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝安息香酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を、３，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジンの代わりに実施例４ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（８．０ｍｇ；１１％）として製造
した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３７】 実施例１１ ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
ル｝安息香酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を、３，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジンの代わりに実施例５ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（４．０ｍｇ；６％）として製造し
た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３８】 実施例１２ ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝安息香酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例７ｂ）から得た化合物を、３，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジンの代わりに実施例６ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（１５．０ｍｇ；２１％）として製
造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７５[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３９】 実施例１３ ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−ピラゾリン−１−イル｝安
息香酸の製造 ａ）２−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）酢酸 ３，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりにエチル２−ヒドラジノ酢酸塩
酸塩を用いることを除き、実施例１ａ）の方法に従って、標題化合物を製造した
（２．２４ｇ；６３％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５７[Ｍ＋Ｈ] ｂ）２−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル
）酢酸 ４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸の代わ
りに実施例１３ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１ｂ）の方法に
従って、標題化合物を黄色粉末として製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８３[Ｍ＋Ｈ] ｃ）３−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−（３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ）−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル]安息香酸 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例１３ｂ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（２２．５ｍｇ；３９％）として製
造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
【００４０】 実施例１４ ２−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝酢酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例離１３ｂ）から得た化合物を、および３，４−ジメチル
フェニルヒドラジンの代わりに実施例２ａ）から得た化合物を用いることを除き
、実施例１ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（２．０ｍｇ；３％）と
して製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５[Ｍ＋Ｈ]＋
【００４１】 実施例１５ ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル｝酢酸の製造 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例離１３ｂ）から得た化合物を、および３，４−ジメチル
フェニルヒドラジンの代わりに実施例４ａ）から得た化合物を用いることを除き
、実施例１ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（２．０ｍｇ；３％）と
して製造した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
【００４２】 実施例１６ ２−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
ン−１−イル｝酢酸 ４−（４−ジアゾ−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安
息香酸の代わりに実施例離１３ｂ）から得た化合物を、および３，４−ジメチル
フェニルの代わりに実施例６ａ）から得た化合物を用いることを除き、実施例１
ｃ）の方法に従って、標題化合物を橙色粉末（２．０ｍｇ；３％）として製造し
た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３[Ｍ＋Ｈ]＋
【００４３】 実施例１７−カプセル組成物 本発明のＴＰＯ受容体のアゴニストを投与するための経口剤形を、標準的な２
つ部を接合したハードゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示される比率で成分を充
填することにより製造した。
【００４４】 表Ｉ
【表１】
【００４５】 実施例１８−注入非経口組成物 本発明のＴＰＯ受容体のアゴニストを投与するための注射可能な剤形を、１０
容積％の水中のプロピレングリコール中の、１．５重量％の４−｛３−メチル−
４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル｝安息
香酸（化合物２）を撹拌することにより製造した。
【００４６】 実施例１９−錠剤組成物 スクロース、硫酸カルシウム二水和物および本発明のＴＰＯ受容体のアゴニス
トを、下記の表ＩＩに示すように混合し、１０％ゼラチン溶液で示される比率で
粒化した。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびステア
リン酸と混合し、スクリーンし、錠剤に圧搾した。 表２
【表２】
【００４７】 本発明の化合物の中で好ましいものは、実施例１および１０の化合物である。 実施例１の化合物は、上記ルシフェラーゼ分析で、ＥＣ５０＝０．７２μＭ、
５６％ＴＰＯの活性を示した。 本発明の好ましい具体例を上記で説明したが、本発明は、本明細書に開示の説
明そのものに制限されず、請求項の範囲内とするあらゆる修飾も保持することが
理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (72)発明者 フアン・イ・ルエンゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 (72)発明者 リュー・ナンナン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、エジプト・ロード2828番 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB02 CC22 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 BC36 GA07 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA51 ZC02

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） [式中： ＸおよびＹは、独立して、硫黄、酸素、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベ
    ンジルまたはフェニルにより置換されていてもよいアミノ基から選択される基で
    あり； ＲおよびＲ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール
    、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択
    される基であり； Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、アルコキシ、置換アル
    コキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、スルホン酸、−ＣＯＯＲ５、ニトロ、アミノ、
    −ＮＲ６Ｒ７、Ｎ−アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１ ０ ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、シアノ、ハロゲン、−
    Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、亜リン酸、次亜リン酸および
    −ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される基であり、 ここに、 ｍは、０〜６であり； Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アル
    キル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基で
    あり； Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル
    、フェニル、Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基であり、または、Ｒ６およ
    びＲ７は、それぞれが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択さ
    れる１つまでの他のハロゲンを含む飽和５〜６員環であることを意味し； Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ３−６シクロアル
    キル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基であり；および ｎは、０〜２であり； Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル
    、置換シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ５および３〜１６個の炭素原子
    を含み、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい環状または多環式
    芳香環から選択される基である；だたし、炭素原子数が３の場合、芳香環は、少
    なくとも２つのヘテロ原子を含み、炭素原子数が４つの場合、芳香環は、少なく
    とも１つのヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上の、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アリールオキシ、
    ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシル
    アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ ９ 、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護−ＯＨおよび置換アルキ
    ル（１つまたはそれ以上の、アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール
    、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ
    、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
    Ｒ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよ
    び保護−ＯＨから成る群から選択される置換基で置換されている）から成る群か
    ら選択される置換基により置換されていてもよい； ここに、 ｍは、０〜６であり； Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アル
    キル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される基で
    あり； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール
    、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは置換アルキ
    ル（１つまたはそれ以上の、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミ
    ノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、ニトロ、シアノ、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ １２ アリールおよび保護−ＯＨから成る群から選択される置換基に置換されてい
    る）から選択される基であり、ここに、Ｒ５およびｎは、上記と同意義であるか
    、またはＲ８およびＲ９は、それぞれが結合している窒素で一緒になって、酸素
    および窒素から選択される１つまでのヘテロ原子を含む飽和５〜６員環を意味し
    ； Ｒ１２は、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキ
    ル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは置換アルキル（１つまたはそれ
    以上の、アルコキシ、アシルオキシ，アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミ
    ノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよび
    保護−ＯＨから成る群から選択される置換基により置換されている）から選択さ
    れる基であり、ここにＲ５およびｎは、上記と同意義であり；および ｎは、０〜２である] で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス
    テル。
  2. 【請求項２】 ４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル
    ）−３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−
    ２−ピラゾリン−１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
    キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
    ル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
    ５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
    ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
    ル]安息香酸； ４−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
    ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
    ン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
    ５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
    １−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ヨウドフェニル）−３−メチル−５−オ
    キソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
    ル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
    ５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（キノリン−２−イ
    ル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イ
    ル｝安息香酸； ３−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
    ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
    ン−１−イル｝安息香酸； ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−
    ５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリン−
    １−イル｝酢酸； ２−｛３−メチル−４−[３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝酢酸； ２−｛３−メチル−４−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
    ５−オキソ−１）−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾ
    リン−１−イル｝酢酸；および ２−｛３−メチル−４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチ
    ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−４−イルアゾ]−５−オキソ−２−ピラゾリ
    ン−１−イル｝酢酸； から選択される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物または
    エステル。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 治療に使用する医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）
    で示される化合物の使用。
  5. 【請求項５】 血小板減少症の治療に使用する医薬の製造における請求項１
    記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
  6. 【請求項６】 哺乳類の血小板減少症の治療方法であって、請求項１記載の
    式（Ｉ）で示される化合物の治療的有効量を、その治療を必要とするヒトを含む
    哺乳類に投与することを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 哺乳類の血小板減少症の治療方法であって、請求項２記載の
    化合物の治療的有効量を、その治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与するこ
    とを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 哺乳類の血小板生成を増加する方法であって、請求項１記載
    の化合物の治療的有効量を、その亢進を必要とするヒトを含む哺乳類に投与する
    ことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 哺乳類の血小板生成を増加する治療方法であって、請求項２
    記載の化合物の治療的有効量を、その亢進を必要とするヒトを含む哺乳類に投与
    することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 化合物を経口投与する請求項６記載の方法。
  11. 【請求項１１】 化合物を非経口投与する請求項６記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与
    することを特徴とする、対象のＴＰＯ受容体に作用する方法。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）： 【化２】 （Ｉ） [式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２０は、請求項１記載と同意義で
    ある] で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の製造
    法であって、式（ｉ）： 【化３】 （ｉ） [式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＸは、請求項１記載と同意義である] で示される化合物をアジドおよび塩基と反応させ、式（ｉｉ）： 【化４】 （ｉｉ） [式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＸは、請求項１記載と同意義である] で示されるジアゾニウム化合物を形成し、ついで、適当なピラゾール反応物とカ
    ップリング反応し、式（Ｉ）で示される化合物を形成し、ついで、その医薬上許
    容される塩、水和物または溶媒和物を形成してもよいことを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 医薬上許容される担体または希釈剤および請求項１記載の
    式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物お
    よびエステルの有効量を含む医薬組成物の製造法であって、式（Ｉ）で示される
    化合物を、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒にすることを特徴とする方
    法。
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