JP4562523B2 - トロンボポエチン疑似体 - Google Patents

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Description

本発明は、トロンボポエチン(TPO)疑似体およびその血小板新生および巨核球形成の促進因子としての使用に関する。
巨核球は循環する血液血小板の産生を担う骨髄-由来細胞である。それらはほとんどの種において<0.25%の骨髄細胞を構成するが、典型的な髄細胞の10倍を超える体積を有する。Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994)を参照されたい。巨核球は核内分裂と称されるプロセスを経、そこでその核を複製するが、細胞分裂には至らず、それによって多数体細胞が生じる。血小板数の減少に応答して核内分裂速度（endomitotic rate）は上昇し、より高い倍数性の巨核球が形成され、巨核球数は3-倍に上昇することもある。Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968)を参照されたい。一方、血小板数の上昇に応答して、核内分裂速度は低下し、より低い倍数性の巨核球が形成され、巨核球数は50%減少することがある。
循環する血小板の量が骨髄巨核球の核内分裂速度と数を制御する正確な生理的フィードバック機構は知られていない。このフィードバックループの媒介に関与している循環する血小板新生因子は現在はトロンボポエチン(TPO)であると考えられている。より具体的には、TPOは血小板減少症を伴う状況に置ける主な体液性調節因子であることが示されている。例えば、Metcalf Nature 369:519-520 (1994)を参照されたい。TPOはいくつかの研究において血小板数を増加させ、血小板サイズを大きくし、レシピエント動物の血小板への同位体取り込みを上昇させることが示されている。具体的には、TPOはいくつかの方法で巨核球形成に影響を及ぼすと考えられている:(1)巨核球のサイズと数の上昇を引き起こす; (2) 巨核球における多数体形態におけるDNA含量を増加させる; (3) 巨核球核内分裂を促進する; (4) 巨核球成熟を促進する;そして(5) 骨髄における小さいアセチルコリンエステラーゼ-陽性細胞の形態の前駆細胞の割合を増加させる。
血小板(platelets、thrombocytes)は血液凝固に必要であり、その数が非常に少ないと、患者は破局的出血により死亡する危険があるため、TPOは様々な血液障害、例えば、血小板欠損症に主に起因する疾患(Harker et al. Blood 91: 4427-4433 (1998)を参照されたい)の診断および治療の両方の用途に適用できる可能性を有する。TPOについての進行中の臨床試験により、TPOは患者に安全に投与できることが示された(Basser et al. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)を参照されたい)。さらに、最近の研究により、血小板減少症、特に、化学療法、放射線療法、または癌またはリンパ腫の治療としての骨髄移植に起因する血小板減少症の治療におけるTPO療法の有効性の予測についての基礎が提供された(Harker、Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)を参照されたい)。
TPOをコードする遺伝子は既にクローニングされており、特徴付けもなされている。Kuter et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al.、Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky et al.、Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al.、Nature 369: 571-574 (1994);およびSauvage et al.、Nature 369: 533-538 (1994)を参照されたい。トロンボポエチンはみかけの分子量25 kDaと31 kDaの共通のN-末端アミノ酸配列を有する少なくとも２つの形態を有する糖タンパク質である。Baatout、Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky、New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998)を参照されたい。トロンボポエチンは潜在的 Arg-Arg 切断部位によって分離されている２つの異なる領域を有するようである。アミノ末端領域はヒトおよびマウスにおいて高度に保存されており、エリスロポエチンならびにインターフェロン-aおよびインターフェロン-bとある程度の相同性を示す。カルボキシ末端領域は種によって大きく相違する。
ヒトTPO受容体 (TPO-R; c-mplとしても知られる)のDNA 配列およびコードされるペプチド配列は既に記載されている (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)を参照されたい)。 TPO-Rは、細胞外ドメインの共通の構造設計によって特徴づけられる造血性（haematopoietin）成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、かかる構造としては、N-末端部分における保存されたC残基および膜貫通領域に近接するWSXWSモチーフが挙げられる (Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)を参照されたい)。この受容体が造血において機能的な役割を果たしているという証拠には、その発現がマウスにおいて脾臓、骨髄、または胎児肝臓に限定されているという観察 (Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990)を参照されたい)およびヒトにおいて巨核球、血小板およびCD34+細胞に限定されているという観察(Methia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993)を参照されたい) が含まれる。 TPO-Rが巨核球形成の鍵となる調節因子であるというさらなる証拠は、CD34+ 細胞をTPO-R RNAに対してアンチセンスである合成オリゴヌクレオチドに曝すと、赤血球または骨髄球コロニー形成に影響を与えることなく巨核球コロニーの出現を有意に阻害するという事実である。この受容体はG-CSFおよびエリスロポエチンの受容体についての状況と同様に、ホモダイマーとして機能するという仮説を唱える学者もいる (Alexander et al. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)を参照されたい)。
血小板減少症を患う患者における血小板レベルの回復が遅いということは重要な課題であり、血小板再生を促進することが出来る血液成長因子アゴニストが緊急に求められている (Kuter、Seminars in Hematology、37: Supp 4: 41-49 (2000)を参照されたい)。
TPO疑似体として作用することによって血小板減少症の治療を可能とする化合物の提供が望まれている。
本明細書に開示するように、予期せぬことに特定のヒドロキシ-1-アゾベンゼン誘導体がTPO 受容体のアゴニストとして有効であり、強力なTPO疑似体であることが見いだされた。
本発明は式（Ｉ）の化合物:
Figure 0004562523
［式中:
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
Figure 0004562523
 および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
Figure 0004562523
 ここで、
ｐは０−６、
ｎは０−２、
ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリール、
あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に、酸素及び窒素から選択される１までのその他のヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
Ｔは存在しないか、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｐは以下から選択される：ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここでＲ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
ｍは０−６；そして
Ｙは３〜１６の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護された−ＯＨ、
ここで
ｎは０−２、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは以下からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されたアルキル：アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−ＯＨ，
あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される１までのその他のヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
ここでＲ４は上記の通りであり、ｎは０−２；］
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル;に関する。
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは置換されたアリール基または式（ＩＩＩ）において表される複素環メチレン置換基あるいは式（ＶＩＩ）において表される置換基である。
本発明は、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のTPO疑似体化合物を投与することを含む血小板減少症の治療方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がTPO受容体のアゴニストとして活性であるという発見に関する。
本発明のさらなる態様において本発明によるTPO疑似体化合物の調製に有用な新規方法および新規中間体が提供される。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬キャリアおよび化合物を含む医薬組成物も含まれる。
本発明にはまた、本発明によるTPO疑似体化合物とさらなる活性成分との共投与方法も含まれる。
（発明の詳細な説明）
本発明は上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には式(V)のもの:
Figure 0004562523
 ［式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
Figure 0004562523
 および、式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
Figure 0004562523
 ここで、
ｐは、０−６、
ｎは、０−２、
ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
ＶおよびＸは、それぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリール、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
Ｔは存在しないか、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｐは以下から選択される：ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここでＲ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、および
Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
ｍは０−６；そして、
Ｙは４〜１５の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護された−ＯＨ、
ここでｎは０−２、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたは以下からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されたアルキル：アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−ＯＨ，
あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される１までのヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
ここでＲ４は上記の通りであり、ｎは、０−２；
］およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステルが含まれる；
ただしＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは置換されたアリール基または式（ＩＩＩ）において表される複素環メチレン置換基あるいは式（ＶＩＩ）において表される置換基。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には式(II)のもの:
Figure 0004562523
 ［式中:
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
Figure 0004562523
 および、式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
Figure 0004562523
 ここで、
ｐは、０−６、
ｎは、０−２、
ＷおよびＺは、それぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリール、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に酸素及び窒素から選択される１までのヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
Ｔは存在しないかあるいはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択され、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｐは以下から選択される：ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここで、Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
ｍは０−６；そして、
Ｙは、５〜１４の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護された−ＯＨ、
ここでｎは０−２、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ１０およびＲ１１は独立に水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルキル、または以下からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されたアルキル：アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリールおよび保護された−ＯＨ，
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
ここでＲ４は上記の通りであり、ｎは０−２；］
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステルが含まれる；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは置換されたアリール基または式（ＩＩＩ）において表される複素環メチレン置換基あるいは式（ＶＩＩ）において表される置換基。
本発明による式(II)の化合物には、Ｒ１５がアルコキシではない化合物が含まれる。
本発明による式(II)の化合物には式(VI)のもの:
Figure 0004562523
 ［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
Figure 0004562523
 そして、式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
Figure 0004562523
 ここで、
ｎは０−２、
ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリール、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択されるその他のヘテロ原子を含む５−６員環飽和環を表す、
Ｔは存在しないかあるいはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択され、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｐは以下から選択される：ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここでＲ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
ｍは、０−６；そして、
Ｙは、５〜１２の炭素原子を含む環式または多環式、不飽和または飽和、非芳香族環であって、以下からなる群から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨ；］
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが含まれる；
ただしＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは置換されたアリール基または式（ＩＩＩ）において表される複素環メチレン置換基または式（ＶＩＩ）において表される置換基。
本発明による式(II)の化合物にはまた、Ｒ１５がアルコキシでない式(VI)の化合物が含まれる。
本発明による式ＶＩの化合物には以下のもの：
Ｒは置換されたアリール；そしてＲ１は水素；
Ｒは水素；そしてＲ１は置換されたアリール；
Ｒは水素；そしてＲ１は式（ＩＩＩ）において表される置換基；または、
Ｒは水素；そしてＲ１は式（ＶＩＩ）において表される置換基；
そして上記各場合において：
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
ｍは０−４；そして、
Ｙは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが含まれる。
本発明による式ＶＩの化合物のなかでは以下のもの：
Ｒは置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；そしてＲ１は水素；
Ｒは水素；そしてＲ１は式（ＩＩＩ）において表される置換基；または
Ｒは水素；そしてＲ１は式（ＶＩＩ）において表される置換基；
そして上記各場合において：
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換されたアルキルおよびシクロアルキル；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
ｍは０−２；そして
Ｙは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここでシクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
そしてさらに、Ｒが水素；Ｒ１が式（ＶＩＩ）において表される置換基である場合；
Ｒ２５およびＲ３０はそれぞれ以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキル；
そしてさらに、Ｒが水素；Ｒ１が式（ＶＩＩ）において表される置換基である場合；ならびにＲが水素；Ｒ１が式（ＩＩＩ）において表される置換基である場合；
Ｒ４は以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキル；
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
本発明による式ＶＩの化合物のなかでは以下のいずれか：
Ｒは置換されたフェニル環およびＲ１は水素；または、
Ｒは水素；およびＲ１は式（ＩＩＩ）において表される置換基；
および上記各場合において：
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、置換されたアルキルおよびハロゲン；
Ｒ１５は以下からなる群から選択される：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
ｍは０；そして、
Ｙは以下から選択される、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここでシクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
そしてさらに、Ｒが水素；Ｒ１が式（ＩＩＩ）において表される置換基である場合；
Ｒ４は以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキル；
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
本発明による化合物としては以下：
３’−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
３’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
３’−［１−（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
３’−［１−（３，４−ジクロロ−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
５−［４−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−３−ヒドロキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［１−（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸；および、
（Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸；
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
本発明による化合物のなかでは以下：
３’−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
（Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸；および
（Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸；
およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物ならびにエステルが好ましい。
式（Ｉ）の化合物のなかで、国際出願第PCT/US01/16863号（国際出願日2001年5月24日）; 国際公報WO 01/89457号（国際公開日2001年11月29日）には一般的に記載されている化合物もあるが、これらは実際に合成されてはいない。具体的には、本発明の化合物において、Ｙが非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は式（ＶＩＩ）
Figure 0004562523
 以外の置換基であるものが、国際出願PCT/US01/16863号に一般的に、具体的にではなく、記載されている。本発明は、部分的には、本明細書に記載する化合物の予期せぬ増強された特性に関する。具体的には、本発明の化合物は国際特許出願PCT/US01/16863において合成されている化合物と比較して好ましい溶解特性を有することが驚くべきことに見いだされた。特に、本発明の化合物は国際特許出願PCT/US01/16863において合成されている化合物と比較して好ましい毒性特性を有することが驚くべきことに見いだされた。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。
本明細書において用いる「保護されたヒドロキシ」または「保護された−ＯＨ」という語は、当該技術分野において常套の保護基、例えばTheodora W. Greene、Wiley-Interscience、1981、New Yorkによる「Protective Groups In Organic Synthesis」に記載のものなどによって保護されたアルコール性またはカルボキシル性−ＯＨ基をいう。保護されたヒドロキシ基を含む化合物は、医薬上活性な本発明の化合物の調製における中間体としても有用である。
本明細書において用いる「アリール」の語は、特に断りのない限り、１から１４の炭素原子を含み、所望により１から５のヘテロ原子を含んでいてもよい環式または多環式芳香環を意味するが、ただし、炭素原子数が1の場合、芳香環は少なくとも４のヘテロ原子を含み、炭素原子数が2の場合、芳香環は少なくとも３のヘテロ原子を含み、炭素原子数が3の場合、芳香環は少なくとも２のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4の場合、芳香環は少なくとも１のヘテロ原子を含む。
本明細書において用いる「Ｃ１−Ｃ１２アリール」の語は、特に断りのない限り、フェニル、ナフタレン、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について言及する場合、本明細書において用いる「置換された」との語は、特に断りのない限り、問題の化学部分が以下からなる群から選択される１または複数の置換基を有することを意味する:−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護された−ＯＨ、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
Figure 0004562523
 、および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
Figure 0004562523
 、ここで、ｇは０−６；Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１６、ここでＲ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；Ｒ２５およびＲ３０は独立に以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；およびｎは０−２。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物について言及する場合、本明細書において用いる「置換された」の語は、特に断りのない限り、問題の化学部分が以下からなる群から選択される１または複数の置換基を有することをいう：−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護された−ＯＨ、ここでｇは０−６、Ｒ８は水素またはアルキル、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、ｎは０−２である。
本明細書において用いる「アルコキシ」の語は、アルキルが本明細書に記載するものである、−Ｏアルキルを意味し、例えば、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３が挙げられる。
本明細書において用いる「シクロアルキル」の語は、特に断りのない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
本明細書において用いるシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例としては以下が挙げられる：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシシクロヘキシル、４−メトキシシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチル。
本明細書において用いる「アシルオキシ」の語は、アルキルが本明細書に記載するものである−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味する。本明細書において用いるアシルオキシ置換基の例としては以下が挙げられる：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
本明細書において用いる「Ｎ−アシルアミノ」の語は、アルキルが本明細書に記載するものである−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する。本明細書において用いるＮ−アシルアミノ置換基の例としては以下が挙げられる：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
本明細書において用いる「アリールオキシ」の語は、−Ｏアリールを意味し、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルであって、所望により以下からなる群から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよいものである：アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨ、ここで、ｇは０−６、Ｒ８は水素またはアルキル、ｎは０−２。本明細書において用いるアリールオキシ置換基の例としては以下が挙げられる：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシ。
本明細書において用いる「ヘテロ原子」の語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書において用いる「ハロゲン」の語は、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
「アルキル」の語およびそれに由来する語および本明細書において用いるすべての炭素鎖は、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に断りのない限り、炭素鎖は１〜１２の炭素原子を含む。本明細書において用いるアルキル置換基の例としては以下が挙げられる：−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ・Ｃ−ＣＨ３。
本明細書において用いる「治療」の語およびそれに由来する語は予防的および治療的療法を意味する。
本明細書において言及するすべての刊行物、例えばこれらに限定されないが特許および特許出願は完全に開示されているかのように引用により本明細書に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば−ＣＯＯＨについてはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなどを使用してもよく、−ＯＨについては、酢酸エステル、マレイン酸エステルなどを用いてもよく、溶解性または加水分解特性を変えるための当該技術分野において公知のエステルを、徐放またはプロドラッグ製剤に用いてもよい。
式ＩおよびＩＩの新規化合物は、以下のスキームＩからＶＩに示すものと類似の方法によって調製される。すべての出発物質は市販されているか、市販の出発物質から当業者が容易に調製できるものである。
スキームＩ
Figure 0004562523
（ａ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４；（ｂ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｃ）３−カルボキシフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ；（ｄ）４８％ａｑ．ＨＢｒ、ＡｃＯＨ；（ｅ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ；（ｆ）ｉ−ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｉｉ−２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール、ＮａＨＣＯ３。
式Ｉの化合物はスキームＩに示すのと同様にして調製できる。適当なブロモフェノール、例えば、１−スキームＩを、硫酸中のＮａＮＯ２と反応させて、対応するニトロフェノール、２−スキームＩを得る。あるいは、ニトロ化を硝酸を用いて行うことが出来る。この変換を行うためのその他の別法も存在し、当業者に知られている。かかる方法の組み合わせが標準的有機合成テキスト、例えば、March、"Advanced Organic Chemistry:Reactions、mechanisms、and structure," Wiley、N.Y. (1992)にみることが出来る。該フェノールは次いで好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトン中の、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下でアルキル化剤、例えば、臭化ベンジルまたは好ましくはヨウ化メチルによる反応によって保護されて、保護されたニトロフェノール、３−スキームＩが生じる。次いで、好適な溶媒、例えば、水性１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中の、触媒、好ましくは、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下での置換されたアリールボロン酸、例えば、３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸との反応により、置換されたアリール化合物、４−スキームＩが得られる。保護基の除去はプロトン性またはルイス酸；例えば、濃臭化水素酸、トリ臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルを用いて達成され、フェノール５−スキームＩが得られる。触媒的水素化または好適な溶媒、例えば、エタノール、酢酸；または水中の還元金属、例えば、鉄またはスズのジ塩化物を介するニトロ基の還元により、アニリン６−スキームＩが得られる。これを適当な水性溶媒、例えば、水または好ましくは、エタノール−水混合物中の亜硝酸ナトリウムおよび適当な酸、例えば、硝酸、硫酸または、好ましくは、塩酸との反応によりジアゾ化して、ジアゾニウム種を得、これを塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウム、または酸、好ましくは塩酸の存在下での適当なピラゾールとの反応により直接式（Ｉ）の化合物（７−スキームＩ）に変換する。
スキームＩＩ
Figure 0004562523
（ａ）プロパンジオール、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン、還流；（ｂ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）ｉ−ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｉｉ−２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール、ＮａＨＣＯ３；（ｄ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｅ）チアゾリジンジオン、ピペリジン、ＥｔＯＨ、還流。
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキームＩＩに示すようにして調製できる。適当なニトロアルデヒド、例えば、１−スキームＩＩのアルデヒド官能基を１，３−プロパンジオールとの反応により保護して、対応する環式アセタール、２−スキームＩＩを得る。様々な保護基が当業者に利用可能であり、スキームＩＩに挙げる工程を阻害しない限りここで用いることが出来る。かかる基については、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed.、Wiley、N.Y. (1991)にみることが出来る。ニトロ基を次いで、還元金属または適当な触媒、例えば、酸化プラチナによる触媒的水素化を用いて還元して対応するアニリン、３−スキームＩＩを得る。適当な水性溶媒、例えば、エタノール−水混合物中での亜硝酸ナトリウムおよび適当な酸、例えば、硝酸、硫酸または、好ましくは、塩酸によるジアゾ化によりジアゾニウム種が得られ、これを適当なピラゾロンと直接カップリングさせて生成物、例えば、４−スキームＩＩを得る。保護されたアルデヒドは酸性水性条件下でアンマスクされて、親アルデヒド、例えば、５−スキームＩＩが得られる。活性メチレン化合物とのKnoevenagel縮合(Knoevenagel、Chemische Berichte 29: 172 (1896))により、式（Ｉ）の化合物、例えば、６−スキームＩＩが得られる。
スキームＩＩＩ
Figure 0004562523
（ａ）（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン、トルエン、還流；（ｂ）１Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＳｎＣｌ２、濃ＨＣｌ、８０℃；（ｄ）ｉ−ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｉｉ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ＮａＨＣＯ３。
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキームＩＩＩに示すように調製することも出来る。適当なアルデヒド、例えば、１−スキームＩＩＩのHorner-Wadsworth-Emmons 反応、または好ましくは、適当なホスホラン、例えば、（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホランとの塩無含Wittig反応を用いたオレフィン化により対応するオレフィン、２−スキームＩＩＩが得られる。酸性、または好ましくは、塩基性水溶液、例えば、ＴＨＦ−水中の水酸化リチウムを用いる塩基性条件下でのエステルの鹸化により、対応する酸、３−スキームＩＩＩが得られる。ニトロ基を次いで、触媒的水素化または好適な溶媒、例えば、酢酸または塩酸中の還元金属、例えば、鉄またはスズジ塩化物を用いて還元し、対応するアニリン、４−スキームＩＩＩを得る。適当な水性溶媒、例えば、エタノール−水混合物中での亜硝酸ナトリウムおよび適当な酸、例えば、硝酸、硫酸または、好ましくは、塩酸によるジアゾ化によって、ジアゾニウム種が得られ、これを直接適当なピラゾロンとカップリングさせて式（Ｉ）の化合物、例えば、５−スキームＩＩＩを得る。
スキームＩＶ
Figure 0004562523
（ａ）ｔ−ブチルカルバゼート、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｈ２、５０ｐｓｉ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ；（ｃ）４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン；（ｄ）アセト酢酸メチル、氷酢酸、１００℃。
スキームＩＶはスキームＩ−ＩＩＩに用いたピラゾールの形成を説明する。ケトン、例えば、１−スキームＩＶを適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中の、適当なカルバゼート、例えば、ｔ−ブチルカルバゼートと反応させて、対応するヒドラゾン、例えば、２−スキームＩＶを得る。適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中の適当な触媒、例えば、炭素上のパラジウムを用いる触媒的水素化によりヒドラゾンを還元して保護されたヒドラジン、例えば、３−スキームＩＶを得る。酸性条件下での保護基の除去、次いで、適当な溶媒、例えば、氷酢酸中での適当なケトエステル、例えば、アセト酢酸メチルとのシクロ縮合により対応するピラゾール、例えば、５−スキームＩＶを得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物の調製において、以下の新規中間体が調製される：
２−シクロヘキシル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステルハイドロクロライド；
２−（３−エチルシクロペンチル）−５−メチル−２，４−ジヒドロキシプラゾール−３−オン；
２−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−５−メチル−２，４−ジヒドロキシピラゾール−３−オン；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルエステル；
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステルハイドロクロライド；
３−エチルシクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート；および、
３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート。
本明細書に記載する血小板減少症の治療は、血小板産生を増加させることにより達成される。
本明細書において用いる「共投与」およびそれに由来する語は、本明細書に記載するTPO疑似体化合物およびさらなる血小板減少症（化学療法-誘発性血小板減少症および血小板産生が抑制された骨髄移植およびその他の状況を含む）の治療用として知られている１または複数の活性成分の同時投与またはあらゆる方法の別々の逐次投与を意味する。本明細書において用いる、さらなる１または複数の活性成分という語は、TPOまたはTPO疑似体とともに投与されることが知られているか、または、TPOまたはTPO疑似体とともに投与されると有利な特性を示すあらゆる化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時期で投与されるのがよい。さらに、化合物が同一剤形において投与されるかは問題にならず、例えば１つの化合物を局所的に投与し、もう１つの化合物を経口投与してもよい。
本発明によるTPO疑似体化合物と組み合わせて用いられるさらなる１または複数の活性成分の例としては、これらに限定されないが以下が挙げられる:化学保護（chemoprotective）または骨髄保護（myeloprotective）剤、例えば、G-CSF、BB10010 (Clemons et al.、Breast Cancer Res. Treatment、1999、57、127)、アミフォスティン（amifostine）(Ethyol) (Fetscher et al.、Current Opinion in Hemat.、2000、7、255-60)、SCF、IL-11、MCP-4、IL-1-β、AcSDKP (Gaudron et al.、Stem Cells、1999、17、100-6)、TNF-a、TGF-b、MIP-1a (Egger et al.、Bone Marrow Transpl.、1998、22 (Suppl. 2)、34-35)、およびその他の抗-アポトーシス、生存または増殖活性を有することが同定された分子。
Tpoは幹細胞の末梢血への動員因子として作用することが確かめられている(Neumann T. A. et al.、Cytokines、Cell. & Mol. Ther,2000、6、47-56)。この活性は幹細胞動員因子、例えば、G-CSF (Somolo et al.、Blood、1999、93、2798-2806)と協同しうる。本発明のTPO疑似体化合物は、骨髄切除化学療法を受ける患者における造血幹細胞移植のための白血球分離に先立つドナーにおける循環中の幹細胞の数を増加させるのに有用である。
同様に、TPOは骨髄球性細胞の増殖、特に、顆粒球/マクロファージ系統の増殖を刺激する(Holly et al.、米国特許5989537号)。顆粒球/マクロファージ前駆体は、骨髄球性系統の細胞であり、好中球、単球、好塩基球および好酸球として成熟する。本発明に記載する化合物はしたがって、好中球減少性症状の患者における好中球の増殖を刺激するという治療用途を有する。
本発明によるTPO疑似体化合物と組み合わせて用いられるさらなる１または複数の活性成分の例はこれらに限定されないが以下を含む:幹細胞、巨核球、好中球動員因子、例えば、化学治療薬(即ち、サイトキサン（cytoxan）、エトポシド、シスプラチン（Ballestrero A. et al.、Oncology、2000、59、7-13)、ケモカイン、IL-8、Gro-ベータ(King、A. G. et al. J. Immun.、2000、164、3774-82)、受容体アゴニストまたはアンタゴニスト抗体、低分子 サイトカインまたは受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、SCF、Flt3 リガンド、接着分子阻害剤または抗体、例えば、: 抗-VLA-4 (Kikuta T. et al.、Exp. Hemat.、2000、28、311-7)または抗-CD44 (Vermeulen M. et al.、Blood、1998、92、894-900)、サイトカイン/ケモカイン/インターロイキンまたは受容体アゴニストまたはアンタゴニスト抗体、MCP-4 (Berkhout TA.、et al.、J. Biol. Chem.、1997、272、16404-16413; Uguccioni M. et al.、J. Exp. Med.、1996、183、2379-2384)。
本発明の医薬上活性な化合物はTPO 疑似体として活性であるため、血小板減少症および血小板産生が抑制されているその他の症状の治療において治療用途を示す。
本明細書において用いる「血小板減少症」およびそれに由来する語は、正常または健康な個体に望ましいと考えられている数以下に血液の血小板数が減少している疾患を広く意味する。血小板減少症には多くの原因があることが知られており、例えばこれらに限定されないが、放射線療法、化学療法、免疫療法、免疫性血小板減少性紫斑病 (ITP、Bussel J. B.、Seminars in Hematology、2000、37、Suppl 1、1-49)、骨髄異形性症候群(MDS)、再生不良性貧血、AML、CML、ウイルス感染(例えばこれらに限定されないが以下のウイルス; HIV、C型肝炎、パルボウイルス)、肝臓疾患、骨髄切除、骨髄移植、幹細胞移植、末梢血幹細胞移植、前駆体細胞欠損症、幹細胞および前駆細胞における多型、Tpo欠損症、好中球減少(Sawai、N. J. Leukocyte Biol.、2000、68、137-43)、樹状細胞動員(Kuter D. J. Seminars in Hematology、2000、37、Suppl 4、41-49)、増殖、活性化または分化。医薬上活性な本発明の化合物は、症状を引き起こす因子に拘わらず血小板減少症の治療に有用である。医薬上活性な本発明の化合物はまた、原因または病因が知られていないか、同定されていない場合においても血小板減少症の治療に有用である。
本発明の化合物の予防的使用は、血液または血液血小板の減少が予測される場合に考慮される。本発明の化合物の予防的使用により、予測される血液または血液血小板の欠損に先立って血小板が構築されるか血小板産生が開始する。本発明の化合物の予防的使用にはこれらに限定されないが以下の場合が挙げられる：移植手術、手術、出産時の麻酔および腸保護。
ヒト樹状細胞はTPO受容体を発現することが示されており(Kumamoto et al.、Br. J. Haem、1999、105、1025-1033)、TPOは樹状細胞の強力な動員因子である。本発明のTPO疑似体化合物は、樹状細胞の活性と移動性を増加させる点で、ワクチンアジュバントとしても有用である。医薬上活性な本発明の化合物は、経口、経皮または皮下に送達されるワクチンおよび／または免疫調節物質と組み合わせた場合、樹状細胞の活性と移動性を向上させることにより、免疫学的アジュバントとして有用である。
Tpoは、抗-アポトーシス/巨核球、血小板および幹細胞の生存効果、そして幹細胞および巨核球細胞に対する増殖効果を含む様々な効果を有することが知られている(Kuter D. J. Seminars in Hematology、2000、37、41-9)。これらのTpo活性は、幹細胞および前駆細胞の数を有効に増加させ、Tpoを分化を誘導するその他のサイトカインと組み合わせて用いた場合、相乗効果がみられる。
本発明のTPO疑似体化合物は、生存または増殖のために細胞に作用することが知られている公知の薬剤と組み合わせて生存または増殖のために細胞に作用する点で有用である。かかるその他の薬剤としてはこれらに限定されないが以下が含まれる: G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-ベータ、IL-11、SCF、FLT3 リガンド、LIF、IL-3、IL-6、IL-1、プロゲニポイエチン（Progenipoietin）、NESP、SD-01、またはIL-5あるいは上記薬剤のいずれかの生物学的に活性な誘導体、KT6352(Shiotsu Y. et al.、Exp. Hemat. 1998、26、1195-1201)、ウテロフェリン（uteroferrin）(Laurenz JC.、et al. Comp. Biochem. & Phys.、Part A. Physiology.、1997、116、369-77)、FK23 (Hasegawa T.、et al. Int. J. Immunopharm.、1996、18 103-112)および抗-アポトーシス、幹細胞、前駆細胞のための生存または増殖特性を有することが同定されているその他の分子あるいはその他のTPO受容体を発現する細胞。
TPO 疑似体の有効性の測定において、以下のアッセイを用いた:
増殖アッセイ
本発明の化合物を、ヒト Tpo-Rでトランスフェクトしたマウス BaF3 細胞株を用いるインビトロ増殖アッセイにおいて、TPOの疑似体としての有効性を調べた。生存および増殖はTPOの存在に依存する。
本発明の化合物はヒト UT7TPO 細胞株を用いたインビトロ増殖アッセイにおいて、活性であった。UT7TPO 細胞はTpo-Rを発現するヒト巨核芽球細胞株であり、その生存および増殖はTPOの存在に依存する(Komatsu et al. Blood 1996、87,4552)。
分化アッセイ
同様に、本発明のもっとも好ましい化合物のなかにはヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟の刺激において陽性であるものもあった。このアッセイにおいて、精製ヒトCD34+前駆細胞を被験化合物とともに１０日間液体培地でインキュベートし、巨核球マーカーである膜貫通糖タンパク質 CD41 (gpIIb)を発現する細胞数を、フローサイトメトリーによって測定した(Cwirla、S. E. et al Science、1997、276、1696参照)。
本発明の医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおけるTPO 疑似体として有用である。
本発明の化合物はまた、0.003 〜30 uMの濃度でUT7TPOおよび32D-mpl 細胞の増殖を促進した。本発明の化合物はまた、0.003〜30 uMの濃度でCD41 巨核球アッセイにおいて活性を示した。
本発明はそれゆえ血小板減少症および血小板産生が抑制されたその他の症状の治療方法を提供し、該方法は、血小板産生の促進に有効な量における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物またはエステルを投与することを含む。式（Ｉ）の化合物はまた、TPO 疑似体として作用する能力が示されたことから、上記疾患状態の治療方法も提供する。該薬剤はそれを必要とする患者に常套の投与経路で投与すればよく、かかる投与経路には、例えばこれらに限定されないが以下が含まれる：静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口。
医薬上活性な本発明の化合物は常套の剤形に組み込まれる。かかる剤形としては、例えば、カプセル、錠剤、または注射用製剤が挙げられる。固体または液体の医薬キャリアが用いられる。固体キャリアとしては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸等が含まれ;液体キャリアとしては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水、および水が含まれる。同様に、キャリアまたは希釈剤は例えば以下のような徐放性物質を含んでいてもよい；モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、それらの単体またはワックスとの組み合わせ。固体キャリアの量は広範に変動し、好ましくは、単位用量あたり約 25 mg〜約 1 gである。液体キャリアを用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、無菌注射可能液体例えば、アンプル、または水性または非水性液体懸濁液の形態である。
医薬製剤は製薬学者の常套の技術にしたがって作られ、かかる技術は混合工程、顆粒化工程および必要であれば、錠剤形態への圧縮工程を含むか、あるいは、混合工程、充填工程、および適宜成分の溶解工程を含み、所望の経口または非経口製剤が得られる。
上記の医薬単位用量における本発明による医薬上活性な化合物の用量は、有効かつ、非毒性量であり、好ましくは、活性化合物0.001 - 100 mg/kgの範囲、好ましくは 0.001 - 50 mg/kgから選択される。TPO 疑似体を必要とするヒト患者の治療の場合、選択した用量を好ましくは１日 1-6回、経口または非経口で投与する。好ましい非経口投与形態には、局所、直腸、経皮的が含まれ、注射および注入による連続形態が含まれる。ヒト投与のための経口単位用量は、好ましくは活性化合物を0.05〜3500 mg含む。より低い用量を用いる経口投与が好ましい。しかしより高い用量の非経口投与も患者にとって安全かつ便利であれば用いてもよい。
投与すべき最適用量は当業者が容易に決定できるものであり、使用するTPO 疑似体の種類、製剤の強度、投与様式、および疾患状態の進行に依存する。特定の治療される患者に依存し、用量の調整を必要とするその他の因子としては、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
ヒトを含む哺乳類においてTPO疑似体活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象にTPO疑似体として有効量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを含む。
本発明はまた、TPO疑似体として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、治療用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、血小板産生の促進に使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、血小板減少症の治療に使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるキャリアを含むTPO疑似体として使用するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む血小板減少症の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む血小板産生の促進に使用するための医薬組成物を提供する。
許容不可能な毒性作用は本発明にしたがって本発明の化合物を投与する場合みられない。
さらに、医薬上活性な本発明の化合物はさらなる活性成分と共投与してもよく、かかる活性成分としては、例えば、血小板減少症を治療することが知られているその他の化合物または、TPO疑似体と組み合わせて用いた場合有用であることが知られている化合物が含まれ、血小板減少症としては、化学療法-誘導性血小板減少症および骨髄移植およびその他の血小板産生が抑制された症状が挙げられる。
考えられる均等物
当業者であれば、式IおよびIIの化合物は互変異性形態でも存在しうることを理解するであろう。例えば、式Ｉにおいて、２つの窒素原子の間にかかれている二重結合は、下方の窒素原子と5-員環の間に存在しうる。式IおよびIIの化合物の互変異性形態は下記式(IV)によって表される:
Figure 0004562523
 ［式中「Ｒ」基は上記の通り］。かかる化合物はすべて本発明の範囲に含まれ、式IおよびIIの化合物の定義に含まれる。
当業者であれば容易に上記説明を用いて本発明を完全に実施できると考えられる。したがって以下の実施例は単に例示の目的であり本発明の範囲を限定するものではない。
実験の詳細
３’−［Ｎ’−（１−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン）−ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸の調製
ａ）２−シクロヘキシル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
シクロヘキシルヒドラジンハイドロクロライド（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（２．３７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５５ｍＬ）中で混合した。反応は１００℃に１８時間加熱した。反応をＲＴに冷却した後、溶媒を減圧下で除いて２．４６ｇの所望の生成物を淡橙色固体として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
MS (ES+) m/z 181.2 (M+H+)
ｂ）３’−［Ｎ’−（１−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン）−ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸ハイドロクロライド（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００１８９４５７にしたがって調製）に３Ｎ ＨＣｌ（０．１３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分後、実施例１（ａ）の化合物（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。反応を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し室温で撹拌した。１８時間後、反応を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。その結果得られた沈殿を収集し、ヘキサンですすいだ。減圧下での乾燥により６３ｍｇの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H+)
５−（４−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ａ）５−（３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
エタノール（１２０ｍＬ）中の２，４−チアゾリジンジオン（３．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（５．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４４ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間還流しながら撹拌し次いで０℃に冷却した。その結果得られた沈殿を収集し、冷エタノールで洗浄して３．５３ｇの所望の化合物を褐色固体として得た。さらなる母液の濃縮および沈降によりさらに３．１ｇの生成物を得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H、d、J = 8.8 Hz)、7.75 (1H、s)、7.26 (1H、s)、7.12 (1H、d、J = 8.8 Hz)
ｂ）５−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例２（ａ）の化合物（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（４５ｍＬ）中の溶液に塩化スズ（ＩＩ）（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１．５時間加熱し、次いで０℃に冷却した。その結果得られた沈殿を収集しジエチルエーテルですすいで０．７８ｇの所望の化合物を得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (DMSO) δ 10.3 (1H、br s)、7.59 (1H、s)、6.86?6.95 (3H、m)
ｃ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン（３．９５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（３．８３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の１：１混合物を反応に添加し、スラリーとし、反応を激しく撹拌した。１８時間後、反応をＣＨ３ＣＮで希釈し、ろ過した。溶媒をろ液から減圧下で除いて６．７８ｇのＮ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシリジン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR (400mHz、DMSO-d6) δ 9.51 (s、1H)、2.93 (d、J = 15 Hz、1H)、2.30 (d、J = 13 Hz、1H)、2.08 (m、1H)、1.89 (m、2H)、1.66 (m、1H)、1.43 (s、9H)、1.25 (m、1H)、1.13 (m、1H)、1.03 (m、1H)、0.85 (s、9H)
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の上記からの粗生成物（６．７８ｇ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。物質を水素を５０ｐｓｉにて用いて１８時間水素化した。水素の通気後、触媒をろ過により除き、溶媒を減圧下で除いて７．６１ｇのＮ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS (ES+) m/z 271.4 (M+H+)
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＮ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．６１ｇ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。ＲＴで５時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、アセト酢酸メチル（４．４６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃に１８時間加熱した。反応をＲＴに冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）により２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンの２つの異性体を淡黄色油として得た。
異性体１：２．６７ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
MS (ES+) m/z 237.0 (M+H+)
異性体２：０．６６ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ０．１５（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
MS (ES+) m/z 237.4 (M+H+)
ｄ）５−（４−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例２（ｂ）の化合物（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に３Ｎ ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間後、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の実施例２（ｃ）の化合物（異性体１：０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで固体ＮａＨＣＯ３を反応混合物がｐＨ８となるまで添加した。反応を６０℃に１８時間加熱した。反応をＲＴまで冷却した後、３Ｎ ＨＣｌを混合物がｐＨ３となるまで添加した。その結果得られた沈殿を収集し水ですすいだ。フラッシュクロマトグラフィー（１５％アセトン／ＣＨＣｌ３、シリカゲル）により２６ｍｇの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 484.6 (M+H+)
５−（４−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
実施例２（ｄ）と同様にして、実施例２（ｂ）の化合物（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および実施例２（ｃ）の化合物（異性体２：０．７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から１０ｍｇの標題の化合物を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 484.4 (M+H+).
（Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸の調製
ａ）（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）−プロピオン酸エチルエステル（２．６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で混合した。還流下で１８時間後、反応をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、黄色固体を得た。この物質をトルエンから再結晶させ、１．１０ｇの所望の物質を黄色針状物として得た。
MS (ES+) m/z 252.2 (M+H+)
ｂ）（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例４（ａ）の化合物（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで５時間後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にした。その結果得られた沈殿を収集し、Ｈ２Ｏとヘキサンで順に洗浄し減圧下で乾燥させて０．２３ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
MS (ES+) m/z 224.4 (M+H+)
ｃ）（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステルハイドロクロライド
実施例４（ｂ）の化合物（０．２３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（０．５９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中で混合し、８０℃に加熱した。１８時間後、反応をＲＴに冷却した。その結果得られた沈殿を収集しＥｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて０．１７ｇの所望の化合物を白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400mHz、DMSO-d6) d 10.78 (ブロード s、1H)、7.48 (s、1H)、7.31 (m、1H)、7.14 (s、1H)、6.96 (dd、J = 8.2、1.4 Hz、1H)、2.01 (s、3H).
ｄ）（Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の実施例４（ｃ）の化合物（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、３Ｎ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃に冷却した後、固体ＮａＮＯ２（０．０１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の実施例２（ｃ）の化合物（０．０５２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。固体ＮａＨＣＯ３を添加し、反応をｐＨ８にした。ＲＴに昇温後、反応を１８時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にした。その結果得られた沈殿を単離し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）ですすぎ、減圧下で乾燥させて０．０４６ｇの所望の物質を赤色固体として得た。
MS (ES+) m/z 441.4 (M+H+)
（Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸の調製
ａ）３−エチルシクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート
（±）−３−エチルシクロペンタノン（０．５ｇ．、４．４６ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルカルバゼート（０．５９ｇ．、４．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエタノール（１００ｍＬ）と１０％炭素上のパラジウム（１．０ｇ．）の混合物で処理した。懸濁液を５０ｐｓｉで１６時間水素化し、ろ過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発により、１．１ｇの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 129.3 (M+H)+
ｂ）２−（３−エチルシクロペンチル）−５−メチル−２，４−ジヒドロキシピラゾール−３−オン
メタノール（５０ｍＬ）中のアセト酢酸メチル（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および実施例５（ａ）の化合物（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で還流しながら加熱した。１６時間後、溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）で精製し、０．１６ｇの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 195.2 (M+H)+
ｃ）（Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸
亜硝酸ナトリウム（０．０７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を実施例４（ｂ）の化合物（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＨＣｌ（１．３ｍＬ）、エタノール（９．２ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）の混合物中の冷たい（０℃）、撹拌溶液に添加した。反応を１０分間撹拌し、エタノール（２．０ｍＬ）中の実施例５（ｂ）の化合物（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を一部ずつ添加した。固体炭酸水素ナトリウムを添加して反応をｐＨ８に調整した。混合物を６０℃に２時間加熱し、一晩室温で維持して蒸発させた。その結果得られた残渣の水（２０ｍＬ）中のスラリーを０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させて０．１１ｇの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ES+) m/z 399.2 (M+H)+
（Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸の調製
ａ）３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチルヒドラジントリフルオロアセテート
実施例５（ａ）と類似の手順にて、（±）−３−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロペンタノン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（０．８６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から１／８５ｇの標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS(ES+) m/z 171.2 (M+H)+
ｂ）２−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−５−メチル−２，４−ジヒドロキシピラゾール−３−オン
実施例５（ｂ）と類似の手順にて、実施例６（ａ）の化合物（１．８５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（０．７５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から、フラッシュシリカクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）による精製後、０．５０ｇの標題の化合物を得た。
MS(ES+) m/z 237.4 (M+H)+
ｃ）（Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸
実施例５（ｃ）と類似の手順にて、実施例６（ｂ）の化合物（０．３２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および実施例４（ｂ）の化合物（０．３３ｇ．、１．２７ｍｍｏｌ）から０．２３ｇの標題の化合物を得た。
MS(ES+) m/z 441.2 (M+H)+ .
カプセル組成物
本発明のTPO受容体アゴニストの経口投与用製剤を、標準的２ピース硬ゼラチンカプセルに以下の表Iに示す割合にて成分を詰めることにより作成した。
Figure 0004562523
注射用非経口組成物
本発明のTPO受容体アゴニストの注射投与用製剤を、１．５％重量部の５−（４−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例２の化合物）を水中１０％体積部のプロピレングリコール中で撹拌することにより作成した。
錠剤組成物
スクロース、硫酸カルシウム二水和物および本発明のTPO受容体のアゴニストを以下の表IIに示す割合で10% ゼラチン溶液を用い、混合および顆粒化した。湿った顆粒を選別し、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し;選別および圧縮して錠剤を得た。
Figure 0004562523
化合物、３’−［Ｎ’−（１−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン）−ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸は、上記BaF3/hTPO-R 増殖アッセイにおいてEC50 = 0.80 uM、160%TPOの活性を示した。
本発明の好適な態様を上記に示したが、本発明は本明細書に開示した特定の説明に限定されず、特許請求の範囲から導かれるすべての改変に対する権利は保持されることを理解されたい。

Claims (8)

  1. 式（ＩＩ）によって表される化合物：
    Figure 0004562523
    ［式中：
    Ｒは置換されたアリール；およびＲ１は水素；
    Ｒは水素；およびＲ１は置換されたアリール；
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；または、
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；
    および上記場合のそれぞれにおいて：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸；
    Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
    ｍは０−４；および、
    Ｙは以下から選択される；シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
    ここで、
    ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｔは存在しないかまたは以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｐは以下から選択される；ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここで、Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；Ｒ ５ およびＲ ６ はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、およびアリール、あるいはＲ ５ およびＲ ６ はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む５〜６員環飽和環を表す、
    Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
    Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
    ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎ ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＨ、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
    Figure 0004562523
    、および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
    Figure 0004562523
    からなる群より選択され、ここで、ｇは０−６；ｎは０−２；Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｗ、Ｚ、Ｖ、Ｘ、Ｒ４、ＴおよびＰは上記と同意義である］
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  2. 式（ＩＩ）によって表される化合物：
    Figure 0004562523
    ［式中：
    Ｒは置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；およびＲ１は水素；
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；または、
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；
    そして、上記場合のそれぞれにおいて：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換されたアルキルおよびシクロアルキル；
    Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
    ｍは０−２；および、
    Ｙは以下から選択される：シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
    ここで、
    ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｒ４は以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキル、
    Ｔは存在しないかまたは以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｐは以下から選択される；ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここで、Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；Ｒ ５ およびＲ ６ はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、およびアリール、あるいはＲ ５ およびＲ ６ はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む５〜６員環飽和環を表す、
    Ｒ２５およびＲ３０はそれぞれ以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキル；
    ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎ ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＨ、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
    Figure 0004562523
    、および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
    Figure 0004562523
    からなる群より選択され、ここで、ｇは０−６；ｎは０−２；Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｗ、Ｚ、Ｖ、Ｘ、Ｒ４、ＴおよびＰは上記と同意義である］
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  3. 式（ＩＩ）によって表される化合物：
    Figure 0004562523
    ［式中：
    Ｒは置換されたフェニル環およびＲ１は水素；または、
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；
    および上記各場合において：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、置換されたアルキルおよびハロゲン；
    Ｒ１５は以下からなる群から選択される：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲン；
    ｍは０；および、
    Ｙは以下から選択される：シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
    ここで、
    ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｒ４は以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルおよびシクロアルキルであり、
    ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎ ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＨ、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
    Figure 0004562523
    、および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
    Figure 0004562523
    からなる群より選択され、ここで、ｇは０−６；ｎは０−２；Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｗ、Ｚ、Ｖ、Ｘ、およびＲ４は上記と同意義であり、
    Ｔは存在しないかまたは以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｐは以下から選択される；ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここで、Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；Ｒ ５ およびＲ ６ はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、およびアリール、あるいはＲ ５ およびＲ ６ はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む５〜６員環飽和環を表す、
    Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
    Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリールを意味する］
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  4. 以下から選択される請求項１の化合物：
    ３’−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ３’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ３’−［１−（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ３’−［１−（３，４−ジクロロ−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ５−［４−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−３−ヒドロキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    ５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    ５−｛４−［１−（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    ５−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸；および、
    （Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  5. ３’−［Ｎ’−（１−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン）−ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物である、請求項１の化合物。
  6. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004562523
    ［式中：
    Ｒは置換されたアリール；およびＲ１は水素；
    Ｒは水素；およびＲ１は置換されたアリール；
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；または、
    Ｒは水素；およびＲ１は式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004562523
    において表される置換基；
    および上記場合のそれぞれにおいて：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸；
    Ｒ１５は以下からなる群から選択される：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲン；
    ｍは０−４；および、
    Ｙは以下から選択される；シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチル、ここで、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルは以下からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい：アルキル、置換されたアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンであり、
    ここで、
    ＷおよびＺはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    ＶおよびＸはそれぞれ独立に以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｔは存在しないかまたは以下から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ１６、ここで、Ｒ１６は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、
    Ｐは以下から選択される；ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＲ４、ここで、Ｒ４は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；Ｒ ５ およびＲ ６ はそれぞれ独立に以下から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、およびアリール、あるいはＲ ５ およびＲ ６ はそれらが結合している窒素と共に１までの酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含む５〜６員環飽和環を表す、
    Ｒ２５は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール、そして、
    Ｒ３０は以下から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルおよび置換されたＣ１−Ｃ１２アリール；
    ここで上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール上の置換基は、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ｎ ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＨ、式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
    Figure 0004562523
    、および式（ＶＩＩ）によって表される置換基、
    Figure 0004562523
    からなる群より選択され、ここで、ｇは０−６；ｎは０−２；Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｗ、Ｚ、Ｖ、Ｘ、Ｒ４、ＴおよびＰは上記と同意義である］
    の化合物の調製方法であって、式（ＸＸ）：
    Figure 0004562523
    で示される化合物と、式（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）
    Figure 0004562523
    で示される化合物または互変異性同等体とを反応させることを特徴とする方法
    ［式中：
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｙは上記と同意義である］。
  7. 以下から選択される請求項４の化合物：
    ３’−［Ｎ’−（１−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン）−ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  8. 以下から選択される請求項１の化合物：
    ３’−（１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシ−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （Ｅ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアゾ］−３−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−｛Ｎ’−３−エチルシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−３−ヒドロフェニル−２−メチルアクリル酸；および、
    （Ｅ）−３−［４−（Ｎ’−｛１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝−ヒドラジノ）−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
TWI280128B (en) 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
WO2004096154A2 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
WO2005007141A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Proteologics, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors and methods related thereto
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
KR100958337B1 (ko) * 2004-10-25 2010-05-17 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 방법
AU2007225115A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Synthesis of thrombopoietin activity modulating compounds
EP2025671A4 (en) 2006-06-07 2011-04-06 Nissan Chemical Ind Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
AU2007329464A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8680150B2 (en) 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
PL3127427T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-15 Novartis Ag Sposoby podawania związków agonistów trombopoetyny
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2647697B1 (en) * 2010-12-01 2016-08-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing hematopoietic stem cells using pyrazole compound
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
US9492430B2 (en) * 2011-11-14 2016-11-15 Ligand Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
WO2013086436A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
PL2807165T3 (pl) 2012-01-27 2019-09-30 Université de Montréal Pochodne pirymido[4,5-b]indolu i ich zastosowanie do namnażania hematopoetycznych komórek macierzystych
EA201491530A1 (ru) 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
US10647718B2 (en) 2014-04-22 2020-05-12 Universitéde Montréal Compounds and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
US20220298116A1 (en) 2019-07-04 2022-09-22 F.l.S. - FABBRICA ITALIANA SINTETICI S.P.A Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2132193A (en) * 1935-12-12 1938-10-04 Gen Aniline Works Inc Production of partially hydrogenated hydroxy compounds
DE2023629A1 (de) * 1970-05-14 1971-12-02 Agfa Gevaert AG, 5090 Leverkusen Photographisches Trockenkopierverfahren
US4342739A (en) * 1979-01-09 1982-08-03 Fuji Photo Film Co., Ltd. Novel material for immunological assay of biochemical components and a process for the determination of said components
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης

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