JP4562523B2 - トロンボポエチン疑似体 - Google Patents
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Description
R、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
pは0−6、
nは0−2、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R5およびR6はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリール、
あるいは、R5およびR6はそれらが結合している窒素と共に、酸素及び窒素から選択される1までのその他のヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
Tは存在しないか、O、SおよびNR16から選択され、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される:OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここでR4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
mは0−6;そして
Yは3〜16の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)nR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護された−OH、
ここで
nは0−2、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R10およびR11は独立に、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたC1−C12アリール、アルキルまたは以下からなる群から選択される1または複数の置換基で置換されたアルキル:アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)nR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−OH,
あるいはR10およびR11はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される1までのその他のヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
ここでR4は上記の通りであり、nは0−2;]
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル;に関する。
ただし、R、R1、R2およびR3の少なくとも1つは置換されたアリール基または式(III)において表される複素環メチレン置換基あるいは式(VII)において表される置換基である。
本発明は上記の式(I)の化合物に関する。
本発明による式(I)の化合物の中には式(V)のもの:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
pは、0−6、
nは、0−2、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXは、それぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R5およびR6は、それぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリール、
あるいはR5およびR6はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
Tは存在しないか、O、SおよびNR16から選択され、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される:OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここでR4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、および
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたC1−C12アリールおよびハロゲン;
mは0−6;そして、
Yは4〜15の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)nR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護された−OH、
ここでnは0−2、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R10およびR11は独立に、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたC1−C12アリール、アルキルまたは以下からなる群から選択される1または複数の置換基で置換されたアルキル:アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)nR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−OH,
あるいはR10およびR11はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される1までのヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
ここでR4は上記の通りであり、nは、0−2;
]およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステルが含まれる;
ただしR、R1、R2およびR3の少なくとも1つは置換されたアリール基または式(III)において表される複素環メチレン置換基あるいは式(VII)において表される置換基。
R、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
pは、0−6、
nは、0−2、
WおよびZは、それぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R5およびR6はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリール、
あるいはR5およびR6はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される1までのヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
Tは存在しないかあるいはO、SおよびNR16から選択され、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される:OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここで、R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたC1−C12アリールおよびハロゲン;
mは0−6;そして、
Yは、5〜14の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)nR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護された−OH、
ここでnは0−2、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R10およびR11は独立に水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたC1−C12アリール、アルキル、または以下からなる群から選択される1または複数の置換基で置換されたアルキル:アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)nR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−OH,
あるいは、R10およびR11はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
ここでR4は上記の通りであり、nは0−2;]
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3の少なくとも1つは置換されたアリール基または式(III)において表される複素環メチレン置換基あるいは式(VII)において表される置換基。
nは0−2、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R5およびR6はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリール、
あるいはR5およびR6はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択されるその他のヘテロ原子を含む5−6員環飽和環を表す、
Tは存在しないかあるいはO、SおよびNR16から選択され、ここでR16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される:OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここでR4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたC1−C12アリールおよびハロゲン;
mは、0−6;そして、
Yは、5〜12の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたC1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−OH;]
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが含まれる;
ただしR、R1、R2およびR3の少なくとも1つは置換されたアリール基または式(III)において表される複素環メチレン置換基または式(VII)において表される置換基。
Rは置換されたアリール;そしてR1は水素;
Rは水素;そしてR1は置換されたアリール;
Rは水素;そしてR1は式(III)において表される置換基;または、
Rは水素;そしてR1は式(VII)において表される置換基;
そして上記各場合において:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
mは0−4;そして、
Yは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが含まれる。
Rは置換されたC1−C12アリール;そしてR1は水素;
Rは水素;そしてR1は式(III)において表される置換基;または
Rは水素;そしてR1は式(VII)において表される置換基;
そして上記各場合において:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換されたアルキルおよびシクロアルキル;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
mは0−2;そして
Yは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここでシクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
そしてさらに、Rが水素;R1が式(VII)において表される置換基である場合;
R25およびR30はそれぞれ以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキル;
そしてさらに、Rが水素;R1が式(VII)において表される置換基である場合;ならびにRが水素;R1が式(III)において表される置換基である場合;
R4は以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキル;
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
Rは置換されたフェニル環およびR1は水素;または、
Rは水素;およびR1は式(III)において表される置換基;
および上記各場合において:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、置換されたアルキルおよびハロゲン;
R15は以下からなる群から選択される:C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−C12アリールおよびハロゲン;
mは0;そして、
Yは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここでシクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
そしてさらに、Rが水素;R1が式(III)において表される置換基である場合;
R4は以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキル;
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
3’−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(3,4−ジクロロ−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
5−[4−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−3−ヒドロキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(3,4−ジクロロ−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−{4−[1−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシフェニル}−2−メチルアクリル酸;
(E)−3−(4−{N’−3−エチルシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロフェニル−2−メチルアクリル酸;および、
(E)−3−[4−(N’−{1−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}−ヒドラジノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸;
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
3’−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
5−{4−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−{4−[1−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシフェニル}−2−メチルアクリル酸;
(E)−3−(4−{N’−3−エチルシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロフェニル−2−メチルアクリル酸;および
(E)−3−[4−(N’−{1−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}−ヒドラジノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸;
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
2−シクロヘキシル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステルハイドロクロライド;
2−(3−エチルシクロペンチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロキシプラゾール−3−オン;
2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチル]−5−メチル−2,4−ジヒドロキシピラゾール−3−オン;
(E)−3−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリル酸エチルエステル;
(E)−3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステルハイドロクロライド;
3−エチルシクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート;および、
3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート。
増殖アッセイ
本発明の化合物を、ヒト Tpo-Rでトランスフェクトしたマウス BaF3 細胞株を用いるインビトロ増殖アッセイにおいて、TPOの疑似体としての有効性を調べた。生存および増殖はTPOの存在に依存する。
同様に、本発明のもっとも好ましい化合物のなかにはヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟の刺激において陽性であるものもあった。このアッセイにおいて、精製ヒトCD34+前駆細胞を被験化合物とともに10日間液体培地でインキュベートし、巨核球マーカーである膜貫通糖タンパク質 CD41 (gpIIb)を発現する細胞数を、フローサイトメトリーによって測定した(Cwirla、S. E. et al Science、1997、276、1696参照)。
当業者であれば、式IおよびIIの化合物は互変異性形態でも存在しうることを理解するであろう。例えば、式Iにおいて、2つの窒素原子の間にかかれている二重結合は、下方の窒素原子と5-員環の間に存在しうる。式IおよびIIの化合物の互変異性形態は下記式(IV)によって表される:
実験の詳細
a)2−シクロヘキシル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
シクロヘキシルヒドラジンハイドロクロライド(2.00g、13.3mmol)およびアセト酢酸メチル(2.37g、20.4mmol)を氷酢酸(55mL)中で混合した。反応は100℃に18時間加熱した。反応をRTに冷却した後、溶媒を減圧下で除いて2.46gの所望の生成物を淡橙色固体として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
MS (ES+) m/z 181.2 (M+H+)
EtOH(1mL)およびH2O(1mL)中の3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸ハイドロクロライド(0.05g、0.19mmol、WO200189457にしたがって調製)に3N HCl(0.13mL、0.23mmol)を添加した。反応を0℃に冷却し、NaNO2(16mg、0.23mmol)を添加した。0℃で15分後、実施例1(a)の化合物(0.03g、0.19mmol)のEtOH(1mL)中の溶液を添加した。反応を固体NaHCO3でpH8に調整し室温で撹拌した。18時間後、反応を3N HClでpH3に調整した。その結果得られた沈殿を収集し、ヘキサンですすいだ。減圧下での乾燥により63mgの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H+)
a)5−(3−ヒドロキシ−4−ニトロベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(120mL)中の2,4−チアゾリジンジオン(3.50g、30.0mmol)の溶液に3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(5.00g、30.0mmol)およびピペリジン(0.44mL、4.50mmol)を添加した。混合物を15時間還流しながら撹拌し次いで0℃に冷却した。その結果得られた沈殿を収集し、冷エタノールで洗浄して3.53gの所望の化合物を褐色固体として得た。さらなる母液の濃縮および沈降によりさらに3.1gの生成物を得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H、d、J = 8.8 Hz)、7.75 (1H、s)、7.26 (1H、s)、7.12 (1H、d、J = 8.8 Hz)
実施例2(a)の化合物(1.00g、3.50mmol)の濃塩酸(45mL)中の溶液に塩化スズ(II)(2.00g、11.0mmol)を添加した。混合物を80℃に1.5時間加熱し、次いで0℃に冷却した。その結果得られた沈殿を収集しジエチルエーテルですすいで0.78gの所望の化合物を得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (DMSO) δ 10.3 (1H、br s)、7.59 (1H、s)、6.86?6.95 (3H、m)
CH2Cl2(50mL)中の4−tert−ブチルシクロヘキサノン(3.95g、25.6mmol)の溶液にtert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(3.83g、25.6mmol)を添加した。MgSO4/Na2SO4の1:1混合物を反応に添加し、スラリーとし、反応を激しく撹拌した。18時間後、反応をCH3CNで希釈し、ろ過した。溶媒をろ液から減圧下で除いて6.78gのN’−(4−tert−ブチル−シクロヘキシリジン)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを白色泡状物として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR (400mHz、DMSO-d6) δ 9.51 (s、1H)、2.93 (d、J = 15 Hz、1H)、2.30 (d、J = 13 Hz、1H)、2.08 (m、1H)、1.89 (m、2H)、1.66 (m、1H)、1.43 (s、9H)、1.25 (m、1H)、1.13 (m、1H)、1.03 (m、1H)、0.85 (s、9H)
MS (ES+) m/z 271.4 (M+H+)
異性体1:2.67g;TLC Rf0.30(シリカゲル、1:1EtOAc/ヘキサン);
MS (ES+) m/z 237.0 (M+H+)
異性体2:0.66g;TLC Rf0.15(シリカゲル、1:1EtOAc/ヘキサン);
MS (ES+) m/z 237.4 (M+H+)
実施例2(b)の化合物(0.06g、0.23mmol)のEtOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の溶液に3N HCl(0.16mL、0.48mmol)を添加した。反応を0℃に冷却し、NaNO2(19mg、0.28mmol)を添加した。0℃で1.5時間後、EtOH(1mL)中の実施例2(c)の化合物(異性体1:0.06g、0.23mmol)の溶液を添加し、次いで固体NaHCO3を反応混合物がpH8となるまで添加した。反応を60℃に18時間加熱した。反応をRTまで冷却した後、3N HClを混合物がpH3となるまで添加した。その結果得られた沈殿を収集し水ですすいだ。フラッシュクロマトグラフィー(15%アセトン/CHCl3、シリカゲル)により26mgの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 484.6 (M+H+)
実施例2(d)と同様にして、実施例2(b)の化合物(0.07g、0.30mmol)および実施例2(c)の化合物(異性体2:0.7g、0.30mmol)から10mgの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 484.4 (M+H+).
a)(E)−3−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリル酸エチルエステル
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.98mmol)および2−(トリフェニル−l5−ホスファニリデン)−プロピオン酸エチルエステル(2.60g、7.16mmol)をトルエン(50mL)中で混合した。還流下で18時間後、反応をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%〜50%EtOAc/ヘキサン)にかけ、黄色固体を得た。この物質をトルエンから再結晶させ、1.10gの所望の物質を黄色針状物として得た。
MS (ES+) m/z 252.2 (M+H+)
THF(4mL)中の実施例4(a)の化合物(0.50g、2.00mmol)に、1N LiOH(4.40mL、4.40mmol)を添加した。RTで5時間後、反応混合物を3N HClを用いて酸性にした。その結果得られた沈殿を収集し、H2Oとヘキサンで順に洗浄し減圧下で乾燥させて0.23gの所望の生成物を黄色固体として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
MS (ES+) m/z 224.4 (M+H+)
実施例4(b)の化合物(0.23g、1.03mmol)およびSnCl2(0.59g、3.11mmol)を濃HCl(5mL)中で混合し、80℃に加熱した。18時間後、反応をRTに冷却した。その結果得られた沈殿を収集しEt2Oですすぎ、乾燥させて0.17gの所望の化合物を白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400mHz、DMSO-d6) d 10.78 (ブロード s、1H)、7.48 (s、1H)、7.31 (m、1H)、7.14 (s、1H)、6.96 (dd、J = 8.2、1.4 Hz、1H)、2.01 (s、3H).
EtOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)の混合物中の実施例4(c)の化合物(0.05g、0.22mmol)に、3N HCl(0.15mL、0.45mmol)を添加した。反応を0℃に冷却した後、固体NaNO2(0.018g、0.26mmol)を添加し、懸濁液を15分間撹拌した。EtOH(1mL)中の実施例2(c)の化合物(0.052g、0.22mmol)の溶液を添加した。固体NaHCO3を添加し、反応をpH8にした。RTに昇温後、反応を18時間撹拌した。反応混合物を3N HClで酸性(pH3)にした。その結果得られた沈殿を単離し、EtOH/H2O(1:1v/v)ですすぎ、減圧下で乾燥させて0.046gの所望の物質を赤色固体として得た。
MS (ES+) m/z 441.4 (M+H+)
a)3−エチルシクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート
(±)−3−エチルシクロペンタノン(0.5g.、4.46mmol)とt−ブチルカルバゼート(0.59g.、4.46mmol)の塩化メチレン(25mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエタノール(100mL)と10%炭素上のパラジウム(1.0g.)の混合物で処理した。懸濁液を50psiで16時間水素化し、ろ過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発により、1.1gの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 129.3 (M+H)+
メタノール(50mL)中のアセト酢酸メチル(0.53g、4.5mmol)および実施例5(a)の化合物(1.1g、4.4mmol)の溶液をアルゴン下で還流しながら加熱した。16時間後、溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(3%メタノール/塩化メチレン)で精製し、0.16gの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 195.2 (M+H)+
亜硝酸ナトリウム(0.07g、1.02mmol)を実施例4(b)の化合物(0.20g、0.77mmol)の3N HCl(1.3mL)、エタノール(9.2mL)および水(5.6mL)の混合物中の冷たい(0℃)、撹拌溶液に添加した。反応を10分間撹拌し、エタノール(2.0mL)中の実施例5(b)の化合物(0.16g、0.82mmol)の溶液を一部ずつ添加した。固体炭酸水素ナトリウムを添加して反応をpH8に調整した。混合物を60℃に2時間加熱し、一晩室温で維持して蒸発させた。その結果得られた残渣の水(20mL)中のスラリーを0.5N HClで中和し、混合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)蒸発させて0.11gの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 399.2 (M+H)+
a)3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート
実施例5(a)と類似の手順にて、(±)−3−(1,1−ジメチル−プロピル)−シクロペンタノン(1.0g、6.5mmol)およびt−ブチルカルバゼート(0.86g、6.5mmol)から1/85gの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS(ES+) m/z 171.2 (M+H)+
実施例5(b)と類似の手順にて、実施例6(a)の化合物(1.85g、6.5mmol)およびアセト酢酸メチル(0.75g、6.5mmol)から、フラッシュシリカクロマトグラフィー(2%メタノール/塩化メチレン)による精製後、0.50gの標題の化合物を得た。
MS(ES+) m/z 237.4 (M+H)+
実施例5(c)と類似の手順にて、実施例6(b)の化合物(0.32g、1.35mmol)および実施例4(b)の化合物(0.33g.、1.27mmol)から0.23gの標題の化合物を得た。
MS(ES+) m/z 441.2 (M+H)+ .
本発明のTPO受容体アゴニストの注射投与用製剤を、1.5%重量部の5−(4−{N’−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例2の化合物)を水中10%体積部のプロピレングリコール中で撹拌することにより作成した。
スクロース、硫酸カルシウム二水和物および本発明のTPO受容体のアゴニストを以下の表IIに示す割合で10% ゼラチン溶液を用い、混合および顆粒化した。湿った顆粒を選別し、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し;選別および圧縮して錠剤を得た。
Claims (8)
- 式(II)によって表される化合物:
Rは置換されたアリール;およびR1は水素;
Rは水素;およびR1は置換されたアリール;
Rは水素;およびR1は式(III):
Rは水素;およびR1は式(VII):
および上記場合のそれぞれにおいて:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
mは0−4;および、
Yは以下から選択される;シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
ここで、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Tは存在しないかまたは以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される;OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここで、R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C 3−6 シクロアルキル、およびアリール、あるいはR 5 およびR 6 はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む5〜6員環飽和環を表す、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−CO2R20、アリール、−C(O)n NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)nR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR8、−S(O)nR8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−OH、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。 - 式(II)によって表される化合物:
Rは置換されたC1−C12アリール;およびR1は水素;
Rは水素;およびR1は式(III):
Rは水素;およびR1は式(VII):
そして、上記場合のそれぞれにおいて:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換されたアルキルおよびシクロアルキル;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
mは0−2;および、
Yは以下から選択される:シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
ここで、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキル、
Tは存在しないかまたは以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される;OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここで、R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C 3−6 シクロアルキル、およびアリール、あるいはR 5 およびR 6 はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む5〜6員環飽和環を表す、
R25およびR30はそれぞれ以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキル;
ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−CO2R20、アリール、−C(O)n NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)nR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR8、−S(O)nR8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−OH、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。 - 式(II)によって表される化合物:
Rは置換されたフェニル環およびR1は水素;または、
Rは水素;およびR1は式(III):
および上記各場合において:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、置換されたアルキルおよびハロゲン;
R15は以下からなる群から選択される:C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−C12アリールおよびハロゲン;
mは0;および、
Yは以下から選択される:シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
ここで、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換されたC1−6アルキルおよびシクロアルキルであり、
ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−CO2R20、アリール、−C(O)n NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)nR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR8、−S(O)nR8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−OH、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
Tは存在しないかまたは以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される;OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここで、R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C 3−6 シクロアルキル、およびアリール、あるいはR 5 およびR 6 はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む5〜6員環飽和環を表す、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリールを意味する]
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。 - 以下から選択される請求項1の化合物:
3’−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−[1−(3,4−ジクロロ−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
5−[4−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−3−ヒドロキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{4−[1−(3,4−ジクロロ−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−{4−[1−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシフェニル}−2−メチルアクリル酸;
(E)−3−(4−{N’−3−エチルシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロフェニル−2−メチルアクリル酸;および、
(E)−3−[4−(N’−{1−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}−ヒドラジノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸;
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。 - 3’−[N’−(1−シクロヘキシル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン)−ヒドラジノ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物である、請求項1の化合物。
- 式(II):
Rは置換されたアリール;およびR1は水素;
Rは水素;およびR1は置換されたアリール;
Rは水素;およびR1は式(III):
Rは水素;およびR1は式(VII):
および上記場合のそれぞれにおいて:
R2およびR3はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸;
R15は以下からなる群から選択される:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲン;
mは0−4;および、
Yは以下から選択される;シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい:アルキル、置換されたアルキル、C1−C12アリール、置換されたC1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
ここで、
WおよびZはそれぞれ独立に以下から選択される:C、O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
VおよびXはそれぞれ独立に以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Tは存在しないかまたは以下から選択される:O、SおよびNR16、ここで、R16は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、
Pは以下から選択される;OR4、SR4、NR5R6、およびR4、ここで、R4は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に以下から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、C 3−6 シクロアルキル、およびアリール、あるいはR 5 およびR 6 はそれらが結合している窒素と共に1までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む5〜6員環飽和環を表す、
R25は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール、そして、
R30は以下から選択される:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたC1−C12アリール;
ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−CO2R20、アリール、−C(O)n NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)nR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR8、−S(O)nR8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−OH、式(III)によって表される複素環メチレン置換基、
の化合物の調製方法であって、式(XX):
[式中:
R、R1、R2、R3、R15、Yは上記と同意義である]。 - 以下から選択される請求項4の化合物:
3’−[N’−(1−シクロヘキシル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン)−ヒドラジノ]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。 - 以下から選択される請求項1の化合物:
3’−(1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ)−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸;
5−{4−[1−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシ−ベンジリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−{4−[1−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルアゾ]−3−ヒドロキシフェニル}−2−メチルアクリル酸;
(E)−3−(4−{N’−3−エチルシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロフェニル−2−メチルアクリル酸;および、
(E)−3−[4−(N’−{1−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−シクロペンチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}−ヒドラジノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸;
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
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