CZ397598A3 - Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ397598A3 CZ397598A3 CZ983975A CZ397598A CZ397598A3 CZ 397598 A3 CZ397598 A3 CZ 397598A3 CZ 983975 A CZ983975 A CZ 983975A CZ 397598 A CZ397598 A CZ 397598A CZ 397598 A3 CZ397598 A3 CZ 397598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidinedione
- compound
- defined above
- celé
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Derivát 5-fenoxya1ky1-2,4-thiazo1idindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká chemického oboru, zvláště oboru terapeutické chemie. Především se vynález týká nových derivátů 2,4thiazolidindionu, zvláště derivátů 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu a jejich solí, způsobu jejich přípravy a meziproduktů pro jejich přípravu. Nové sloučeniny a jejich soli jsou antidiabetickými činidly a hodí se pro ošetřování metabo1ického syndromu odolnosti proti inzulínu a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes.
Dosavadní stav techniky
Byly již popsány četné deriváty 2,4-thiazolidindionu jako antidiabetická činidla (Takeda, evropský patentový spis číslo EP 193 256, Sankyo evropský patentový spis číslo EP 207 581).
Dosud popsanými sloučeninami jsou zejména thiazolidindiony substituované v poloze 5 benzylovou skupinou, tedy sloučeniny mající alkylenový řetězec obsahující pouze jeden atom uhlíku mezi thiazolidinovým kruhem a arylovou skupinou. Struktura těchto sloučenin obsahuje obecně obměny na substituentu neseném arylovým kruhem benzylové skupiny.
Sloučeniny dosud známé struktury a vykazující znatelné hypoglycemické a hypotriglyceridemické působení mají jako vazbu v poloze 5 skupinu obecného vzorce R-0-Ar-CH2-. Tyto obměny se týkají výhradně substituentu R, neseného kyslíkem v para poloze fenylové skupiny. Některé z těchto sloučenin • · vedle svých farmakologických vlastností vykazují hepatotoxicitu (Takashi Sohda, Chem. Pharm. Bull 30, str. 3580, 1982).
Je známo, že v případě diabetes nezávislé na inzulínu vede pokles účinnosti inzulínu k hyperglycemii.
Pokles aktivity inzulínu je spojen jednak s pankreatickým defektem odezvy na inzulín ke glukóze jednak s hepatickou a periferální (svaly - adipozní tkáně) inzulínovou odolností. Některé současné antidiabetická terapie stimulují hlavně sekreci inzulínu bez podpory inzulínové odolnosti a jejich hlavním nedostatkem z dlouhodobého hlediska je zhoršení diabetes ochuzením o β-pankreatické buňky.
Jiná antihyperglycemika, jako například Metformin a sloučeniny mající 2,4-thiazolidindionovou strukturu, podporují citlivost na inzulín. Takové thiazolidindiony snižují glycemii bez stimulace sekrece inzulínu a mají vyšší účinnost v inzulínové odolnosti bez hyperinzulinismu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a liší se od ostatních derivátů 2,4-thiazolidindionu vlastnostmi, které sloučeniny známé ze stavu techniky nemají: vykazují absenci působení na sekreci inzulínu, působení na odolnosti proti inzulínu, absenci hepatotoxického působení, aktivitu v diabetes v případě diabetes bez hyperinzulinismu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je dindionu obecného vzorce I derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazoli-
(0 « · · » · · · <9 · ·· ·· « · · · · · · ···· kde znamená
A lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 16 a torny uhlíku,
D homouh1íkovou nebo heterouhlíkovou monocyklickou, dicyklickou nebo tricyklickou aromatickou strukturu s alespoň jedním heteroatomem,
X substituent aromatické struktury, volený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylovém tak v alkoxypodílu, arylovou skupinu, kterou je aromatická cyklická struktura obsahující jeden nebo dva kruhy, jako je napříkklad skupina fenylová nebo α-naftylová nebo β-naftylová skupina, aralkylovou skupinu, kde alkylový podíl má s 1 až 6 atomy uhlíku a arylový podíl je shora definovaný, přičemž tato skupina má popřípadě alespoň jeden substituent, aralkylarylovou skupinu, kde aralkylový a arylový podíl je shora definovaný, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou, karboxamidovou, sulfonylovou, sulfonovou, sulfonamidovou, sulfamoylovou, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, n celé číslo 1 až 3 za podmínky, že v případě, kdy A znamená butylovou skupinu, neznamená (X)H ··' qÁ 4-chlorfenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli,
Aromatickou skupinou symbolu D se míní homocyklická skupina, například skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová • · • · · ·
nebo fluorenylová skupina.
Jako heterocyk1 ická aromatická skupina se příkladně uvádí skupina pyridylová, chinolylová nebo karbazolylová.
Alkylovou skupinou se vždy míní skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová nebo pentylová skupina. Alkoxyskupinou se vždy míní skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo isobutoxyskupina. Atomem halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Alkylenovou skupinou ve významu symbolu A je lineární nebo rozvětvená uhlovodíková skupina s 2 až 16 atomy uhlíku, která je nasycená nebo má alespoň jednu ethylenovou vazbu, popřípadě substituovaná hydroxylovou nebo fenylovou skupinou. Příkladně se uvádějí skupina ethylenová a propylenová.
Vynález se rovněž týká tautomerních forem sloučenin obecného vzorce I, jejich enantiomerů, diastereisomerů a epimerů, jakož také jejich solvátů.
Může se počítat s tím, že ketonové skupiny na thiazolidinovém kruhu mohou být enolizovány za získání monoenolů.
Deriváty 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu obecného vzorce I, které mají kyselý proton na atomu dusíku thiazolidindionového jádra, mohou být převáděny na soli. Vynález proto zahrnuje zásadité soli sloučenin podle vynálezu.
Jakožto příklady zásaditých solí sloučenin obecného vzorce I se uvádějí farmaceuticky vhodné soli, jako jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, aminové a další soli takového typu (například hlinité, železité a bis5 • · · · v
IV ·v·v * v < v v v · v • v o v v v v v v «V · v mutité). Aminové soli, které nejsou farmakologicky vhodné, se mohou používat pro identifikaci, čištění nebo štěpení sloučenin podle vynálezu.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou především vhodné následující sloučeniny:
5-[3-(4-fluorfenoxy)propy1]-2,4-thiazolidindion,
5-(2-f enoxyethy1)-2,4-thiazolidindion,
5-[2-(4-fluorf enoxy)ethy1]-2,4-thiazolidindion,
5-{[l-hydroxy-2-(4-fluorfenoxy)]ethyl}-2,4-thiazolidindion,
5-{(2-hydroxy-3-(4-fluorfenoxy)]propy1}-2,4-thiazolidindion, 5-[1-methyl-2-fenoxyethyl]-2,4-thiazolidindion,
5-[2-(4-kyanfenoxy)ethy1]-2,4-thiazolidindion,
5-[2-(2-fluorfenoxy)ethyl]-2,4-thiazolidindion,
5-(2-(2-naf tyloxy)ethyl]-2,4-thiazolidindion a jejich farmakologicky vhodné soli.
Způsob přípravy 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu obecného vzorce I, spočívá podle vynálezu v tom, že
A) reagovat se provádí malonová syntéza, při které se necháv sloučenina obecného vzorce II
,.ZH (X)n-^D;
OD kde X, D a n mají shora uvedený význam, s diha sloučeninou obecného vzorce III ogenalkylovou
Hal Hal kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a A shora (lil) i charakterizovanou alkylenovou skupinu, v přítomnosti zásaditého činidla za
44 49
4 4444 4444
444 9 999 94
4 *4 9 4444944
4994 94 449
94 944 4449 44 94 získání sloučeniny obecného vzorce IV (X)n
D.· A (IV) kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s dialkylmalonátem obecného vzorce V ✓ COOFb
COOR’i (V) kde znamená Ri a Ri ’ vždy koholátu alkalického kovu ce VI alkylovou skupinu, v přítomnosti alza získání sloučeniny obecného vzor-
kde X, D, obecného lem za zí n, A, Ri a Ri ’ mají shora uvedený význam, sloučenina vzorce VI se halogenuje reakcí s halogenačním činidskání sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a kde X, D, n, A, Ri a Ri’ mají shora uvedený význam.
• · · · · · «φ φ · · φ ♦ φ φ φ ·
ΦΦΦ · φ φ φ φφ · φ ·· φ φφφφφφφ — ΦΦΦΦ φφ φφφ ’ φφ φ· φφφ φφφφ ·· φφ
Malonová sloučenina obecného vzorce VI se může halogenovat N-halogenamidem nebo N-halogenimidem po vytvoření aniontu například působením hydridu sodného v tetrahydrofuranu.
Dialkyldiester obecného vzorce VII se dekarboxyluje a zmýdelňuje zahříváním v kyselé směsi sestávající zvláště z kyseliny chlorovodíkové a z kyseliny octové, čímž se získá a-halogenkyse1ina obecného vzorce VIII (X)— C
OOH (Vlil) kde Hal, X, D, n a A mají shora uvedený význam. a-Halogenkyselina obecného vzorce VIII se nechává reagovat s thiomočovinou za získání 2-imino-4-thiazolidinonu obecného vzorce IX
(IX) kde X, D, n a A mají shora uvedený význam a sloučenina obecného vzorce IX se bez nutné izolace hydrolyzuje za získání 2,4thiazolidindionu obecného vzorce I přidáním kyselé směsi, například kyseliny chlorovodíkové. Hydrolýza se s výhodou provádí zahříváním pod zpětným chladičem.
Při tomto způsobu se používá zásaditého činidla k vytvoření sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž touto zásadou je s výhodou hydroxid alkalického kovu a zvláště hydroxid sodný. Podobně se jako halogenamidu může používat N-chloracetamidu, N-bromacetamidu nebo N-brombenzamidu a jako halogenimidu se může používat N-chlorsukcinimidu nebo N-chlorftalimidu.
•·· ♦ ··· ·« ·
B)
Jiný způsob přípravy malonovou cestou spočívá v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce X (X).
D.·' A COOR (X) kde znamená R alkylovou skupinu a kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, s halogenačním činidlem a získaný a-halogenovaný ester obecného vzorce XI
kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, se nechává reagovat s thiomočovinou v přítomnosti pufru, jako je octan sodný, za získání 2-imino4-thiazolidinonu obecného vzorce IX,
(IX) kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IX se hydrolyzuje zahříváním pod zpětným chladičem v kyselině chlorovodíkové, čímž se získá thioazo1idindion obecného vzorce I
O (I) φ φ φφφφ • φ · · φ φ • · φ φ φ · φ φ · φφ • φ ΦΦΦ· · φ ΦΦΦ φ φφφφ φφ φφ.
kde znamená
D homouhlíkovou nebo heterouhlíkovou monocyklickou, dicyklickou nebo tricyklickou aromatickou strukturu s alespoň jedním heteroatomem,
X substituent aromatické skupiny shora definovaný a
A lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku.
Jiným způsobem přípravy podle vynálezu je způsob
C) při kterém se nechává reagovat halogenovaná sloučenina obecného vzorce IV (X)n /V
D..: A al (IV) kde Hal znamená atom chloru nebo bromu a X, D, n a A mají shora uvedený význam, se 2,4-thiazolidindiondianionem, získaným působením derivátu alkalického kovu jako butyllithia na 2,4-thiazolidindion, za získání sloučenina obecného vzorce I.
Jiným způsobem přípravy podle vynálezu je způsob
D) při kterém se vychází z aryloxyalkylaldehydu obecného vzorce XII
CHO (XII) (XV
D.·· B • · ··· · • · ♦ · ·· ·· • · · · ♦ ♦ • · · ·· • · · · · · · • * · * ♦ ···· ·· 9« kde znamená B lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku a X, D a n mají shora uvedený význam, který se nechává reagovat se 2,4-thiazolidindiondianonem, získaným působením derivátu alkalického kovu na 2,4-thioazolidindion, za získání sloučeniny obecného vzorce XIII
(XI) kde B, X, D a n mají shora uvedený význam.
Tato sloučenina se pak převádí na dehydroxylovanou sloučeninu obecného vzorce I dehydratací a selektivní hydrogenací nebo redukcí alkoholové skupiny na nasycený derivát.
Jiným způsobem přípravy podle vynálezu je způsob
E) při kterém se oxiran obecného vzorce XIV (X)n
(XIV) kde znamená B’ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku a X, D a n mají shora uvedený význam, vytvořený reakcí epihalogenhydrinu na aromatickém derivátu, nechává reagovat se [sic] 2,4-thiazolidondiondianionem, získaným působením silné zásady například butyllithia, za získání sloučeniny obecného vzorce XV
(XV)
44 ··
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 44
4 4 4 · 4444444
4 « 4 4 4 44«
4· 444 4444 44 44 kde X, D, η a B’ mají shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce XV se převádí na dehydroxylovanou sloučeninu obecného vzorce I dehydratací a hydrogenací.
Jiným způsobem přípravy podle vynálezu je způsob
F) při kterém se keton obecného vzorce XVI (X)n
R' (XVI) kde znamená R’ lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a kde X, D, n a B mají shora uvedený význam, nechává reagovat se 2,4-thiazolidindionem v přítomnosti organické zásady za vytvoření po dehydrataci karbinolu jakožto meziproduktu v kyselém prostředí sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII) kde X, D, η, B a R’ mají shora uvedený význam, načež se redukuje dvojná vazba hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce I, ve které je alkylenová skupina rozvětvená
a kde X, D, η, B a R’ mají shora uvedený význam.
« · · ·· 4 ···· • 4 • · • 4 • 4 • 4 • 4
Katalytický hydrogenace sloučeniny obecného vzorce XVII se provádí s výhodou v přítomnosti kovu z rodiny platiny na inertním nosiči, jako je například palladizované uhlí, platinované uhlí nebo palladium na uhličitanu vápenatém.
Souhrnně lze konstatovat, že způsoby podle odstavce C, D, E a F se získají sloučeniny obecného vzorce I působením různých e1ektrofi lnich činidel, jak níže popsáno, bez záměru na jakémkoliv omezení, na 2,4-thioazolidindiondianion s výhodou při nízké teplotě.
Dianion se může získat působením silné zásady, jako je například 1ithiumdiethylamid, 1 ithiumamid, 1ithiumdiisopropylamid a n-butyl1ithium na 2,4-thioazolidindion.
Způsob přípravy Elektrofily cesta C cesta D cestám E cesta F
kde znamená R (X)n—T.pT— O-B- nebo
ΡΟΗ#- O-B-D má shora uvedený význam, • · • 99
9
X shora definovaný substituent na aromatické struktuře,
B lineární nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,
B’ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku,
Y atom bromu nebo chloru nebo methylsulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulf onyloxyskupinu,
R’ linerární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány ,
Xi atom vodíku nebo linerární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány,
X2 atom vodíku nebo linerární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány.
Vynález se také týká nových sloučenin, které jsou meziprodukty, vytvořenými během různých způsobů syntézy sloučenin obecného vzorce I a zvláště sloučenin obecného vzorce VII, VIII, IX, XIII, XV a XVII.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a jsou proto užitečné v terapii.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od jiných derivátů 2,4-thiazo1idindionu intenzitou svého antidiabetického působení na modelech diabetes bez hyperinsulinismu, kde sloučeniny známé ze stavu techniky, jako je například trogli14 • ·Φ· ·« ·«·· • · · · • · · • · φ « • · · · φφ ·φ · tazon, vykazují malou aktivitu.
Sloučenin podle vynálezu se může používat při ošetřování neinzulinopenických diabetických stavů, přičemž umožňují dosáhnout lepší kontroly glycemie při snížení cirkulační hladiny inzulínu.
Prevence tohoto relativního hyperinzulinismu, zlepšením dyslipidemií a antioxidační aktivity může ke snížení mikroangiopatického a makroangiopatického spojená se př i spí vat nebezpečí
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat při ošetřování metabolického syndromu odolnosti proti inzulínu zahrnujícímu příznivé terapeutické působení na diabetes nezávislé na inzulínu, hypoinzulinismus, hypertenzi a dys1ipidemie, avšak také k ošetřování diabetes nezávislé na inzulínu s hyperinzu1in i smem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat také při ošetřování hypertenze v případě subjektů odolných inzulínu spojené s jinými metabo1ickými abnormalitami.
Diuretickou účinnost a snižování Ca2+ zachycování, pozorované na krysí aortě může působit antihypertenzivní aktivitu pro některé ze sloučenin obecného vzorce I. Některé sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají kromě toho antiradikální působení na hydroxylový a superoxidový anion, což se dokládá pomocí tak zvaného celulárního výzkumného modelu.
Pro tyto účely se sloučeniny podle vynálezu používají v podobě farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu nebo ve směsi s farmaceuticky vhodným netoxickém inertním excipientem nebo nosičem.
• ·
• 4 4 • 4 44
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou určeny pro podání parenterální, digestivní, rektální, permukosální nebo perkutanní cestou.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se proto podávají ve formě vstřikovatelných roztoků nebo suspenzí nebo fiol s multidávkami, ve formě tablet nebo povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, kapslí, želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, Čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perkutanní použití v polárních rozpouštědlech nebo pro permukosální použití.
Jakožto vhodné excipienty pro pevné formy se příkladně uvádějí deriváty celulózy nebo mikrokrystalická celulóza, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, fosfát hořečnatý, škroby, modifikované škroby nebo laktóza.
Pro rektální podání se jakožto vhodné excipienty uvádějí kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty.
Pro parenterální podání se jakožto nejvhodnější nosiče uvádějí voda, vodné roztoky, fysiologická solanka a isotonické roztoky.
Dávky sloučenin podle vynálezu kolísají v širokých mezích podle terapeutické indikace, podle cesty podání, jakož také podle věku a hmotnosti ošetřovaného jedince.
Obecně dávkovači jednotka obsahuje 1 až 200 mg na dávku a denní dávka je 2 až 500 mg.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
·· 999 9 • · · 9
9 9 £ 9 9 · · — 1 o — · · a · »· 99 ·» * 9 · · » 9 • 9 9 99 • 9 · 9 4 · ·
9 9 ·
9999 99 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[3-(4-Fluorfenoxy)propyl]-2,4-thiazolidindion (I) (způsob přípravy A)
Stupeň A
Příprava 1-( 3-brompropoxy)-4-fluorbenzenu (IV)
Směs 58,9 g 4-fluorfenolu, 137 g 1,3-dibrompropanu a 65 ml vody se zahřeje na teplotu 60 °C. Přidá se 58 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin za míchání. Reakční prostředí se vnese do 500 ml vody a 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, promyje se třiktár vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za silného vakua, čímž se získá 120 g oleje, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla petroleumetheru. V podobě oleje se získá 67,5 g l—(3— brompropoxy)-4-fluorbenzenu.
NMR (CDC13) 6 ppm 2,25 (2H, m, CH2 ) , 3,55 (2H, t, CřhBr), 4,05 (2H, t, CH2O), 6,7-6,9 (4H, m, fenylové protony)
Stupeň B
Příprava ethyldiesteru [ 3-( 4-f1uorfenoxy)propyl]propandioové kyseliny (VI)
Roztok ethoxidu sodného (2,68 N v ethanolu) se zahřeje na teplotu 50 °C a po kapkách se přidá 35 ml diethylmalonátu. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, přidá se 53,6 g l—(3— brompropoxy)-4-fluorbenzenu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do 500 ml ethylacetátu a 500 ml vo·· »··· ·· ·· ·· • · · ·· · · « · · · ··« · · · · ·· • · · · · ·*····»♦ • · · · ·· · · · ·· ·· ··· ···· *· ·« dy. Organická fáze se promyje vodou, vyuší se síranem sodným a zkoncentruje se za vysokého vakua. Získá se 67,5 g ethyldiesteru [3-(4-fluorfenoxy)propy1]propandioové kyseliny v podobě oleje, kterého se používá bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
IR: 1731 cm-1 (C=0 ester)
NMR (CDCI3) δ ppm 1,2 (6H, t, 2CH3), 1,4 - 2,2 (4H, m, 2CH2),
3.3 (1H, m, CH), 3,7-4,3 (6H, m, 2 CH2O+CH2-O-Ar)
Stupeň C
Příprava ethyldiesteru chlor-[3-(4-fluorfenoxy)propy1]propandioové kyseliny (VII)
V inertním prostředí se po malých částech přidá 7,4 g hydridu sodného (80% suspenze v oleji) do 70,3 g ethyldiesteru [3—(4-fluorfenoxy)propyl]propandioové kyseliny v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakce je exotermická. Jednu hodinu po ochlazení na teplotu místnosti se přidá [sic] po částech 33 g N-chlorsukcinimidu. Reakce je mírně exotermická.
Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Do reakční směsi se přidá 600 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Organická fáze se dekantuje a promyje se třikrát 400 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 71 g (91 % teorie) ethyldiesteru chlor-[3-(4-fluorfenoxy)propy1]propandioové kyseliny v podobě oleje, kterého se bez čištění používá v dalším reakčním stupni.
IR: 1747 cm-1 (C=0 ester)
NMR (DMSO) δ ppm 1,2 (6H, t, 2CH3-CH2), 1,75 (2H, m, CH2 ) ,
2.3 (2H, m, CH2), 4,0 (6H, m, CH2 estery + CH2) • · φ φ φ φ • ·
Stupeň D
Příprava 2-chlor-5-(4-fluorfenoxy)pentanoové kyseliny (VIII)
Zahřívá se 70 g ethyldiesteru ch1 oř-[3-(4-fluorfenoxy)propy1]propandioové kyseliny ve směsi 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml ledové kyseliny octové pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Přidá se 600 ml vody a 400 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje pětkrát 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 56 g 2-chlor-5(4-fluorfenoxy)pentanoové kyseliny v podobě oleje, kterého se bez čištění používá v dalším reakčním stupni.
NMR (DMSO) δ ppm 1,4-2,3 (4H, m, 2 CH2), 3,9 (2H, t, CH2-O), 4,6 (1H, t, CH), 6,8-7,0 (4H, m, fenylové protony)
Stupeň E
Příprava 5-[3-(4-fluorfenoxy)propy1]-2,4-thiazo1idindionu (I)
Zahříváním se 56 g 2-chlor-5-(4-fluorfenoxy)pentanoové kyseliny a 23 g thiomočoviny ve 410 ml 2-methoxyethanolu udržuje na teplotě 110 °C po dobu tří hodin. Přidá se 410 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Nechá se ochladit na teplotu místnosti a přidá se 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje a promyje se třikrát 400 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 48 g oleje, který se čistí na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton (objemově 97/3). Získá se 21 g pevného produktu, který se překrystaluje ze systému dichlormethan/heptan. Získá se 13 g 5-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]2,4-thiazolidindionu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 119 az 121 °C.
• «
Příklad 2
5-(2-Fenoxyethy1)-2,4-thiazolidindion (I) (způsob přípravy B)
Stupeň A
Příprava 2-imino-5-(2-fenoxyethy1)-4-thiazolidinonu (IX)
Pod zpětným chladičem se zahřívá po dobu tří hodin 18,5 g ethylesteru 2-brom-4-fenoxybutanoové kyseliny, 6 g thiomočoviny a 5 g octanu sodného ve 100 ml 2-methoxyethanolu. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se vyjme do 75 ml deminera1 izované vody a 75 ml dichlormethanu.
Organická fáze se dekantuje, promyje se a vysuší se síranem sodným, čímž se získá olej. Krystalizací z acetonitrilu se z tohoto oleje získá 6 g 2-imino-5-(2-fenoxyethy1)-4-thiazolidinonu v podobě pevné látky, která se rozkládá při teplotě 250 *C.
Stupeň B
Příprava 5-(2-fenoxyethy1)-2,4-thiazolidindionu (I)
Pod zpětným chladičem se zahřívá po dobu osm hodin 6 g 2imino-5-(2-fenoxyethy1)-4-thiazoíidinonu ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka vykrystaluje. Tato pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a čistí se překrystalováním ze systému cyklohexan/ethylacetát, čímž se získá 3 g hemihydrátu 5-(2-fenoxyethyl)-2,4-thiazolidindionu o teplotě tání 105 až 107 °C.
5-(2-Fenoxyethy1)-2,4-thiazolidindion se také získá způsobem C. Tato sloučenina se získá v bezvodé podobě a má teplotu tání 81 až 83 °C.
» · · · · • · • · • 4 • · » • ·
Příklad 3
5-[2-(4-Fluorfenoxy)ethy1]-2,4-thiazolidindion (I) (způsob přípravy C)
Rozpustí se 33,4 g 2,4-thiazolidindionu ve 1700 ml tetrahydrofuranu v inertním prostředí a při udržování teploty reakčního prostřední -78 °C se po kapkách přidá 228 ml butyllithia (2,5 M hexan). Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na 20 °C a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při této teplotě. Reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá 31,2 g 1-(2-bromethoxy)-4-fluorbenzenu rozpuštěného v 600 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvaceti hodin při této teplotě. Reakční směs se vlije na 2300 ml 2N kyseliny chlorovodíkové .
Organická fáze se dekantuje a zkoncentruje se. Zbytek se vyjme do 800 ml ethylacetátu a 1000 ml vody. Organická fáze se dekantuje, promyje se čtyřikát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za získání oleje, který se čistí na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton (objemově 97/3). Získaný produkt se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 8,5 g 5-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl ]—2,4-thiazolidindionu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C.
Příklad 4
5-{[l-Hydroxy-2-(4-fluorf enoxy)]ethy1}-2,4-thiazolidindion (XIII) (způsob přípravy D) • · · ·
Stupeň A
Příprava 4-f luorfenoxyaceta 1dehydu (XII)
Přidá se 42,9 g terč.-butoxidu sodného do 50 g 4-fluorfenolu rozpuštěného ve 180 ml terc.-butanolu, načež se přidá 53 ml bromacetaldehyddimethylacetalu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 96 hodin v inertním prostředí.
Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do ethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a 2N vodným roztokem hydroxidu sodného až do dokonalého vymizení výchozího fenolu. Organická fáze se opět promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi 1000 ml tetrahydrofuranu a 700 ml 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu tří hodin.
Po ochlazení se do reakční směsi přidá 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla dichlormethanu. Získá se 36 g 4-fluorfenoxyacetaldehydu v podobě oleje, kterého se bez čištění používá v dalším stupni.
IR: 1739 cm“1 (C=0)
NMR (CC14) 6 ppm 4,35 (2H, d, CH2), 6,4-7,1 (4H, m, fenylové protony), 9,8 (1H, t, CHO)
Tyto hodnoty jsou stejné, jako jsou popsány v literatuře (J. Med. Chem. 20, číslo 4, str. 540 až 546, 1977)
Stupeň B
Pří prava 5-{[l-hydroxy-2-(4-fluorf enoxy)]ethyl}-2,4-thiazolidindionu (XIII) • · · ·
V inertním prostředí se připraví roztok 13,7 g 2,4-thiazolidindionu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Při teplotě -78 °C se po kapkách přidá 94 ml butyllithia (2,5 M hexan). Reakční směs se míchá při teplotě 20 *C po dobu tří hodin a opět se ochladí na teplotu -78 °C a opatrně se přidá 36 g 4fluorfenoxyacetaldehydu rozpuštěného ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C a potom 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vyjme do 250 ml směsi ledu a 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dakantuje, zkoncentruje se ve vakuu a vyjme se do 400 ml ethylacetátu a 400 ml vody.
Organická fáze se promyje vodou, vyuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá olej, který se čistí na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton (objemově 90/10). Získá se 12,2 g oleje, který se nechá vykrystalovat. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan/heptan, čímž se získá 7,6 g 5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorfenoxy)]ethyl}-2,4-thiazolidindionu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 131 až 133 “C.
Příklad 5
5-{ [2-Hydroxy-3-(4-fluorf enoxy)]propy1}-2,4-thiazol idindion (XV) (způsob přípravy E)
Stupeň A
Příprava (4-fluorfenoxy)methyloxiranu (XIV)
Pod zpětným chladičem se vaří po dobu 20 hodin v inertním prostředí 45 g 4-fluorfenolu, 94 ml epichlorhydrinu a 56 g uhličitanu draselného v 800 ml bezvodého acetonitrilu. Přidá se 400 ml vody a 200 ml ethylacetátu do reakčního prostředí.
Organická fáze se dekantuje, promyje se dvakrát vodou, • · ··· · • · vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/heptan (objemově 50/50), čímž se získá 40 g (4-fluorfenoxy)methyloxiranu v podobě oleje, kterého se používá bez čištění v dalším stupni.
NMR (DMSO) δ ppm 2,8 (2H, m, CH2), 3,3 (1H, m, CH) 3,8 (1H, dd, CH2), 4,3 (1H, dd, CH2), 6,7-7,3 (4H, m, fenylové protony)
Tyto hodnoty jsou stejné, jako jsou popsány v literatuře (J. Med. Chem. 21, číslo 10, str. 1073 až 1076, 1978)
Stupeň B
Příprava 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorfenoxy)jpropy1}-2,4-thiazolidindionu (XV)
V inertním prostředí se připraví roztok 28 g 2,4-thiazolidindionu ve 450 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Při teplotě -78 ’C se po kapkách přidá 191 ml butyllithia (2,5 M hexan). Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu tří hodin a opět se ochladí na teplotu -78 ’C a opatrně se přidá 40 g (4fluorfenoxy)methyloxiranu rozpuštěného ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vyjme do 600 ml směsi ledu a IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dakantuje, zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme se do ethylacetátu a získaný roztok se promyje několikrát vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton (objemově 90/10), čímž se získá 15,2 g oleje, který vykrystaluje. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan/ heptan, čímž se získá 10,5 g 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorfenoxy)]propy1}-2,4-thiazo1idindionu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 96 až 98 ’C.
·· ·· » «4 1 ř 4 4 4
4 4 4
4 I 4· 44
Příklad 6
5-[1-Methy1-2-fenoxymethyl]-2,4-thiazolidindion (I) (způsob přípravy F)
Stupeň A
Pří prava 5-[1-methy1-2-fenoxyethyl i den]-2,4-thiazo1idindionu (XVII)
Pod zpětným chladičem se vaří po dobu 20 hodin v 500 ml toluenu 29,3 g 2,4-thiazolidindionu a 34,2 g fenoxy-2-propanonu v přítomnosti 2,5 ml piperidinu a 1,3 1 kyseliny octové.
Přidá se 4,75 g monohydrátu paratoluensu1fonové kyseliny a reakční směs se opět vaří pod zpětným chladičem po dobu dvaceti hodin, vytvořená voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova zařízení. Přidá se 1000 ml vody. Organická fáze se dekantuje, promyje se dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton (objemově 92/10). Získaná pevná látka se ze vyjme do diisopropyletheru, čímž se získá po filtraci 17 g 5-[1-methy1-2-fenoxyethyliden]2,4-thiazolidindionu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 153 až 155 C.
Stupeň B
Příprava 5-[1-methy1-2-fenoxyethyl]—2,4-thiazolidindionu (I)
Hydrogenuje se 9 g 5-[l-methyl-2-fenoxyethyliden]-2,4thiazolidindionu při teplotě 100 °C za tlaku 4 až 5 MPa po dobu 100 hodin v dioxanu v přítomnosti 9 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se zfiltruje přes Celíte a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 5,5 [lakuna] 5-[1-methy1-2-fenoxymethyl]—2,4— thiazolidindionu o teplotě tání 106 až 108 ’C.
Příklad 7
Farmakologická studie sloučenin podle vynálezu • · · · 9 · » · · · «· ·· ·· ··
- Účel testu
Pro stanovení antidiabetické účinnosti při podání orální cestou na experimentálním modelu se na inzulínu nezávislá diabetes navozuje u krys Streptozotocinem.
- Způsob provádění
Způsob získání modelu krys nOSTZ
Model diabetes nezávislý na inzulínu se získá u krys neonatální (ve dni narození) injekcí Streptozotocinu. Použité diabetické krysy byly staré 8 týdnů.
Od dne jejich narození až do dne pokusu se zvířata drží v kleci při regulované teplotě 21 až 22 “C a podrobují se pevnému cyklu světla (od 7,00 do 19 hodin) a tmy od (19,00 do 7,00 hodin). Jejich dieta je udržovací, vody a potravy podle libosti s výjimkou dvou hodin postu před pokusem, kdy byla potrava odstraněna.
Způsob
V den pokusu se zvířata ošetří orálně zkoušeným produktem a po 90 minutách se uspí Nembutalem. Dvě hodiny po podání produktu se z ocasu odebere 500 μΐ krve.
Shromaždování vzorků
Krev se sbírá přes Heparin. Všechny zkumavky se po dobu odebírání umístí na led. Vzorky se pak odstředují 10 minut při 3000 otáčkách za minutu k pokud možno nejrychlejšímu oddělení organizovaných prvků. Získaná plasma se rozdělí na dva podíly: jeden ke zkoušce glycaemie a laktatamie, zkoušky se provedou okamžitě a druhý ke zkoušce inzulinemie a uloží se do mrazničky při teplotě -20 °C až do dne zkoušky.
• v · » · · • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · *♦ • · · · · · · · • » · · · ······· · · · ·
Analytický postup
- Glukóza a laktát
Stanoví se technikou oxydázy glukózy a oxydázy laktátu (Eppendorf Ebio 6666).
- Inzulín
Inzulín plasmy se zkoumá rádioimunologickým způsobem.
3- Výsledky
Hlavní získané výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka I
| Sloučenina | 20 mg/kg/4 d | 200 mg/kg/4 d | ||
| % Glycaemla | % Insulinaemia | % Glycaemia | % Insulinaemia | |
| 1 | -15 | -26 | ||
| 2 | -2 | -1 | -19 | -27 |
| 3 | -17 | +1 | -17 | -37 |
| 4 | -3 | -35 | -17 | -33 |
| 5 | -10 | -9 | -23 | -62 |
| 6 | -20 | 0 | -26 | -49 |
| 7 | +1 | +6 | -10 | -47 |
| 8 | -3 | -30 | -9 | -26 |
| 9 | 10 | -15 | -16 | -30 |
| 10 | -1 | -12 | -9 | -48 |
| 11 | -12 | -31 | -21 | -23 |
| 12 | -6 | -35 | -6 | -56 |
| 13 | -14 | -2 | ||
| 14 | -4 | -23 | -7 | -51 |
| 15 | -14 | -9 | -22 | -12 |
| 16 | -6 | -12 | -22 | 0 |
| 17 | -20 | +4 | -7 | -5 |
| 18 | -8 | -4 | -9 | -17 |
| 19 | -6 | +2 | -20 | -10 |
| 20 | -10 | -14 | ||
| 21 | -1 | -9 |
• · · ·
ΦΦ φφ » · · 1 fr · ·* • · · · 4 • Φ 4
ΦΦ Φ·
Tyto výsledky ukazují účinnost sloučenin podle vynálezu v redukci spontánní glycemie a úrovně cirkulujícího inzulínu v diabetizovaných zvířatech.
Působení na PPARgama
Deriváty thiazo1idindionu jsou antidiabetickými činidly, která zvyšují inzulínovou citlivost cílových tkání ve zvířecích modelech diabetes nezávislé na inzulínu. 0 thiazolidindionech je známo, že podporují in vitro diferenciaci, na adipocyty, buněčných linií preadipocytu a mesenchymateusy, avšak molekulární báze tohoto antipodického jevu zůstává neurčitá. Thiazolidindiony jsou mocné a selektivní aktivátory gama-receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu (PPARgama = receptor gama aktivovaný proliferátorem peroxisomu), což je člen super rodiny nukleárních receptorů, jehož působení v adipogenesi bylo nedávno objeveno. Nejmocnější z těchto činidel, thiazolidindion BRL 49653 se váže na PPARgama s disociační konstantou Kd přibližně rovnou 40 nM. Výsledkem zpracování buněčné linie C3H1OT1/2 BRL 49653 je efektivní diferenciace na adipocyty. To ukazuje vysokou afinitu ligandu PPAR a dokazuje, že PPARgama je molekulárním cílem pro apidogenické účinky thiazo1idindionu.
Na rozdíl od ostatních známých thiazolidindionů (troglitazonu, prog1 itazonu, BRL 49653), nepůsobí thiazolidindiony podle vynálezu na transaktivaci PPARgama. Podobně nemají thiazolidindiony podle vynálezu účinek na transaktivaci jiných nukleárních receptorů, PPAR, PPARaa a PPARŮ. Thiazolidindiony podle vynálezu jsou adipogenické slabě nebo vůbec ne na buňky 3T3-L1, na rozdíl od thiazolidindionů podle dosavadního stavu techniky, které podporují diferenciaci buněk 3T3-L1 na adipocyty. Sloučeniny podle vynálezu mají tedy vlastnosti, které sloučeniny podle dosavadního stavu techniky nemají.
Příklad 8
Následující sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci I, se připravují způsoby přípravy A, B, C, D, E nebo F. Jejich fyzikální konstanty jsou v tabulce II.
Tabulka II
| Sloučenina | Struktura | T.t. *c (Kflfler) | Vypoč- teno c H N | Nale- zeno c H N | Cesta syntézy s |
| 1 | o | 81-83 bezy. 105-107 heml, hydrát | 55,68 4,67 5,80 | 55.60 4,68 5,85 | B,C |
| 2 | o AJi H o | 84-86 | 5176 3,95 5.49 | 51,70 4,06 5.46 1 | A,C |
| 3 | 0 | 121-123 | 53.52 | 53,42 4,60 5,15 | A |
| 4 | o c-M A .. o | 116-118 | 48,62 371 5,15 | 48,51 3,85 5,14 | C |
| 5 | o I II nh O | 104-106 | 41,79 3,19 4.43 I | 41,79 3,25 4,42 | C |
| 6 | N- | 149-151 | 54,95 3,84 10,68 | 54,88 3,92 10^9 | C |
• · φφφφ • · · · • · · φ φ · · φ φ φ · ♦ Φ φφ φ φφ φφ φφ • · · φ φ · • φ φφφ • · φφφφ φ φ φφφ •ΦΦΦ φφ φφ
| 7 | I °<r° \_-ω /λ Ο 0 d | 145 | 54.33 4,18 5,28 | 54 32 428 5^1 | Α |
| 8 | ’ 0 | 119-121 | 57,35 5,21 5,57 | 57,16 5,33 5,49 | C |
| 9 | ο Μ ο | 68-70 | 54,96 5.53 W | 54,82 5,55 4,20 | Α |
| 10 | ΝΗ ‘S ο | 98-100 | 56,55 5,42 4,71 | 56,59 5,58 4,67 | Α |
| 11 | I Π I ΝΗ Μ =-< ο | 185-187 | 62,70 4,56 4,87 | 62,58 4,61 4,79 | C |
| 12 | ,-σ’% ο | 121 | 61,62 4.26 4.23 I | 6171 4,44 4,22 | C |
| 13 | 1 ° | 87 | 51,76 3,95 5,49 | 51,60 3 97 5,51 | C |
| 14 | ο s-ý ο | 138 | 51.76 3,95 5,49 | 51,65 4,06 551 | C |
• · ··· · • ·· ·· ·· ··· · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · ···«··· · · · ·
| 15 | o i Ίτ ii NH o | 133 | 62,70 4fS6 4,87 | 62,81 4,68 4,91 | C |
| 16 | OH o NH faj o | 131-133 | 48,70 3,71 5,16 | 48,61 3,79 5,12 | 0 |
| 17 | 'X-rX. OH S— O | 96-98 | 5052 4,24 4,91 | 50.35 4.35 4,79 | E |
| 18 | o H ,c T II T NH s-/ ^^CH, | 134-136 | 05 HjO | A | |
| 56,92 5,87 5,10 | 56,89 5,88 5,11 | ||||
| 19 | CH, O o | 106-108 | 57,35 5,21 5,57 | 57,18 5,24 5,56 | F |
| 20 | ..„-Xr''/- 0 | 101-103 | 56,93 5,80 4,74 | 56,85 5,82 4,73 | A |
| 21 | f/jf '^lť/NH HOOC O | 234-236 | 51,24 3,94 498 | 51,12 4,02 4/87 | C |
Příklad 9
Tablety obsahující 100 mg 5-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-2,4-thiazolidindionu
44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 444 4 4
4 4 4
4444 44 44 účinná látka 100 g pšeničný škrob 45 g kukuřičný škrob 55 g mikrokrystalická celulóza 12 g ethylcelulóza 8 g stearát hořečnatý 5 g pro 1000 hotových tablet o střední hmotnosti 0,225 g.
Příklad 10
Zelatinové kapsle obsahující 50 mg 5-(2-fenoxyethy1)-2,4-thiazolidindionu účinná látka 50 g laktóza 75 g stearát hořečnatý 5 g pro 1000 hotových želatinových kapslí o střední hmotnosti 0,130 g.
Příklad 11
Povlečené tablety obsahující 75 mg 5-[2-(2-naftoxy)ethyl]-2,4thiazo1idindionu účinná látka 75 g oxid křemičitý 39 g laktóza 112 g karboxymethy1vový škrob jako sodná sůl 9 g mastek 8 g stearát hořečnatý 7 g pro 1000 center o střední hmotnosti 250 g.
Povlak lak že latina arabská klovatina • ·· · • 4 <
4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 44
4 4 4 4 4
4 4 44
4 444 4 4
4 4 4
4444 44 44 sacharóza oxid titaničitý včelí vosk vosk karnauba ethylvani1in pro 1000 hotových tablet o střední hmotnosti 0,400 g.
Průmyslová využitelnost
Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu pro výrobu antidiabetických činidel a farmaceutických prostředkův pro případ metabolického syndromu inzulínové resistence.
Claims (19)
1. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu obecného vzorce I kde znamená
O)
A lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku,
D homouhlíkovou nebo heterouhlíkovou monocyklickou, dicyklickou nebo tricyklickou aromatickou strukturu s alespoň jedním heteroatomem,
X substituent aromatické skupiny, volený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylovém tak v alkoxypodílu, arylovou skupinu, kterou je aromatická cyklická struktura obsahující jeden nebo dva kruhy, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, aralkylovou skupinu, kde alkylový podíl má s 1 až 6 atomy uhlíku a arylový podíl je shora definovaný, přičemž tato skupina má popřípadě alespoň jeden substituent, aralkylarylovou skupinu, kde aralkylový a arylový podíl je shora definovaný, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou, karboxamidovou, sulfonylovou, sulfonovou, sulfonamidovou, sulfamoylovou, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· « · • · · · • · · · · · · • · * * • · · • · · · • · · · ·· ·· * ·« ···· n celé číslo 1 až 3 za podmínky, neznamená že v případě, kdy A znamen D 4-chlorfenylovou á butylovou skupinu, skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
2. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I v tautomerní formě.
3. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomerů.
4. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě diastereizomerů.
5. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazo1idindionu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě epimerů.
6. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazo1idindionu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě solvátů s vodou nebo s organickým rozpouštědlem.
7. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I ve formě farmakologicky vhodných zásaditých solí.
8. Derivát 5-fenoxyalky1-2,4-thiazo1idindionu podle nároku 1 až 7, kterým je
5-[3-(4-fluorf enoxy)propy1]-2,4-thiazolidindion,
5-(2-fenoxyethyl)-2,4-thiazolidindion,
5-(2-(4-fluorf enoxy)ethy1]-2,4-thiazolidindion,
5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorfenoxy)]ethyl}-2,4-thiazolidindion,
5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorf enoxy)Ipropyl}-2,4-thiazolidindion,
5-[1-methy1-2-f enoxyethy1]-2,4-thiazolidindion,
5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-2,4-thiazolidindion,
5-(2-(2-fluorfenoxy)ethyl]-2,4-thiazolidindion, ·· ·* ·· • · · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · • · · ·» · · * * ·· ·«·· • · · « · « • · · • · · · ·· ··
5-[2-(2-naftyloxy)ethyl]-2,4-thiazolidindion a jejich farmakologicky vhodné soli.
9. Způsob přípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu obecného vzorce I, kde znamená
D aromatickou strukturu definovanou v nároku 1,
X substituent aromatické struktury, definovaný v nároku 1,
A lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 16 atomy uhlíku, n celé číslo 1 až 3, za podmínky, že v případě, kdy A znamená butylovou skupinu, neznamená _i^·. 4-chlorfenylovou skupinu, t í m, že se nechává reagovat vyznačující se sloučenina obecného vzorce II (U) (X)„—r.Dý kde X, D a n mají shora uvedený význam, s dihalogenalkylovou sloučeninou obecného vzorce III
Hal· XHal kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a A shora charakterizovanou alkylenovou skupinu, v přítomnosti zásaditého činidla za získání sloučeniny obecného vzorce IV
44 >4*4 • · · · • · · • · · « • · · · • 4 44 4
44 44
4 4 4 4 ··
4 4 4 ·4
4 4 444 · 4 • 4 · 4 <4 ·«·* 4© 44 (Χ)π •Ζθχζ^31 θ·: \ ον) kde X, D, η a A mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s dialkylmalonátem obecného vzorce V / COORi
COOR', (V) kde znamená Ri a Ri’ alkoholátu alkalického vzorce VI vždy alkylovou skupinu, v přítomnosti kovu za získání sloučeniny obecného (X)n- (VI) kde X, D, n, A, Ri a Ri’ mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce VI se halogenuje reakcí s halogenačním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce VII (VII) kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a kde X, D, n, A, Ri a Ri’ mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce VII se zahřívá pod zpětným chladičem v kyselé směsi, čímž se získá α-halogenkyse1ina obecného vzorce VIII kde Hal, X, D, n a A mají shora uvedený význam, a-halogenkyse«· ·· ·· • · · · · · • · * · · • · ··· · · • · · · ···· · · ·· lina obecného vzorce VIII se nechává reagovat s thiomočovinou za získání 2-imino-4-thiazolidinonu obecného vzorce IX (X)n (IX) kde X, D, n a A mají shora uvedený význam a sloučenina obecného vzorce IX se hydrolyzuje za získání 2,4-thiazolidinonu obecného vzorce I v kyselém prostředí.
10. Způsob přípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce X, .-·/% Z\ (X)n~t.D.·' A COOR (X) kde znamená R alkylovou skupinu a kde X, D, n a A mají shora uvedený význam s halogenačním činidlem a získaný a-halogenovaný ester obecného vzorce XI
U-l (X)n—VD: A
00R (XI) kde znamená Hal atom chloru nebo bromu a kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, se nechává reagovat s thiomočovinou za získání 2-imino-4-thiazolidinonu obecného vzorce IX, (X)n (IX) kde X, D, n a A mají shora uvedený význam, a sloučenina obec• · · · ného vzorce XI se hydrolyzuje v kyselém prostředí za získání thioazolidindionu obecného vzorce I.
11. Způsob přípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s 2,4-thiazolidindiondianionem, získaným reakcí derivátu alkalického kovu s 2,4-thiazolidindionem za získání sloučeniny obecného vzorce I.
12. Způsob přípravy 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat aldehyd obecného vzorce XII, /O / CHO (XII) (X)n—ÍDj v kde znamená B lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku a X, D a n mají shora uvedený význam, se 2,4-thioazolidindiondianionem, získaným působením derivátu alkalického kovu na 2,4-thioazolidindion, za získání sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII)
13. Způsob přípravy 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že • · • · · 9 se nechává reagovat oxiran obecného vzorce XIV (X)n (XIV) kde znamená B’ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku a X, D a n mají shora uvedený význam, vytvořený reakcí epihalogenhydrinu s aromatickým derivátem, se [sic] 2,4-thioazolidindiondianionem, získaným reakcí derivátu alkalického kovu s 2,4-thiazolidindionem, za získání sloučeniny obecného vzorce XV a sloučenina obecného vzorce XV se převádí na dehydroxylovaný derivát obecného vzorce I o sobě známými způsoby.
14. Způsob přípravy 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat keton obecného vzorce XVI kde znamená R’ lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a kde X, D, n a B mají shora uvedený význam, se 2,4-thiazolidindionem v přítomnosti organické zásady a pak v kyselém prostředí za vytvoření sloučeniny obecného vzorce XVII • · · · ·· ·* • · · · • · · · ·· · · · • · * ·· · · (XVII) kde X, D, η, B a R’ mají shora uvedený význam, načež se hydrogenuje dvojná vazba působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce I, ve které je alky- (l) a kde X, D, η, B a R’ mají shora uvedený význam.
15. Sloučenina obecného vzorce VII
COOR,
Ά XHa|COOR·, (VII) kde X, D, n, A, Hal Ri a Ri’ mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt pro přípravu derivátu 5-fenoxyalky1-2,4thiazolidindionu.
16,
Sloučenina obecného vzorce VIII (X)n- z/°\ \9·· A Χ00Η (Vlil) kde X, D, n, A a Hal mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt pro přípravu derivátu 5-fenoxyalky1-2,4-thiazoli- 41 ·· ··· · « · · • · * »· · · · • · ·
I · ·· dindionu.
Sloučenina obecného vzorce IX (XV
Nh (IX) kde X, D, n, A a Hal mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt pro přípravu derivátu 5-fenoxyalky1-2,4-thiazolidindionu.
Sloučenina obecného vzorce XIII (XIII) kde znamená B lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku a X, Dan mají v nároku 1 uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce XV kde B’ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku a X, D a n mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukty pro přípravu derivátu 5-fenoxyalky 1-2 , 4-thiazolidindionu.
19.
Sloučenina obecného vzorce XVII • · · · · 9 (XVII) kde X, η, B, D a R’ mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt pro přípravu derivátu 5-fenoxyalky1-2,4-thiazo1idindionu.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden derivát 5-fenoxyalkyl-2,4thiazo1idindionu podle nároku 1 obecného vzorce I (X)n (i) kde znamená
A lineární nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku,
D homouhlíkovou nebo heterouhlíkovou monocyklickou, dicyklickou nebo tricyklickou aromatickou strukturu s alespoň jedním heteroatomem,
X substituent aromatické skupiny, volený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylovém tak v alkoxypodílu, arylovou skupinu, kterou je aromatická cyklická struktura obsahující jeden nebo dva kruhy, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, aralkylovou skupinu, kde alkylový podíl má s 1 až 6 atomy uhlíku a arylový podíl je shora definovaný, přičemž tato skupina má • · · · ·· ··
9t · · • ♦ popřípadě alespoň jeden substituent, aralkylarylovou skupinu, kde aralkylový a arylový podíl je shora definovaný, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou, karboxamidovou, sulfonylovou, sulfonovou, sulfonamidovou, sulfamoylovou, alkylsulfonylaminoskupinu, acy1aminoskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, n celé číslo 1 až 3 za podmínky, že v případě, kdy A znamená butylovou skupinu, neznamená / 4-chlorfenylovou skupinu, (X)„--D.;
ve volné formě nebo ve formě soli, v kombinaci nebo ve směsi s farmaceuticky vhodným netoxickým inertním nosičem nebo excipientem.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahuje nosič nebo excipient vhodný pro podání parenterální, digestivní, rektální, permukosální nebo perkutanní cestou.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že obsahuje účinné látky 1 až 200 mg na jednotkovou dávku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607070A FR2749583B1 (fr) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Nouveaux derives de thiazolidine -2,4- dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ397598A3 true CZ397598A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=9492815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983975A CZ397598A3 (cs) | 1996-06-07 | 1997-06-02 | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6437143B2 (cs) |
| EP (1) | EP0918759B1 (cs) |
| JP (2) | JP3067809B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000016412A (cs) |
| CN (2) | CN1075811C (cs) |
| AR (1) | AR008387A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222897T1 (cs) |
| AU (1) | AU726549B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709654A (cs) |
| CA (1) | CA2257275A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ397598A3 (cs) |
| DE (1) | DE69715009T2 (cs) |
| DK (1) | DK0918759T3 (cs) |
| EE (1) | EE04015B1 (cs) |
| ES (1) | ES2180995T3 (cs) |
| FR (1) | FR2749583B1 (cs) |
| HK (1) | HK1019601A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001744A3 (cs) |
| ID (1) | ID17810A (cs) |
| IL (1) | IL127408A (cs) |
| NO (1) | NO312100B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333645A (cs) |
| PL (1) | PL330363A1 (cs) |
| PT (1) | PT918759E (cs) |
| RU (1) | RU2169144C2 (cs) |
| SK (1) | SK164598A3 (cs) |
| TR (1) | TR199802518T2 (cs) |
| TW (1) | TW400330B (cs) |
| UA (1) | UA57024C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997047612A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974984B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083966A (en) * | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
| WO2000016763A2 (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Antimalarial agents |
| EP1165529A1 (en) * | 1999-03-18 | 2002-01-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | A process for the preparation of thiazolidine derivatives |
| ES2204684T3 (es) | 1999-08-27 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de biaril-oxa(tia)zol y su uso como modulares de ppar. |
| FR2812547B1 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-10-31 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete |
| FR2822069B1 (fr) * | 2001-03-19 | 2003-06-20 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un compose stimulant la secretion d'insuline et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicamments destines a traiter le diabete |
| FR2826278B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2005-03-25 | Lipha | Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
| EP1448509B1 (en) * | 2001-09-26 | 2012-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing phenoxy alkanoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate |
| FR2838968A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-10-31 | Lipha | Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2845003A1 (fr) * | 2002-09-30 | 2004-04-02 | Merck Sante Sas | Utilisation de derives de thiazolidinedione comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
| WO2005034949A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-04-21 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
| US20060263453A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-11-23 | Thomas Smith | Methods and compositions for modulating glutamate dehydrogenase |
| TR201910900T4 (tr) | 2005-04-04 | 2019-08-21 | Univ Florida | Desferritiyokin polieter analogları. |
| CA2680592C (en) | 2007-03-15 | 2016-07-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof in treating pathological conditions |
| ES2586433T3 (es) * | 2007-04-11 | 2016-10-14 | Omeros Corporation | Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones |
| US20160331729A9 (en) * | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| DE102007028925A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden |
| CN104114170B (zh) | 2011-12-16 | 2021-07-06 | 佛罗里达大学研究基金会 | 4′-去铁硫素类似物的用途 |
| US9815777B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-11-14 | Jiva Pharma, Inc. | Metformin salts to treat Type2 diabetes |
| CA2930966A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
| CN107708693A (zh) | 2015-04-27 | 2018-02-16 | 佛罗里达大学研究基金会 | 代谢程序化的金属螯合剂及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| TW268952B (cs) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5614544A (en) * | 1993-09-14 | 1997-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolidinedione derivatives and their use |
| CA2195559A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | Takashi Sohda | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
-
1996
- 1996-06-07 FR FR9607070A patent/FR2749583B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-06 UA UA99010018A patent/UA57024C2/uk unknown
- 1997-06-02 RU RU99100100/04A patent/RU2169144C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 DK DK97925034T patent/DK0918759T3/da active
- 1997-06-02 SK SK1645-98A patent/SK164598A3/sk unknown
- 1997-06-02 EE EE9800426A patent/EE04015B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 WO PCT/EP1997/002851 patent/WO1997047612A1/fr active Search and Examination
- 1997-06-02 CN CN97195320A patent/CN1075811C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-02 NZ NZ333645A patent/NZ333645A/xx unknown
- 1997-06-02 DE DE69715009T patent/DE69715009T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-02 HU HU0001744A patent/HUP0001744A3/hu unknown
- 1997-06-02 JP JP10501140A patent/JP3067809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-02 TR TR1998/02518T patent/TR199802518T2/xx unknown
- 1997-06-02 CA CA002257275A patent/CA2257275A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-02 PL PL97330363A patent/PL330363A1/xx unknown
- 1997-06-02 CZ CZ983975A patent/CZ397598A3/cs unknown
- 1997-06-02 BR BR9709654A patent/BR9709654A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 ES ES97925034T patent/ES2180995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 EP EP97925034A patent/EP0918759B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 AT AT97925034T patent/ATE222897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 PT PT97925034T patent/PT918759E/pt unknown
- 1997-06-02 AU AU30317/97A patent/AU726549B2/en not_active Ceased
- 1997-06-02 IL IL12740897A patent/IL127408A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 US US09/202,076 patent/US6437143B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-02 KR KR1019980709995A patent/KR20000016412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-05 ZA ZA9704984A patent/ZA974984B/xx unknown
- 1997-06-06 AR ARP970102468A patent/AR008387A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-06-06 TW TW086107848A patent/TW400330B/zh active
- 1997-06-09 ID IDP971967A patent/ID17810A/id unknown
-
1998
- 1998-12-04 NO NO19985671A patent/NO312100B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104792A patent/HK1019601A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 JP JP11355996A patent/JP2000226379A/ja active Pending
-
2001
- 2001-01-22 CN CN01103050A patent/CN1341588A/zh active Pending
-
2002
- 2002-06-27 US US10/180,071 patent/US20030100587A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP3906935B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP2935756B2 (ja) | 血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド | |
| WO2002081453A1 (fr) | Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| JPH08504199A (ja) | 複素環誘導体および医薬におけるそれらの使用 | |
| CA2500977A1 (en) | 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| IL96654A (en) | Sutral derivatives containing hydroxybenzyl and sulfur-converted, and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0398179B1 (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP2094663B1 (en) | Pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| RU2208610C2 (ru) | Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция | |
| US4735961A (en) | Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JP2948076B2 (ja) | 新規チアゾリジンジオン化合物 | |
| JP4560259B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬 | |
| EP0371733A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| US4727180A (en) | Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto | |
| JPS63255223A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| NZ503471A (en) | phenoxyalkyl alpha-halo acid derivatives and dialkyl esters of phenoxyalkyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |