FI91869C - Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91869C FI91869C FI881103A FI881103A FI91869C FI 91869 C FI91869 C FI 91869C FI 881103 A FI881103 A FI 881103A FI 881103 A FI881103 A FI 881103A FI 91869 C FI91869 C FI 91869C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- alk
- mass
- salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 hydroxy, nitro, pyrrolidino, piperidino, morpholino, pyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100036221 Tax1-binding protein 3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710193790 Tax1-binding protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=C1 TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- SUOXXPHZWVBJSY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 SUOXXPHZWVBJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEIEIQNTWCMSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=N2)C2=C1 SVEIEIQNTWCMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURUWHJPFYWLIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 VURUWHJPFYWLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SNMOISXWWXXDNG-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC1=CC=C(O)C(NC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SNMOISXWWXXDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRBPGATSVJFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2OC=1C1(C)CCCCC1 WGRBPGATSVJFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUSUYFDSJPLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylcyclohexyl)-5-nitro-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC=1C1(C)CCCCC1 XAUSUYFDSJPLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGUBEHGXLMGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GHGUBEHGXLMGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXZMCSXBWDFIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MJXZMCSXBWDFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-3-ium-4-yl)acetate Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTURZUKNVOWBH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 NNTURZUKNVOWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMCOKUQFQZVPB-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C(CC=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 ISMCOKUQFQZVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBEONKQDIQMXKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=CC=C1O IBEONKQDIQMXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAPRZSUIVGCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 WYAPRZSUIVGCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSXDRWOQUAABA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 VVSXDRWOQUAABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLKCCGWRITPOV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OLLKCCGWRITPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUKSPUDYNKUDY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-benzoyl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OC1=CC=2)=NC1=CC=2CC1SC(=O)NC1=O YXUKSPUDYNKUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBORPBCECLERC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 UVBORPBCECLERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYVOESXSJMZPQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 AYYVOESXSJMZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQAUUWTCOSDSC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CNQAUUWTCOSDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGBXDNHCYHIFH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3N=C(SC=3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 JDGBXDNHCYHIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIKGQQERIWCDG-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C2=CC(=C(C(=C2)C(C)(C)C)O)C(C)(C)C)C=1 VZIKGQQERIWCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZLSDHYRPCROZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2N=C(OC=2)C=2C=CC=CC=2)=N2)C2=C1 DQZLSDHYRPCROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLUHVAZYGYBDK-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 ACLUHVAZYGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVLZXAJWLEGAR-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 PWVLZXAJWLEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFVMRPBHSITR-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 GNXFVMRPBHSITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXHDDVFDUXFNO-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-methylsulfinylphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 MYXHDDVFDUXFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBQQWLPFQWFFL-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 FZBQQWLPFQWFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYKMLDAWWGRHW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 XNYKMLDAWWGRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFMMGGBURPMQV-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N2)C2=C1 AUFMMGGBURPMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEIVJFZQLUJCP-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 ZLEIVJFZQLUJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDXOHPDMLGLPH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(OC1=CC=2)=NC1=CC=2CC1SC(=O)NC1=O PZDXOHPDMLGLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRISAFILDFQFS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 PBRISAFILDFQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- QGZLLOVJFSABHR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C2=NC3=C(O2)C=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2=NC3=C(O2)C=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)Cl QGZLLOVJFSABHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVAAUPXFCNDNQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(O2)C=CC(=C3)CC4C(=O)NC(S4)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(O2)C=CC(=C3)CC4C(=O)NC(S4)N AEVAAUPXFCNDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSSEWDGQYIJMN-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C2=NC3=C(O2)C=CC(=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4 Chemical compound CC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C2=NC3=C(O2)C=CC(=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4 LGSSEWDGQYIJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000654316 Centruroides limpidus Beta-toxin Cll2 Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100368144 Mus musculus Synb gene Proteins 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 101150084411 crn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- ICKPUVHTEVIOQG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoate Chemical compound N=1C2=CC(CC(Cl)C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 ICKPUVHTEVIOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- CXYSFWDYCXBRRW-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2-hydroxyphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC(N)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CXYSFWDYCXBRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVORMBVRMXBLFA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-hydroxyphenyl]-2-(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2N=C(OC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QVORMBVRMXBLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVKDJSWHNLRIZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-hydroxyphenyl]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QCVKDJSWHNLRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
91869
MENETELMA ANTIDIABEETTISENA AINEENA KAYTETTÅVIEN BENSOKSATSO-LIJOHDANNAISTEN VALMISTAMI SEKS I
Keksinnon kohteena on menetelmå antidiabeettisejia aineena kay-tettåvien uusien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka vastaavat seuraavaa kaavaa: '““"03^—'·°
S NH
V" (J)
O
jossa R on sykloalkyyliryhma, jossa on 3-8 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu C1_t-al3cyyliryhmallå; fenyyliryh-ma, joka mahdollisesti on substituoitu 1-3 substituentilla, jolloin substituent it on valittu seuraavista ryhmista: C1-4-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, C^-alkyylisulfinyyli, C^-alkyylisulf onyyli, fenyyli, hydroksi, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, pyrrolyyli, di(C^-alkyyli)amino, amino, C1_^-alkanoyyliamino, C^-alkoks ikarbonyyli, fenyylioksi tai fenyyli(C1_4-alkyyli)oksi tai halogeeni; tai naftyyliryhma, joka voi mahdollisesti olla monosubstituoitu C^-alkyyli-, Cw-alkoksi-, nitroryhmallå tai halogeenilla; tai 1,3-tiatsol-4-yyli, l,3-oksatol-4-yyli, bens-l,3-oksatsol-5-yylibentso[b]fu-ran-2-yyli, 2-tienyyli-, 6-kinolyyli- tai pyridyyliryhma, va-linnaisesti mono- tai disubstituoituna fenyyli-, C3_7-sykloal-kyyli-, C^-alkyyli- tai Ci_4-alkyylitioryhmallå,
Alk on kemiallinen sidos, etynyleeni, etenyleeni tai suoraket-juinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu happiatomilla, hydroksi-, fenyyli-tai sykloheksyyliryhmallå, ja ryhma on ryhma, jolla on kaava: -CH2- tai -CH=, ja ryhma: /\-f°
SYNB
O
2 918 69 on substituoituna bensoksatsolyylirenkaan 5- tai 6-asemaan, ja sen farmaseuttisesti sopivat suolat.
Sokeritaudin hoidossa on kåytetty tåhån asti lukuisia biguani-dijohdannaisia ja sulfonyyliureajohdannaisia. Kuitenkin nåmå anti-diabetes-aineet ovat edelleen ei-tyydyttåviå koska biguanidi- ja sulfonyyliureayhdisteilla on sivuvaikutuksia, kuten maitohappoasidoosia ja vakavaa hypoglykemiaa, vastaavas-ti.
Esilla olevan keksinnon mukaiselle menetelmålle on tunnus-omaista se, mitå on esitetty patenttivaatmuksen tunnusmerkki-osassa. Keksinnon mukaiset uudet bensoksatsolijohdannaiset (I) ja niiden suolat ovat kayttokelpoisia sokeritaudin terapeutti-sessa hoitamisessa koska ne nostavat solujen insuliiniherkkyyt-tå ja niilla on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus.
Toisaalta keksinnon mukaiset bensoksatsolijohdannaiset (I), joissa 2,4-dioksotiatsolidiini on sitoutunut bensoksatsoliren-kaaseen metyleeniryhmån vålityksella (s.o. yhdisteella, jossa ryhma on metyleeniryhma) voivat esiintya kahtena optisesti aktiivisena isomeerina johtuen asymmetrisesta hiili-atomista. Toisaalta keksinnon mukaiset bensoksatsolijohdannaiset (I), joissa 2,4-dioksotiatsolidiini on sitoutunut bensoks-atsolirenkaaseen -CH=ryhman vålityksella (s.o. yhdisteellå, jossa ryhmå on -CH=) voivat esiintya kahtena geo- metrisenå isomeerina. Taman keksinnon piiriin kuuluvat kaikki nåmå optiset ja geometriset isomeerit ja niiden seokset.
Keksinnon mukaan yhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavasti: [A]-(1) kondensoimalla yhdiste, joka vastaa kaavaas R-Alk - C - R1 II ( II )
i V
II
3 91869 jossa R1 on hydroksiryhma, alempi alkoksiryhma tai reaktiivinen jaånnos, Y on happiatomi tai iminoryhma, ja R ja Alk ovat samoja kuin edella on mååritelty, tai taman suola dioksotiat-solidiiniyhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa: ϊ NH (111) 0 jossa symboli on edella mååritelty, tai taman suolan kanssa, (2) poistetaan vesi seuraavan kaavan mukaisesta amidista: R- Alk-CONH-i^ip._=0 ΗΟ-Λ^ 1 NH ( IV ) n o jossa symbolit ovat kuten edella, tai tåmån suolasta, tai (3) dehydrataan seuraavan kaavan mukainen atsometiiniyhdiste:
R-Alk- CH^N-^h^-Q
HO—s ( V 1
Y
o jossa symbolit ovat kuin edella, tai taman suola, [B] kun ryhma on kaavan -CH= mukainen ryhma, anne- taan seuraavan kaavan mukaisen aldehydin:
CHO
"-‘"-OCi 4 91869 jossa symbolit ovat samat kuin edella on maaritelty, tai sen suolan reagoida 2,4-dioksotiatsolidiinin tai sen suolan kanssa, tai [C] kun ryhmå on kaavan -CH2- mukainen ryhmå, joko
V
(1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen iminoyhdiste: «-wk-</NB^=o SYNH lvu)
NH
jossa symbolit ovat samat kuin edella on maaritelty, tai (2) pelkistetaån seuraavan kaavan mukainen yhdiste: /N'>i^x'CH=l—1=0 V" ' >»1 jossa symbolit ovat samat kuin edella on maaritelty, ja [D] -(l) kun saadun tuotteen R on nitrofenyyliryhmå, valinnai-sesti pelkistetaån se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on amino fenyyliryhmå, (2) kun saadun tuotteen R on aminofenyyliryhma, valinnaisesti asyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on C^-alkanoyy 1 iaminof enyyl iryhma , (3) Icun saadun tuotteen R on (C^-alkyyli)tiofenyyliryhma, hapetetaan se valinnaisesti edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on (C1_4-alkyyli)sulfinyylifenyyliryhma tai (C^-alkyyli)sulfonyylifenyyliryhma, • (4) kun saadun tuotteen R on bensyylioksifenyyliryhma, 5 91869 valinnaisesti debensyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yh-diste (I), jossa R on hydroksifenyyliryhmå, (5) kun saadun tuotteen Alk on C^-alkyleeniryhma substituoi-tuna oksoryhmållå, valinnaisesti pelkistetaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa Alk on C^-alkyleeniryhmå substituoituna hydroksiryhmållå.
Lahtoyhdistetta (II), jossa T on happiatomi, ja låhtoyhdisteitå (III) - (V) ja (VII), yhdistettå (I-b), ja 2,4-dioksotiatsoli-diinia voidaan kåyttåå, haluttaessa, edellå mainittuihin reak-tioihin mineraalihapposuoloina (esim. hydrokloridina), alkali-metallisuoloina tal maa-alkalimetallisuoloina. Lahtoyhdistetta (II), jossa T on iminoryhma ja lahtoyhdistetta (VI) voidaan, haluttaessa, kåyttåå edellå mainittuihin reaktioihin mineraa-lihappojen (esim. suolahapon) suolana.
Ryhmån T ollessa happiatomi voidaan låhtoaineen (II) tai sen suolan ja dioksotiatsolidi in iyhdisteen (III) tai sen suolan kondensointi suorittaa joko kondensoivan aineen låsnåollessa tai ilman tåtå. Suositeltavia esimerkkejå realctiivisesta jaån-noksestå (RI) ovat halogeeniatamit, kuten kloori- tai bromi-atomit. Kondensoivana aineena voidaan mielellåån kåyttaå trime-tyylisilyylipolyfosfaattia, etyylipolyfosfaattia tai vastaavia. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa inertisså liuottimessa, kuten diklooribentseenisså, dikloorimetaanissa, tetrahydrofur-aanissa, bentseenisså tai tolueenissa. Toisaalta, Y:n ollessa iminoryhma, voidaan låhtoaineen (II) tai sen suolan ja yhdisteen (III) kondensointi suorittaa liuottimessa. Kumpikin reak-tioista voidaan suorittaa låmpotila-alueella 40 -260"C.
Amidiyhdisteen (IV) tai sen suolan (veden poisto) dehydrointi voidaan suorittaa dehydroivan aineen tai hapon låsnåollessa tai ilman sitå. On suositeltavaa suorittaa reaktio jossakin edellå mainitun kaltaisessa inertisså liuottimessa; mutta jos reaktio suoritetaan ilman dehydroivaa ainetta tai happoa, ei liuottimen kåytto ole aina vålttåmatontå. Suositeltavia esimerkkejå • dehydroivista aineista ja hapoista ovat fosforyylikloridi.
6 91869 tionyylikloridi, trimetyylisilyylipolyfosfaatti, etyylipolyfos-faatti, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat. Reaktion suosi-teltava låmpotila-alue on 50 - 250°C.
Vedyn poisto (dehydraaminen) atsometiiniyhdisteestå (V) tai sen suolasta voidaan suorittaa vetya poistavan aineen låsnåollessa. Esimerkkejå vetya poistavista aineista ovat lyijytetra-asetaat-ti, nikkeliperoksidi ja vastaavat. On suositeltavaa, ettå reak-tio suoritetaan låmpotila-alueella 0 - 100°C liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenisså, tolu-eenissa, vedesså, etyyliasetaatissa, etikkahapossa, pyridii-nisså tai nåiden seoksessa.
Aldehydiyhdisteen (VI) tai sen suolan reaktio 2,4-dioksotiatso-lidiinin tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa emåksen lasnaollessa tai ilman sitå. Emaksenå voidaan kåyttåå jotakin seuraavista: piperidiini, pyridiini, tri(alempi alkyyli)- axniini, natriumhydridi, natriummetylaatti, natriumetylaatti, litiumdi-isopropyyliamidi, jne. Tasså reaktiossa voidaan kayttaå liuotinta, jota on kåytetty yhdisteen (II), jossa Y on iminoryhmå, kondensoinnissa. Reaktion suositeltava suoritus-låmpotila-alue on 0 - 150°C.
Iminoyhdisteen (VII) tai sen suolan hydrolysointi voidaan suorittaa inertisså liuottimessa tavanomaisella tavalla. Esimer-. kiksi, hydrolyysi on suositeltavaa suorittaa kåsittelemållå kåsittelemållå yhdistettå (VII) hapolla, kuten kloorivety-, bromivety-, jodivety-, p-tolueenisulfoni-, trifluorietikka-tai metaanisulfonihapolla tai vastaavalla. On myoskin suositeltavaa suorittaa reaktio lampotila-alueella 50 - 150°C:ssa. Toisaalta, olefiiniyhdisteen (I-b) tai sen suolan pelkiståminen voidaan suorittaa katalyytin låsnåollessa vetyilraakehåsså. Katalyyttinå voidaan kåyttåå palladium-hiiltå, palladiumia, platinaoksidia tai Raney-nikkeliå. Reaktion suositeltava låmpotila-alue on 10 - 80°C. Nåisså, hydrolyysisså ja pelkistyk-sesså, voidaan liuottimena kåyttåå dioksaania, tetrahydrofuraa-nia, etanolia, metanolia, etyleeniglykolia, monometyylieette-riå, etikkahappoa ja nåiden seosta.
7 91869
Samanaikaisesti, keksinnon mukainen bentsoksatsolijohdannainen (I), jossa Alk on alempi alkyleeniryhmå oksoryhmållå substi-tuoituna, voidaan muuttaa vastaavaksi bensoksatsolijohdokseksi (I), jossa Alk on hydroksi-alempi alkyyliryhmå. Tåmå muutos toteutetaan pelkiståmållå ensimmåinen yhdiste pelkistavallå aineella, kuten natriumborohydridillå låmpotila-alueella 0 -100eC inertisså liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa. Toisaalta, bensoksatsoli johdannainen (I), jossa R on alempi alkyylisulfinyyli-tai alempi alkyylisulfonyylifenyyliryhmå, voidaan saada hapet-tamalla bensoksatsolijohdannainen (I), jossa R on alempi al-kyylitiofenyyliryhmå. Tama hapettaminen suoritetaan mieluiten kåsittelemållå hapettavalla aineella kuten m-klooriperbentsoe-hapolla, perbentsoehapolla, peretikkahapolla låmpotilan ollessa -70 - 100eC inertisså liuottimessa kuten alemmassa alkanolissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dio-ksaanissa, vedesså tai niiden seoksessa. Vaihtoehtoisesti bensoksatsoli johdannainen (I), jossa R on hydroksifenyyliryhmå voidaan saada debensyloimalla bensoksatsolijohdannainen (I), jossa R on bensyylioksifenyyliryhmå. Tåmå debensylaatio voidaan suositeltavasti suorittaa kåsittelemållå hapolla kuten kloori-vety- tai bromivetyhapolla låmpotilassa 0 - 100°C inertisså liuottimessa kuten etikkahapossa.
Keksinnon mukaisella bensoksatsolijohdannaisella (I) ja sen suolalla on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus ja niitå voidaan kåyttåå sokeritaudin hoidossa ja/tai profylaksiassa eri-tyisesti potilailla, joilla on insuliinista riippumaton sokeri-tauti. Yhdisteen (I) tållainen terapeuttinen aktiivisuus per-ustuu solujen insuliiniherkkyyden nostamiseen, ja tåmån yhdis-teen_.etuna on, toisin kuin tunnetuilla anti-diabetesaineilla, ettå sitå voidaan kåyttåå anti-diabetesaineena ilman, ettå se • · vaikuttaa potilaisiin, joilla veren glukoositaso on normaali. Edelleen, keksinnon mukaisen bentsoksatsoliyhdisteen toksisuus on matala. Esimerkiksi, kun 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)-metyyli]-2-[(2-fenyylitiatsol-4-yyli )metyyli jbensoksatsolia annettiin hiirille suun kautta annoksen ollessa 100 mg/kg (CMC-suspensiona) yksikåån hiiri ei kuollut 72 h tarkkailuperiodin 8 91869 periodin aikana.
Bensoksatsoliyhdistettå (I) voidaan kayttaa voidaan kayttaa farmaseuttisiin tarkoituksiin joko vapaana tai suolana. Yhdis-teen (I) farmaseuttiseen kayttoon sopivia suoloja ovat esim. farmaseuttisesti hyvåksyttavHt suolat, kuten alkalimetallisuo-lat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat) ja happoadditiosuolat (hydroklo-ridit tai sulfaatit). Tallaisia suoloja voidaan saada aikaan kåsittelemallå yhdistetta (I) stoikiometrisesti ekvimolaari-sella maarållå happoa tai emåstå tavanomaisen menetelman mu-kaisesti.
Yhdistetta (I) ja sen suolaa voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti ja niita voidaan kayttaa farmaseuttisina valmisteina, jotka sisaltåvat tåta yhdistetta sekoitettuna farmaseuttisiin lisåaineisiin, joita voidaan kayttaa suun kautta tapahtuvaan tai parenteraaliseen annostukseen. Farmaseutti-set valmisteet voivat olla kiinteassa muodossa kuten tablet-teina, kapseleina tai peråpuikkoina tai nestemåisesså muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Edelleen, parenteraalisesti annosteltuna, farmaseuttista koostumusta voidaan kayttaa injektioiden muodossa.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen poti-. laiden iasta, kunnosta ja ruumiinpainosta, hoidettavan sairau- den laadusta tai vakavuudesta ja annostelutiesta mutta on ylei-sesti vålillå n. 0,005 - n. 100 mg/kg, mieluiten n. 0,01 - n. 10 mg/kg påivåssa.
Kaikki keksinnon mukaiset låhtoaineet (III) - (VII) ovat uusia. Nåistå dioksotiatsolidiiniyhdiste (III), jossa ryhmaon metyleeniryhmå, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdistetta, joka vastaa kaavaa: H0-(3^O"°
Uh ja sitten nitraamalla tuotetta våkevoidylla typpihapolla, minka
II
9 91869 jålkeen pelkistetåån pelkistimellå, kuten natriumhypofosfii-tilla katalyytin, kuten palladium-hiilen låsnåollessa låmpo-tila-alueella 0 - 100°C. Toisaalta, dioksotiatsolidiiniyhdiste (III)/ jossa ryhmå on ryhxnå/ joka vastaa kaavaa -CH=/ voidaan valmistaa kondensoimalla 4-hydroksi-3-nitrobensaldehy-dia tai 3-hydroksi-4-bensaldehydiå 2,4-dioksotiatsolidiinilla emaksen (esim. piperidiinin) lasnaollessa ja sitten kåsittele-mallå tuotetta pelkistimella (esim. natriumhypofosfiitilla) katalyytin (esim. palladium-hiilen) lasnaollessa. Amidi (IV) voidaan valmistaa kondensoimalla dioksotiatsolidiiniyhdistetta (III) ja yhdistetta (II) lievisså olosuhteissa, esim. konden-soivan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin lasnaollessa. Atsometiiniyhdiste (V) voidaan valmistaa kondensoimalla yhdistetta , joka vastaa kaavaa:
R-Alk-CHO
jossa syrabolit ovat kuin edellå, tai tamån suolaa dioksotiatso-lidiiniyhdisteella (III) katalyytin (esim. kloorivetyhapon) lasnaollessa tai ilman sita. Aldehydiyhdiste (VI) voidaan valmistaa dehydroimalla yhdistetta, joka vastaa kaavaa:
R-Alk— CONH-r^j-CHO
« jossa symbolit ovat samat kuin edellå, tai tamån suolaa sa-moissa olosuhteissa kuin yhdistettå (IV) dehydroitaessa. Edel-leen iminoyhdiste (VII) tai sen suola voidaan valmistaa dia-tsotoimalla aniliiniyhdiste, joka vastaa kaavaa: B-Aikx0)3^ u (VIII) jossa symbolit ovat kuin edellå, tai sen suolaa vetyhalidin låsnåollessa, antamalla tuotteen reagoida metyyliakrylaatin kanssa kuparikatalyytin (esim. kupari(IJoksidin) låsnåollessa 10 91869 ja antamalla tuotteen sitten reagoida tiourean kanssa emåksen, kuten natriumasetaatin låsnåollessa.
Kokeellista Kåytettiin geneettisesti lihavia ja sokeritautisia hiiriå, KK-AY (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokio, Japani; 1,5 - 11 kuukauden ikåisiå). Hiiret jaettiin neljan hiiren ryhmiin niin, etta niiden veren glukoositaso ja ruumiinpaino olivat karkeasti samat ruokinnan jauhetulla hiirenruolla (CE-2, Clea Japan Inc) jålkeen. Hiirten annettiin syodå niin halutes-saan viiden påivån aikana samaa ruokaa joka sisålsi 0,5 mg% testiyhdistettå. 5 påivån kuluttua keråttiin verta hiirten hånnånpååstå. Veren glukoosi mååritettiin entsymaattisesti. Testiyhdisteen hypoglykeminen aktiivisuus laskettiin seuraava-stis Lååkityn ryhmån veren glukoositaso (1--) x 100 Lååkitsemåttoraån ryhmån veren glukoositaso
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
91 869 11
Taulukko 1
Testiyhdisteet hypoglykeminen aktiivisuus 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(2-fenyylitiatsol-4-yyli)metyyli]bents- 63% oksatsoli 5—[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(2-fenyylioksatsol-4-yyli)metyyli]bents- 52% oksatsoli 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(5-metyyli-2-sykloheksyylioksatsol-4- 49% yyli)metyyli]bentsoksatsoli 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)raetyyli]- 2-[(5-metyyli-2-fenyylioksatsol-4-yyli)- 58% metyyli]bentsoksatsoli
Esimerkki 1 (1) Seos, jossa on 1,76 g natriumnitriittiå 5 ml:ssa vettå lisatåan tipoittain jaahauteessa seokseen, jossa on 4,87 g 5-amino-2-fenyylibentsoksatsolia, 6 ml våkevoitya kloorivety-happoa ja 50 ml asetonia. Seosta sekoitetaan samassa lampoti-lassa 10 min ajan ja sitten siihen lisataan 12,1 g metyyliakry-laattia. Seokseen lisatåan asteittain 150 mg kupari (I)oksidia låmpotilassa 40eC. Kun typpikaasun tuotanto lakkaa, låmpotilaa pidetåån 35°C:ssa 20 min ajan. Vettå lisåtåån ja vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromatografisesti (liuottimena kloroformi) jolloin saadaan 5,13 g metyyli-3-(2-fenyylibentsoksatsol-5-yyli)-2-klooripropionaattia vaaleanruskeana oljynå.
12 91S69
Neat IR V (cm-1):1740 max (2) Seosta, jossa on 5,13 g edellå saatua tuotetta, 2,30 g tioureaa, 1,50 g natriumasetaattia ja 35 ml etyleeniglykoli-monometyylieetteriå kuumennetaan 100°C:ssa 8 h ajan. Liuotin tislataan pois ja jåånnolseen lisåtåån vettå ja n-heksaania. Sakkautuneet kiteet keråtåån suodattamalla, peståån ja kuivataan, jolloin saadaan 4,25 g 5-[(2-iraino-4-oksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-fenyylibentsoksatsolia vårittomånå jau-heena.
s.p. 281 - 283°C (hajoaa) (3) 3,18 g edellå saatua tuotetta liuotetaan 50 ml:aan etyl-eeniglykolimonometyylieetteriå, ja siihen lisåtåån 2,05 g tolueenisulfonihapon monohydraattia ja 6 ml vettå. Kun seosta on refluksoitu 1 tunnin 45 min ajan, liuotin tislataan pois. Jåånnokseen lisåtåån vettå ja seos uutetaan etyyliasetaatil-la. Uute peståån, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen pois-tamiseksi. Jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromatogra-fisesti (liuotin: kloroformi/metanoli = 20/1) jolloin saadaan 1,83 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-fenyyli-bentsoksatsolia.
s.p. 192 - 194eC Massa (m/e): 324 (M+)
Nujol IR V (cm-1):3180, 1745, 1680 max
Esimerkit 2-4 .· Vastaavia låhtoaineita kåsitellåån samoin kuin on kuvattu esimerkisså 1 ja saadaan yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 2.
91869 13
Taulukko 2 /NV^/NH2' \\\R‘Alk“X TCu Ί-1 = 0 s-A,k-<oXIi --»> O1
II
o (vr ) ( i ' ) (jossa ryhmå y^s on metyleeniryhmå) \
Esim. Yhdisted*) Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk
y—v/CHa s.p. 107 - 110 °C
2 / Y massa(ro/e): 344 (M+) V—/ IR*:1770, 1685
„ s.p. 209 - 212 °C
3 ci-^'V massa(m/e): 358, 360 (M+) W IR*:1760, 1740, 1700, 1685
y—. s.p. 219 - 222 °C
4 (/ T-CH = CH- massa(in/e): 350 (M+) \=s IR*:1740, 1680
Nu jol * : IR \/ (cm-1) (samoin kuin seuraavissa esimerkeisså) max
Esimerkki 5 (1) Liuos, jossa on 2,38 g 2-fenyyli-4-tiatsoliasetyyliklori-dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisåtåån tipoittain 0eC:ssa seokseen, jossa on 3,10 g 5-(3-amino-4-hydroksi-bentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia, 3,63 g N,N-dimetyyliani-liinia, 25 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 20 min ajan. Reaktion jålkeen seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaa-tilla. Uute peståån, kuivataan ja haihdutetaan liuottimsen poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån etyyliasetaatista ja saa-daan 3,35 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-fenyylitiatsoli-4-asetamidia.
14 91869 1 4
Saanto 76% s.p. 227 - 229 °C (hajoaa) massa(m/e): 439(M+), 202 Nujol IR V (cm-1); 1740, 1690, 1670 max (2) 1,5 g edellå saatua tuotetta lisåtåån trimetyylisilyyli-polyfosfaattiliuokseen, joka on valmistattu 3,2 g:sta fosfo-ripentoksidia, 6,6 ml:sta heksametyylidisiloksaania, ja 12,5 ml:sta 1,2-dikloorietaania. Seosta kuumennetaan 100°C:ssa 30 min ajan. Reaktioseos kaadetaan jååveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Jåånnos kuivataan ja haihdutetaan liuotti-men poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån uudelleen metanolista ja saadaan 880 mg 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]~ 2-[(2-fenyyli-1,3-tiatsoli-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 61% s.p. 86 - 89°C massa(m/e): 421(M+), 305 Nu jol IR \J (cm-1): 1750, 1690 max
Esimerkki 6 (1) Seosta, jossa on 2.03 g 2-fenyyli-4-oksatsolietikkahap-poa, 2,38 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatso-lidiinia, 2,06 g disykloheksyylikarbodi-imidiå, 2 ml dimetyy-liformamidia ja 20 ml tetrahydrofuraania sekoitetaan huoneen låmpotilassa 18 h ajan. Reaktion jålkeen liukenemattomat ; aineet suodatetaan pois. Suodos kaadetaan jååveteen ja liuos * uutetaan etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdiste-taan silikageelipylvåskromatografialla (liuotin; kloroformi/ metanoli = 10/1), ja saadaan 2,83 g N-[5-(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-fenyylioksatsoli-4-asetamidia.
II
15 91869
Saanto 67¾ s.p. 197,5 - 199,5°C massa(m/e): 423(M+), 186 Nu jol IR>bmax (crn-1): 1740, 1690, 1670 (2) 635 mg:a edellå saatua tuotetta kuumennetaan 235°C:ssa 40 min ajan. Reaktioseoksen jååhdyttyå se puhdistetaan sili-kageelipylvåskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 10/1) ja kiteytetåån uudelleen asetonitriilistå, jolloin saadaan 383 mg 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[(2-fenyyli-1,3-oksatsol-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 63¾ s.p. 174 - 177,5eC massa(m/e): 405(M+), 289 Nu jol IR Hiax (cm'1): 1730, 1710 Esimerkit 7-30
Vastaavia lahtoaineita kåsitellåån samoin kuin on kuvattu esimerkisså 5-(1) ja (2) tai 6-(1) ja (2) ja saadaan yhdis-teitå, jotka on esitetty taulukossa 3.
16 91 8 69
Taulukko 3 R-Alk-CR1 + -,=0
II S NH
Y Ύ' (π ) 4/ (m · ) o R-Alk — CONH-r^Y^,-,=0 HO-k^U S NH (IV’ ) >r o 4/
/N
R-Alk-/' Γ I] '*>1—, = 0
S NH
V" ( I ’ ) o (jossa Y on happiatomi, R1 on vetyatomi, ja ryhmå on metyleeniryhmå)
Esitn. Yhdiste(I') Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk
N--s.p. 167,5 - 168 °C
7 \\ \) massa(m/e) : 359 (M+) cII IR* :1740, 1700 fj_
^A[ Ji s.p. 239 - 242 °C
8 v\\ massa(m/e): 407 (M+), 291 IR*: 1740, 1690
O s.p. 158 - 159 °C
- Cll 2 - massa(m/e): 338(M+), 222 IR*:1750, 1690,
s.p. 177 - 180 °C
Λ massa(m/e): 339(M+), 223 ^ / eiu- IR* . 1730, 1700
Øs.p. 86-89 °C
-Cll2‘ massa(m/e): 344(M+), 262, 228 IR*:1750, 1690 il 17 91869 I---
Esira. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk /0CI13
/ s.p. 79,5 - 81,0 °C
12 //\\_ CII r - massa(m/e): 368(M+) \=/ IR*:17 60, 1745, 1700
π-λ s.p. 217 - 218 °C
13 (CHa) massa(m/e) : 381 (M+) IR*:1745, 1680
. /7-λ s.p. 162 - 163 °C
14 (C 2 H 5) 2 N - (' 'V CH 2 - massa(m/e): 409(M+) IR*:17 60, 1700,
C/T~v\ s.p. 229 - 232 °C
N-(_y-CHz- massa(m/e): 407 (M+) IR*:1750, 1690
s.p. 205 - 208 °C
16 /'fW/ \YcHz- massa(m/e): 421 (M+) \ / \=f IR*:17 50, 1690
rp\ s.p. 213 - 215 °C
17 Ο Ν-γ 'VCHz- massa (m/e) : 423(M+) '—/ IR*:17 60, 1740, 1700
(CHaizN-zr-A S.p. 161 - 171 °C
18 // '\-CHz- massa(m/e): 381 (M+) \=/ IR*:1745, 1705
Cvaalean keltainen jauhe N- rp\ massa(m/e): 421(M+) \_/CH*· IR*:1750, 1700
^-^>v^;;r/CHz- s.p. 183 - 186 °C
20 (T''VT massa(m/e): 418(M+) IR* :1750, 1700
s.p. 201 - 202 °C
21 fi .T massa(m/e): 402 (M+) ^ ^CH 3 IR* :1735, 1700
Orll s.p. 153 - 155 °C
-CHz- massa(m/e): 396(M+) IR*:17 40, 1725, 1705
CzH5y^\ s.p. 165 _ 167 oc 23 [l massa(m/e): 367 (M+) ^N^XHz- IR* : 1770, 1740, 1700 91869 18 - —,
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaxsuuksia
Nro. R-Alk
Os.p. 180 - 183 °C -C~C- massa(m/e): 348(M+) IR*:2220, 1750, 1690
Os.p. 129 - 132 °C
- (CHz)3“ massa(m/e): 402, 400(M+) IR*:1755, 1730, 1690 ch3
/rw I s.p. 154 - 156 °C
26 C I - '}-C- massa(m/e) : 402, 400 (M+) ^=7 | IR*:1755, 1730, 1690, 1670 CH3
Ν°2 s.p. 183 - 184 °C
27 Z' massa(m/e): 433(M+) IR* : 1745, 1705
^ s.p. 158 - 160 eC
28 fl Π massa(m/e): 378(M+) IR* : 1750, 1730, 1690
s.p. 251,5 - 254 eC
29 Π T J massa(m/e) : 389 (M+) IR* :1740, 1695
Γ-Λ /Nv^^CHz- s.p. 208 - 210 °C
30 (/ \)-// T |J massa(m/e) : 455(M+) W IR* :1740, 1700
Esimerkki 31 »
Seosta, jossa on 4,0 g fosforipentoksidia, 10 ml heksametyyli-disiloksaania ja 20 ml 1,2-diklooribentseenia, refluksoidaan 5 min ajan ja saadaan trimetyylisilyylipolyfosfaattiliuos. Tåmån jålkeen siihen lisåtåån 1,52 g 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolietikkahappoa ja 2,17 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyy- * li)-2,4-dioksotiatsolidiinia ja seosta kuumennetaan 150°C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jååveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Oute peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromatografisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 100/1) ja kiteytetaan uudelleen etyyli-asetaatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 1,99 g ll 1 9 91869 5-[ (2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[ (2-fenyyli-5-met-yyli-1,3-oksatsol-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 68¾ s.p. 175 - 178 °C massa(m/e): 419(M+), 348, 303 Nu jol IR Hiax (cnr1 ): 1745, 1700, 1640 Esimerkit 32 - 72
Vastaavia låhtoaineita kåsitellåån samoin kuin on kuvattu esimerkisså 31 ja saadaan yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 4. R.m.CR· , ΝΙΙ,-γ^^_ „ II il« Y N/ ( π ) ( m 1 ) o \/
Taulukko 4 R - A1 k —[ IJ V)-1 = 0
Χ0'Λ^ S NH
( I 1 ) H
(osa 1) (jossa Y on happiatomi, R1 on vetyatomi ja ryhmå-^V
V
on metyleeniryhmå) • Esira. Yhdiste(I') Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk n-
β s.p. 86 - 89 °C
32 S' massa(m/e) : 427(M+), 372, 359 IR1:1770, 1690
:1 N:-fP
il U s.p. 146 - 148 °C
33 ^<TX0/CH3 massa (m/e) : 425(M+) Γ Hl IR1:1760, 1680 )
N]-s.p. 288 - 289 °C
34 JJ jj massa(m/e): 480(M+), 458 XSX IR1 : 1665, 1565 20 91869
Esira. Yhdiste (11 )_ Oroinaisuuksia
Nro. R-Alk
N--s.p. 174,5 - 176 °C
35 II jj massa(ro/e) : 391(M+) CHsS^S^ IR*:1740, 1700
Nj s.p. 177 - 179 °C
36 U massa(m/e): 357(M+) CH3 X(KCH3 IR*:1770, 1740, 1700
Os.p. 183 - 186 °C -CHz- massa(m/e): 356(M+) IR*:1740, 1690
Γ—, s.p. 143 - 146 °C
38 CH 30-(' ')-CH z- massa(m/e) : 368(M+) IR*:17 60, 1740, 1710
Os.p. 180 - 183 °C -Cllz- massa(m/e): 352(M+) IR*:17 60, 1740, 1710
Os.p. 173 - 174 °C CHz- massa(m/e): 406(M+) IR*:17 50, 1730, 1690
Cl-0-CH- s.p. 156,5 - 159,5°C
41 / massa(m/e): 406, 408, 410(M+)
Cl IR*:1740, 1700,
ΓΠΊ_Γ„ s-p- 139 - 141 °C
42 V massa(m/e) : 344 (M+) S IR*:1750, 1690
/T\\ s.p. 118 - 121 °C
* 43 N 0 z - ( Cli z - massa(m/e) : 383(M+) IR*:1720, 1700
Os.p. 75 - 78 °C
-CHzCHz- massa(m/e): 386, 388(M+) IR*:1750, 1690
dC1 s.p. 139 - 141 °C
massa(m/e): 372, 374(M+) -CHz- IR*:17 40, 1700
(pVcHz- s.p. 170,5 - 1 72°C
46 3—' massa(m/e): 372, 374(M+)
Cl IR*:1745, 1700
1_I_I_I
21 91869 ---j-1
η-Λ fp\ s.p. 194 -197 °C
47 U 'yv_j/"CHz- massa(m/e) : 414(M+) W IR*:1745, 1680
C,lz' s.p. 150 - 152,5 °C
48 massa(m/e) : 388 (M+) IR* : 1745, 1690
s.p. 208,5 - 210,5 °C
49 fl massa(m/e) : 388(M+) IR* : 1745, 1680
Ovåriton jauhe -CH(CIU)- massa(m/e) : 420 (M+) IR*:1750, 1690 ΓίΤ) ......
varxton ;jauhe ¢11 massa(m/e) : 420(M+) IR*:1750, 1695 fh . . ,.
vanton jauhe 52 Æ""\\ .. massa(m/e): 414(M+) W/'01' IR* : 1 750, 1690 (fl)
_. s.p. 175 - 178 °C
53 // \\_ (fil - CII * massa (rn/e) : 428(M+) \=/ IR*:1740, 1690
Cl! 3 0| våriton jauhe -C-CII2- massa(m/e): 416, 414(M+) I IR*:17 50, 1695
Cll 3 «
V y- C i! z - s.p. 137 - 140 °C
55 y—7 massa(m/e): 368(M+) CII3O IR* : 1745, 1705
Os.p. 165 - 168 °C -Cll«- massa(m/e) : 382 (M+) IR*:1745, 1705
0: s.p. 155 - 157 °C
CHz- massa(m/e): 410(M+) IR*:1750, 1690
rp\ rp\ S.p. 122 - 123 °C
58 / \)-0-U ')-Cllz- massa(m/e): 430(M+) ^=7 IR*:1745, 1690
0,— s.p. 138 - 141 °C
— CH2O-Ο \\_ ch massa(m/e): 444(M+) V=/ IR*:1745, 1685 I-1— --— -i_1 22 91869
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk
CH30-^J^-CH2- s.p. 163 - 166 °C
60 / massa(m/e): 398^+) CH30 IR*:1745, 1700 CH30
V-λ s.p. 190 - 193 °C
61 CH 3 0 - \_y- C H 2 - massa(m/e): 428(M+) CH 3 0 ^ IR*:1750, 1700
ρΛ fp\ s.p. 183 - 185 °C
62 I^'\_/-CH2- massa(m/e) : 403(M+) — IR* :1750, 1700 N(C2H5)z vaahto 63 jj~\λ massa(m/e): 409 (M+) \L_y-CHz- IR* : 1750, 1700
II 1 s.p. 203 - 205,5 °C
64 massa(m/e): 418(M+) CH3a IR*:1750, 1700
Π J s.p. 225,5 - 227,5 °C
65 massa(m/e): 402(M+) CH3 IR*:1745, 1685 rr^r^/Cll2-
s.p. 214 - 216 °C
66 / massa(m/e): 424, 422(M+)
Cl IR*:1750, 1680
0: s.p. 144 - 147 °C
- CII 2 - massa(m/e) : 384(M+) IR*:1740, 1700 OS.p. 159 - 162 °C -CH2- massa(m/e): 394(M+) IR*:17 60, 1740, 1700
Os.p. 188 - 189 °C -CO- massa(m/e): 352(M+) IR*:17 40, 1710, 1680 23 91 δ 69 (osa 2)(jossa Y on happiatomi, R1 on vetyatomi ja rynma \ on metiiniryhraa)
Esiin. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk N__>x -
JJ s.p. 261,5 - 263 °C
70 (s\ \ massa(m/e): 417 (M+) L M CH3 IR*:1740, 1720, 1700 N--^
II \\ s.p. 221 - 222,5 °C
71 ' massa(m/e): 419(M+) Γ |J IR*:1740, 1705
η~\λ s.p. 218-219,5°C
72 Cl-(/_3-CH2- massa(m/e): 372, 370(M+) IR*:1735, 1705
Huom. *) on natriumsuola.
Esimerkki 73
Seosta, jossa on 500 mg 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia, 405 mg 2-fenyyli-4-formyylitiatsolia ja 30 ml etanolia refluksoitiin 20 min ajan ja liuotin tislat-tiin pois. Raakatuotteena saatu 840 mg 4-(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli-2-[(fenyylitiatsol-4-yyli)metylideeni]-arainofenolia liuotettiin 40 ml:aan bentseeniå ja siihen lisåttiin 1,26 g lyijytetra-asetaattia. Kun seosta oli sekoi- tettu huoneen lampotilassa 15 min ajan liuotin tislattiin pois. Etyyliasetaattia ja vetta lisåttiin jåånnokseen ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellå, kuivattiin ja haihdu-tettiin liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistettiin sili-kageelipylvåskromatografialla (liuottimena kloroformi/meta-noli = 100/1) jolloin saatiin 400 mg 5[(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-(2-fenyyli-1,3-tiatsol-4-yyli) bents-oksatsolia. Tuotteen massa ja IR-arvot ovat identtiset esi-merkin 8 tuotteen kanssa.
Esimerkki 74 24 9 1 8 6 9 (1) 9,47 g N-(5-amino-2-hydroksi£enyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-asetamidia kåsiteltiin samoin kuin on esitetty esimerkissa 1-(1) - (3) ja saatiin 5,64 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia vaaleankeltaisena jauheena.
s.p. 207 - 209 °C massa(m/e):392, 390(M+)
Nu jol laViax (cm"1): 1750, 1720 (2) 5,64 g edella saatua tuotetta kuuroennetaan 220°C:ssa 50 min ajan. Jååhdytyksen jålkeen tuotteet puhdistetaan silika-geelipylvåskromatografisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 50/1) ja kiteytetåån uudelleen eetteristå jolloin saadaan 4,0 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-kloori-bentsyyli)bentsaoksatsolia.
s.p. 169,5 - 170,5°C massa(m/e):374, 372(M+)
Nu jol IR Mnax (cm-1): 1750, 1690 Esimerkki 75 N-(5-amino-2-hydroksifenyyli)-4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)b entsamidia kåsitellåån samoin kuin on esitetty esimerkissa 74 ja saadaan 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)fenyyli]bentsoksatsolia.
s.p. 213 - 216 eC massa(m/e):452(M+)
Nujol IR Vmax (cm-1): 1750, 1700 I! 25 91 869
Esimerkki 76 N-(4-amino-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia kåsitellåån samoin kuin on esitetty esimerkisså 74 ja saadaan 6 — [(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[4-klooribentsyy-li]bentsoksatsolia.
s.p. 219,5 - 220,5 °C massa(m/e):374, 372(M+)
Nu jol IR^max (cm"1): 1740, 1695 Esimerkki 77 3,48 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-nitro-bentsyyli)bentsoksatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 70 ml tetrahydrofuraania ja 70 ml metanolia, ja siihen lisåtåån 2,5 g 10\ palladium-hiiltå. Seosta hydrogenoidaan katalyyttisesti vetyilmakehåsså atmosfåårisesså paineessa. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jåånnos puh-distetaan silikageelipylvåskromatografisesti. (liuottimena kloroformi/metanoli = 20/1) ja kiteytetåån uudelleen etyyli-asetaatista jolloin saadaan 1,86 g 5-[(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-(4-arainobentsyyli)bentsoksatsolia.
s.p. 180 - 183 °C * massa(m/e):353(M+)
Nu jol IR^max (cm"1): 1735, 1700 Esimerkki 78
Seosta, jossa on 0,99 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-aminobentsyyli)bentsoksatsolia, 2 ml asetanhydri-diå ja 10 ml pyridiiniå sekoitetaan huoneen låmpotilassa yon yli. Siihen lisåtåån 10%:sta kloorivetyhappoa ja seos uute-taan etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja 26 9 1 8 6 9 haihdutetaan liuottiinen poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatista jolloin saadaan 0,56 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(asetamidobentsyyli)-bentsoksatsolia.
s.p. 233 - 236 °C massa(m/e):395(M+)
Nu jol IR^max (cm'1 ): 1745, 1690
Esimerkki 79
Seosta, jossa on 1,0 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-metyylitiobentsyyli)bentsoksatsolia, 0,58 g 80\:sta m-klooriperbentsoehappoa ja 25 m metyleenikloridia sekoitetaan huoneen låmpotilassa 10 min ajan. Liuotin tisla-taan pois ja jåånnokseen lisåtåån etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattiliuos peståån, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromato-grafisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 20/1), jolloin saadaan 0,67 g 5-[ (2,4-dioksotiatsoli.din-5-yyli)metyyli]-2-(4-metyylisulfinyylibentsyyli)bentsoksatsolia vårittomånå vaahtona.
Saanto 64¾ massa(m/e):400(M+) .i Nujol IR Vroax (cm-1 ): 1750, 1690
Esimerkki 80
Seosta, jossa on 1,2 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-metyylitiobentsyyli)bentsoksatsolia, 2,1 g 80\:sta m-klooriperbentsoehappoa ja 30 ml metyleenikloridia sekoitetaan huoneen låmpotilassa 20 min ajan. reaktioseosta kåsitel-låån samoin kuin on esitetty esimerkissa 79, ja kiteytetåån uudelleen tetrahydrofuraanin ja n-heksaanin seoksesta, jol- tl 27 91869 loin saadaan 1,2 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-metyylisulfonyylibentsyyli)bentsoksatsolia vårittomånå jauheena.
Saanto 69¾
s.p. 168 - 169 °C
Esimerkki 81 1,3 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin~5-yyli)metyyli]-2-(bentso-yyli)bentsoksatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 6 ml tetrahydrofuraania, ja siihen lisåtåån 0,14 g natriumborohydridia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lam-potilassa 5 min ajan, siihen lisåtåån vettå. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan liuottimen poistami-seksi. Jåånnos kiteytetetåån eetteristå jolloin saadaan 0,64 g 5-[ (2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(ct-hydroksi-bentsyyli)bentsoksatsolia vårittominå kiteinå.
s.p. 210 - 212 °C (hajoaa)
Esimerkki 82
Seosta, jossa on 0,95 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-bensyylioksibentsyyli)bensoksatsolia, 10 ml 25%:sta vetybromidiliuosta etikkahapossa ja 10 ml etikkahap-: poa sekoitetaan huoneen låmpotilassa yon yli. Reaktioseokseen lisåtåån etyyliasetaattia ja vettå. Etyyliasetaattikerros peståån vedellå, kuivataan haihdutetaan liuottimen poistami-seksi. Jåånnos kiteytetåån n-heksaanista ja kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 0,42 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2- (4-hydroksibentsyyli)bentsoksatsolia vårittominå neulasina.
Saanto 55%
s.p. 201 - 204 °C
massa(m/e):354(M+)
Nujol - · .
Esimerkki 83 28 91 869 (1) 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia ja 4-(N,N-dimetyyliamino)fenyyliasetyylikloridia, valmistet-tuna 4(N,N-dimetyyliamino)fenyylietikkahaposta ja oksalyyli-kloridista kåsitellåån samoin kuin on esitetty esimerkisså 5 - (1) ja saadaan N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-(4-dimetyyliaminofenyyli Jasetamidia.
s.p. 215,5 - 217,5 °C
(2) Seosta, jossa on 6,0 g edellå saatua tuotetta, 0,3 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 35 ml dietyylianiliinia refluksoidaan 1,5 tunnin ajan. Seoksen jååhdyttyå sakkautu-neet kiteet keråtåån suodattamalla. Kiteet peståån ja kitey-tetåån uudelleen tetrahydrofuraanin ja metanolin seoksesta jolloin saadaan 4,9 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-dimetyyliaminobentsyyli)bentsoksatsolia.
Saanto 78¾
s.p. 217 - 218 °C
> · * · li 29 91 869 Låhtoaineiden valmistus Valmistus 1 (1) Liuosta, jossa on 6,16 g 2-amino-4-nitrofenolia ja 4,77 g bentsaldehydiå etanolissa, refluksoidaan. Reaktioliuos kon-densoidaan ja jååhdytetåån. Kiteinen sakka keråtåån suodatta-malla ja saadaan 2-bentsylideeniamino-4-nitrofenolia. Edellå saadun tuotteen bentseenisuspensioon lisåtåån 15,5 g lyijy-tetra-asetaattia ja seosta sekoitetaan. Reaktion jålkeen liu-kenemattomat materiaalit suodatetaan pois. Suodos peståån ja kondensoidaan. jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromato-grafisesti ja kiteytetåån uudelleen etanolista jolloin saadaan 5,08 g 5-nitro-2-fenyylibentsoksatsolia.
s.p. 169 - 171,5°C
(2) Edellå saadun tuotteen 8,85 g etikkahappoliuokseen lisåtåån 3 g 10\:sta palladium-hiiltå, ja seosta hydrogenoidaan katalyyttisesti vetykaasuilmakehåsså. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jåånnos kiteytetåån uudelleen kloroformin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 7,02 g 5-amino-2-fenyylibentsoksatsolia.
s.p. 150,5 -153°C
Valmistus 2 (1) 16,0 g (metyylisykloheksyyliJkarbonyylikloridia lisåtåån tipoittain 14,7 g:n 2-amino-4-nitrofenolin ja 12,1 g:n N,N-dimetyylianiliinin tetrahydrofuraaniliuokseen jååhauteessa ja seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa. Reaktioseokseen lisåtåån 10¾ kloorivetyhappoa ja kiteet keråtåån suodattamal-la. Kiteet lisåtåån 260 ml:aan tionyylikloridia, ja seosta *
refluksoidaan. Reagoimaton tionyylikloridi tislataan pois ja jåånnos puhdistetaan silikageelipylvåskromatografialla jolloin saadaan 21,7 g 2-(1-metyylisykloheksyyli)-5-nitrobents-oksatsolia. s.p. 57 - 59°C
30 91 869 (2) Edellå saatua tuotetta kåsitellåån samoin kun on kuvattu valmistamisessa 1-(2) ja saadaan 5-amino-2-(1-metyylisyklo-heksyyli)bentsoksatsolia vårittomånå oljynå. massa(m/e):230(M+)
Valmistamiset 3 ja 4
Vastaavia låhtoaineita kåsitellåån samoin kuin on kuvattu valmistamisissa 1 ja 2 ja saadaan yhdisteitå, jotka on esi-tetty taulukossa 5.
Taulukko 5 R - A 1 k "\q JsnJJ (YBr’ )
Valm. Yhdiste(VIII') Ominaisuudet
Nro. - R-Alk-
3 0-0- s.p. 177 - 180°C
4 IQ- CH = CU- s.p. Ί48 - 150,5°C
* ' a
Valmistus 5
Kuumennetaan seosta, jossa on 8,55 g 4-kloorifenyylietikka-happoa ja 35 ml tionyylikloridia. Reaktion jålkeen tionyyli-kloridi tislataan pois. Jåånnos lisåtåån 7,70 g:n 2-amino-4-• ‘ nitrofenolin ja 6,65 gm N,N-dimetyylianiliinin tetrahydro- furaaniliuokseen ja seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa.
1! 31 91869
Liuotin tislataan pois ja laimennettu kloorivetyhappo liså-tåån jåånnokseen. Tainan jålkeen kiteet seråtåån suodattama 11a jolloin saadaan 14,2 g N-(5-nitro-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia. s.p. 250 - 252°C (hajoaa)
(2) 13,93 g edellå saatua tuotetta lisåtåån tina(II)kloridin etanoli-etyyliasetaattisuspensioon ja seosta kuumennetaan. Reaktion jålkeen liuotin tislataan pois ja jåånnos neutrali-soidaan natriumhydroksidilla. Seos uutetaan etyyliasetaatil-la. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja jåånnos ki-teytetåån uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 9,86 g N-(5-amino-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli Jasetamidia. s.p. 164 - 167°C
Valmistus 6 4- hydroksi-3,5-di(tertbutyyliJbentsoehappoa ja 2-amino-4-nit-rofenolia kåsitellåån samoin kuin on kuvattu valmistus 5-(1)-:ssa ja valmistus 1-(2):ssa ja saadaan N-(5-amino-2-hydroksi-fenyyli)-4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)bentsamidia.
s.p. 222 - 225eC (hajoaa)
Valmistus 7 (1) 4-aminofenolia kåsitellåån samoin kuin on kuvattu esimer-kisså 1-(1) - (3) ja saadaan 5-(4-hydroksibentsyyli)-2,4-di-oksotiatsolidiinia.
s.p. 157 - 158,5°C
(2) 5,19 g edellå saatua tuotetta lisåtåån 50 ml:aan 70\:sta typpihappoa jååhauteessa ja seosta sekoitetaan 5 min ajan. Reaktioseos kaadetaan jååveteen ja uutetaan etyyliasetaatil-la. Uute peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån uudelleen etyyliase-taatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 4,85 g 5- (4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia.
32 91 869
Saanto 78¾
s.p. 141 - 143,5 °C
(3) Edellå saadun tuotteen 1,0 g:n dimetyyliformamidiliuok-seen lisåtåån 10¾ palladium-hiiltå, 4M:sta natriumhypofosfii-tin vesiliuosta ja vettå ja seosta sekoitetaan huoneen låmpo-tilassa. Reaktion jålkeen liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodokseen lisåtåån vettå ja liuos uutetaan etyyliase-taatilla. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksija jåån-nos kiteytetåån uudelleen isopropyylialkoholista jolloin saa-daan 755 rag 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiat-solidiinia.
s.p. 215 - 217,5°C (hajoaa)
Valmistus 8 (1) Seosta, jossa on 18,0 g 4-hydroksi-3-nitrobentsaldehydiå, 12,74 g 2,4-dioksotiatsolidiinia, 2,2 ml piperidiiniå ja 180 ml dioksaania refluksoidaan 13 h ajan. Seoksen jååhdyttyå siihen lisåtåån 100 ml vettå ja 10 ml 10¾ kloorivetyhappoa. Kiteinen sakka keråtåån suodattamalla, kuivataan ja kiteytetåån uudelleen tetrahydrofuraanin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 14,8 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsylideeni)- 2,4-dioksotiatsolidiinia.
Saanto 52¾
s.p. 256,5 - 258eC
(2) 12,85 g: aa edellå saatua tuotetta kåsitellåån samoin kuin on kuvattu valmistuksessa 7-(3) ja suodos kaadetaan veteen. Kiteinen sakka keråtåån suodattamalla ja saadaan 10,86 g 5- (3-amino-4-hydroksibentsylideeni)-2,4-dioksotiatsolidiinia. Saanto 95¾
s.p. 260,5 - 261,5°C
li 33 91869
Valmistus 9 (1) Liuosta, jossa on 13,3 g L-4-hydroksi-3-nitrofenylalanii-nia ja 35 g kaliumbromidia 170 ml:ssa 3N rikkihapon vesiliu-osta jååhdytetåån jååhauteessa. Tåmån jålkeen seokseen liså-tåån tipoittain 30 min aikana liuos, jossa on 4,95 g natrium-nitriittiå 10 ml:ssa vettå. Reaktion jålkeen samassa låmpoti-lassa 10 min aikana seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 15,2 g 2-bromo-3- (4-hydroksi-3-nitrofenyyli)propionihappoa ruskeana kiinteånå aineena.
(2) Seosta, jossa on 15,1 g edellå saatua tuotetta, 6,14 g tioureaa, 5,51 g natriumasetaattia ja 150 ml etanolia refluk-soidaan 3 h ajan. Liuotin tislataan pois ja vettå lisåtåån jåånnokseen. Sakka keråtåån suodattamalla, peståån ja kuivataan jolloin saadaan 12,2 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2-imino-4-oksotiatsolidiinia keltaisena jauheena.
s.p. 221 - 223°C (hajoaa) (3) Seosta, jossa on 12,1 g edellå saatua tuotetta, 15,6 ml våkevdityå kloorivetyhappoa, 125 ml etyleeniglykolimonometyy-lieetteriå ja 12,5 ml vettå refluksoidaan 4 h ajan. Reaktio-seos kondensoidaan ja jåånnos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta ja saadaan 10,4 g
5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia keltaisena jauheena. s.p. 141 - 143,5°C
(4) 10,3 g edellå saatua tuotetta liuotetaan 170 ml:aan tet-rahydrofuraanin ja metanolin seosta ja siihen lisåtåån 2,5 g 10¾ palladium-hiiltå. Seosta hydrogenoidaan katalyyttisesti normaalissa atmosfåårisesså paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jåånnokseen lisåtåån isopropyy-lialkoholia ja saadaan 8,77 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyy-li)-2,4-dioksotiatsolidiinia vaaleankeltaisena jauheena.
s.p. 215 - 217,5°C
Claims (2)
1. Menetelmå bensoksatsolijohdannaisen valmistamiseksi, joka on kayttokelpoinen antidiabeettisena aineena ja jolla on kaava: R-AikT -f=0 s NH V ( I > o jossa, R on sykloalkyyliryhma, jossa on 3-8 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu Ci.4-alkyyliryhma.lla; fenyyliryh-må, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jolloin substituentit on valittu seuraavista ryhmistå: Ci_4-alkyyli, C^-alkoksi, C-^-alkyylitio, C^-alkyylisulf inyyli, Ci_4-alkyylisulfonyyli, fenyyli, hydroksi, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, pyrrolyyli, difC^-alkyyli) amino, amino, Ci_4-alkanoyyliamino, Ci_4.alkoksikarbonyyli, fenyylioksi tai fenyyli(Ci_4-alkyyli)oksi tai halogeeni; tai naftyyliryhma, joka voi mahdollisesti olla monosubstituoitu Ci_4-alkyyli-, Cj^-al-koksi-, nitroryhmållå tai halogeenilla; tai 1,3-tiatsol-4-yyli-, 1,3-oksatsol-4-yyli-, bents-1,3-oksatsol-5-yylibentso-[b]furan-2-yyli-, 2-tienyyli-, 6-kinolyyli- tai pyridyyliryhma valinnaisesti mono- tai disubstituoituna fenyyli-, C3_7-syklo-alkyyli-, Cj_4-alkyyli- tai C^-alkyylitioryhmallå, Aik on kemiallinen sidos, etynyleeni, etenyleeni tai suoraket-juinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu happiatomilla, hydroksi-, fenyyli-tai sykloheksyyliryhmallå, ja • « 4 ryhrna on ryhmå, jolla on kaava: -CH2- tai -CH=, ja ryhma: SVNB 0 ·· on substituoituna bensoksatsolirenkaan 5- tai 6-asemaan, ja sen n 35 91869 farmaseuttisesti sopiva suola, tunnettu siitå, etta menetelmå kåsittåå seuraavat vai-heet: [A] -(1) kondensoidaan seuraavan kaavan mukaiften yhdiste: R-Alk - C - R1 « ( II ) Y jossa R1 on hydroksiryhmå, alempi alkoksiryhmå tai reaktiivinen jåannos, Y on happiatomi tai iminoryhmå, ja R ja Alk ovat sa-moja kuin edella on mååritelty, tai sen suola seuraavan kaavan mukaisen dioksotiatsolidiiniyhdisteen kanssa: ; nH ( 111 ) 0 jossa symboli on sama kuin edella on mååritelty, tai sen suolan kanssa, (2) poistetaan vesi seuraavan kaavan mukaisesta amidista: R- Alk-CONH-|i;:?Vsi*__- Η°-^ ,ΓΊ^ ( IV ) n o jossa symbolit ovat samoja kuin edella on mååritelty, tai sen suolasta, (3) dehydrataan seuraavan kaavan mukainen atsometiiniyhdiste: R-Alk-CH=N—- Q HO—S NH ( v ) il 0 36 91869 jossa symbolit ovat samoja kuin edella on mååritelty, tai sen suola, [B] kun ryhmå on kaavan: -CH= mukainen ryhmå, anne- taan seuraavan kaavan mukaisen aldehydin: CHO R_Atk^X^ (VI) jossa symbolit ovat samat kuin edella on mååritelty, tai sen suolan reagoida 2,4-dioksotiatsolidiinin tai sen suolan kanssa, tai [C] kun ryhmå on kaavan: -CH2- mukainen ryhmå, joko (1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen iminoyhdiste: R-Atk-/ -1=0 °^ΐ5^ svNH tvll) NH jossa symbolit ovat samat kuin edella on mååritelty, tai » (2) pelkistetaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: n^>/ch=I-T° R-Aik—^ SvyNH i lb ^ jossa symbolit ovat samat kuin edella on mååritelty,tai sen suola, ja . * .* [D] — (1) kun saadun tuotteen R on nitrofenyyliryhma, valinnai-sesti pelkistetaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), 37 91869 jossa R on aminofenyyliryhma, (2) kun saadun tuotteen R on aminofenyyliryhma, valinnaisesti asyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on C^-alkanoyyliaminof enyyliryhma, (3) kun saadun tuotteen R on (C^-alkyyli)tiofenyyliryhma, valinnaisesti hapetetaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on (C^alkyylijsulfinyylifenyyliryhma tax (Ci_4-alkyyli) sulf onyylif enyyliryhmå, (4) kun saadun tuotteen R on bensyylioksifenyyliryhma, valinnaisesti debentsyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on hydroksifenyyliryhma, (5) kun saadun tuotteen Aik on C^-alkyleeniryhmS substituoi-tuna oksoryhmålla, valinnaisesti pelkistetåan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa Aik on C1_4-alkyleeniryhma substituoituna hydroksiryhmalla, [E] ja edelleen tarvittaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
2. Yhdiste, joka vastaa kaavaa: -, = 0 S HH II 0 jossa ryhma vastaa kaavaa -CH2- tai -CH=, tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttåvå suola. 38 91869
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP6707387 | 1987-03-20 | ||
| JP6707387 | 1987-03-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881103A0 FI881103A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FI881103A7 FI881103A7 (fi) | 1988-09-19 |
| FI91869B FI91869B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91869C true FI91869C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=26406503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881103A FI91869C (fi) | 1987-03-18 | 1988-03-09 | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4897393A (fi) |
| EP (1) | EP0283035B1 (fi) |
| KR (1) | KR930008450B1 (fi) |
| CN (1) | CN1026322C (fi) |
| AU (2) | AU600805B2 (fi) |
| CA (1) | CA1304371C (fi) |
| DE (1) | DE3865988D1 (fi) |
| DK (1) | DK147488A (fi) |
| ES (1) | ES2037752T3 (fi) |
| FI (1) | FI91869C (fi) |
| FR (1) | FR2612516B1 (fi) |
| GR (1) | GR3003070T3 (fi) |
| HU (2) | HU204525B (fi) |
| IE (1) | IE59335B1 (fi) |
| IL (1) | IL85767A (fi) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| JPS63230689A (ja) * | 1987-03-18 | 1988-09-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体 |
| JPH02167224A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-06-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
| JPH03173874A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Mitsubishi Kasei Corp | 新規複素環化合物 |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5158966A (en) * | 1991-02-22 | 1992-10-27 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type i diabetes |
| ATE142631T1 (de) * | 1991-06-25 | 1996-09-15 | Pfizer | Thiazolidindione als hypoglykämische wirkstoffe |
| TW222626B (fi) * | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
| EP0535269A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| EP0915090A1 (en) * | 1992-09-10 | 1999-05-12 | Eli Lilly And Company | Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US6251928B1 (en) | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| NO318765B1 (no) * | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
| US5860902A (en) * | 1996-02-09 | 1999-01-19 | Jang; Bor-Zeng Bohr | Paint roller frame with an adjustable handle |
| CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
| WO1998039967A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | The General Hospital Corporation | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
| HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
| US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
| CA2350599A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
| US6515003B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-02-04 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| CO5261573A1 (es) | 1999-11-19 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion |
| US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US20110212054A1 (en) * | 2000-05-25 | 2011-09-01 | Glaxosmithkline Llc. | Thrombopoietin mimetics |
| CY2010012I2 (el) * | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| AU2001294673A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis |
| US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| WO2002051441A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent |
| PL373912A1 (en) * | 2001-03-07 | 2005-09-19 | Incyte San Diego, Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| WO2002072543A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Rxr activating molecules |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
| MY142390A (en) * | 2002-05-22 | 2010-11-30 | Glaxosmithkline Llc | 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
| WO2003103686A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| US7230016B2 (en) | 2003-05-13 | 2007-06-12 | Synthon Ip Inc. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
| DE10331675A1 (de) * | 2003-07-14 | 2005-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2005080387A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Synthon B.V. | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
| WO2005100331A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antidiabetic agents |
| WO2006022194A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Electron injecting composition, and light emitting element and light emitting device using the electron injecting composition |
| ECSP077628A (es) * | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| PL2434894T3 (pl) | 2009-05-29 | 2017-04-28 | Novartis Ag | Sposoby podawania związków będących agonistami trombopoetyny |
| AU2013340478B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-08-23 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) | Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse |
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6212776A (ja) * | 1985-07-10 | 1987-01-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ロ−ダニン誘導体 |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| IE940525L (en) * | 1988-05-25 | 1989-11-25 | Warner Lambert Co | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| ZA902520B (en) * | 1989-04-07 | 1991-12-24 | Lilly Co Eli | Aryl-substituted rhodanine derivatives |
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881103A patent/FI91869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,391 patent/US4897393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 IE IE77188A patent/IE59335B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 CA CA000561556A patent/CA1304371C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 AU AU13177/88A patent/AU600805B2/en not_active Ceased
- 1988-03-17 KR KR1019880002824A patent/KR930008450B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-17 IL IL85767A patent/IL85767A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 DK DK147488A patent/DK147488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-17 HU HU881317A patent/HU204525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 CN CN88101542A patent/CN1026322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 FR FR8803570A patent/FR2612516B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 DE DE8888104361T patent/DE3865988D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 EP EP88104361A patent/EP0283035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 ES ES198888104361T patent/ES2037752T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-13 US US07/435,807 patent/US4948900A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-21 AU AU55783/90A patent/AU618483B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91401153T patent/GR3003070T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00601P patent/HU211959A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU618483B2 (en) | 1991-12-19 |
| EP0283035A1 (en) | 1988-09-21 |
| HUT50339A (en) | 1990-01-29 |
| FR2612516A1 (fr) | 1988-09-23 |
| GR3003070T3 (en) | 1993-02-17 |
| FI881103A7 (fi) | 1988-09-19 |
| IE59335B1 (en) | 1994-02-09 |
| US4948900A (en) | 1990-08-14 |
| FI91869B (fi) | 1994-05-13 |
| DK147488A (da) | 1988-09-19 |
| DK147488D0 (da) | 1988-03-17 |
| AU1317788A (en) | 1988-09-22 |
| DE3865988D1 (de) | 1991-12-12 |
| US4897393A (en) | 1990-01-30 |
| FI881103A0 (fi) | 1988-03-09 |
| KR880011153A (ko) | 1988-10-26 |
| IL85767A (en) | 1993-08-18 |
| CA1304371C (en) | 1992-06-30 |
| AU5578390A (en) | 1990-10-11 |
| KR930008450B1 (ko) | 1993-09-04 |
| CN1026322C (zh) | 1994-10-26 |
| ES2037752T3 (es) | 1993-07-01 |
| HU211959A9 (en) | 1996-01-29 |
| AU600805B2 (en) | 1990-08-23 |
| IE880771L (en) | 1988-09-18 |
| CN88101542A (zh) | 1988-10-05 |
| HU204525B (en) | 1992-01-28 |
| IL85767A0 (en) | 1988-09-30 |
| EP0283035B1 (en) | 1991-11-06 |
| FR2612516B1 (fr) | 1992-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91869C (fi) | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2116387C (en) | Oxazolidinedione derivatives, their production and use | |
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| JP5597542B2 (ja) | Ｓｃｄ阻害薬としてのトリアゾール誘導体 | |
| FI93115C (fi) | Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0139421B1 (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JP5305914B2 (ja) | オキサゾール化合物及び医薬組成物 | |
| HK1005593B (en) | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use | |
| JPH0662413B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| IL96654A (en) | Hydroxybenzyl substituted sulfur containing heterocyclic derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| CZ20031772A3 (cs) | Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| AU2568599A (en) | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases | |
| EP1051169A1 (en) | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases | |
| US5276027A (en) | Thiadiazinones | |
| JP3300869B2 (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JP2000212174A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JP2518497B2 (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH055832B2 (fi) | ||
| JPH05194222A (ja) | 血糖降下剤 | |
| CA1326489C (en) | Intermediates for preparing benzoxazole derivatives | |
| AU2013202514B2 (en) | Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta | |
| JPH02167225A (ja) | 血糖降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |