JP3906935B2 - N−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 - Google Patents
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- C07D277/34—Oxygen atoms
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規なN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。
【0003】
また2,4−ジオキソチアゾリジン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られているが(Journal of Medicinal Chemistry, 第35巻.P.1853 (1992),特開平1-272573号公報)、これらの化合物はいずれも2,4−ジオキソチアゾリジン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼン環の置換位置がパラ位であり、前者は芳香環がオキサゾール環であり、後者は結合がスルホニルアミドである。更に両者とも中間のベンゼン環とチアゾリジン−2,4−ジオン環の間に炭素鎖を有しており、本発明化合物であるN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。
【0004】
一方、糖尿病性合併症の発症にアルドース還元酵素が関与することが明らかにされている(Journal of American Medical Asociation, 第 246巻.p.257 (1981))。
また2,4−ジオキソチアゾリジンのあるものがアルドース還元酵素阻害作用を示すことが知られている(Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 第30巻.P.3601 (1982), 特開平5-92960 号公報)。前者は中間のベンゼン環を介して2,4−ジオキソチアゾリジン環とカルボキシル基がパラ置換であり、また後者は中間のベンゼン環に対する結合様式がアシルアミノである等、本発明化合物であるN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるとともに血糖低下作用も弱いものである。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)においてはインスリン抵抗性を改善し血糖を低下させるとともに合併症を予防あるいは治療し得る有効で安全性の高い血糖低下薬が望まれている。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、より強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(1)で表される新規N−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有し、同時にアルドース還元酵素阻害作用を併せ持つことを見出し本発明を完成した。
【0007】
即ち本発明は一般式(1)
[式中、R1、R2は同一又は相異なって、水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数1〜3の低級アルコキシ基、炭素数1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはR1とR2が結合しメチレンジオキシ基を、R3は炭素数1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、R4は水素、炭素数1〜3の低級アルキル基を、nは0〜2の整数を示し、XはN、CHを示す]で表されるN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩である。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明における一般式(1)で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など)、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
【0009】
また、本発明における一般式(1)で表される化合物には、チアゾリジン部分に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものとする。
【0010】
更に一般式(1)で表される化合物には、種々の互変異性体の存在が考えられる。例えば次に示すようである。
[式中、R1 、R2 、R3 、R4 、n及びXは前述の通り]。
前記一般式(1)においては、これらの異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものとする。
【0011】
本発明の一般式(1)において、「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数1〜4のものが挙げられる。
【0012】
「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数1〜3のものが挙げられる。
【0013】
「低級ハロアルキル基」とは、トリフルオロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数1〜3のものが挙げられる。
【0014】
「低級ハロアルコキシ基」とは、トリフルオロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数1〜3のものが挙げられる。
【0015】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げらる。
【0016】
本発明によれば上記一般式(1)である化合物は以下の方法により製造することができる。
【0017】
一般式(1)である化合物は一般式(5)の化合物に一般式(6)の化合物を作用させることにより製造することができる。
[式中、R1 、R2 は同一又は相異なって、水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数1〜3の低級アルコキシ基、炭素数1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはR1 とR2 が結合しメチレンジオキシ基を、R3 は水素、炭素数1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、R4 は水素、炭素数1〜3の低級アルキル基を、nは0〜2の整数を示し、XはN、CHを示す]
[式中、R3 は前述の通り]
[式中、R1 、R2 、R4 、n、Xは前述の通り]
【0018】
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば1−エチル−3−(3′−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【0019】
一般式(5)である化合物は下記一般式(4)の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することによって製造できる。
[式中、R3 は前述の通りであり、R5 は炭素数1〜3の低級アルキル基を、Yはハロゲン原子を示す]
【0020】
一般式(4)とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基(酢酸ナトリウム等)を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒(エタノール等)の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度、好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。さらに必要ならば塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(エタノール等)の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度で行っても良い。
【0021】
一般式(4)である化合物は一般式(3)の化合物をハロゲン化することにより製造できる。
[式中、R3 、R5 は前述の通り]
【0022】
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、あるいは無溶媒で、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等で処理することにより行うことができる。また必要ならばN,N−ジメチルホルムアミドを添加しても良い。反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができる。
【0023】
一般式(3)である化合物は一般式(2)の化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
[式中、R3 、R5 は前述の通り]
【0024】
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒(1,3−ジオキソラン等)の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。また一般式(2)の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物(シアン化カリウム等)と作用させることによっても製造できる。
【0025】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
MS 質量スペクトル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
IPE ジイソプロピルエーテル
【0026】
実施例1
5−(1−シアノ−1−ヒドロキシメチル)−2−メトキシ安息香酸メチル
【0027】
5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸メチル(55.61g)、ヨウ化亜鉛(960mg)の塩化メチレン(560ml)液にアルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下トリメチルシリルシアニド(48ml)を加え、そのまま 6.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩化メチレン層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を1,3−ジオキソラン(400ml)に溶解し、2N塩酸(200ml)を加え室温で 1.5時間放置した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下約 200mlに濃縮し、析出する結晶を濾取後乾燥し、目的化合物を淡黄色結晶として 39.41g(62%)得た。
融点 145.0〜 148.0℃
MS(m/z): 221(M+ )
【0028】
実施例2〜5
実施例1と同様にして表1の化合物を得た。
【0029】
【表1】
【0030】
実施例6
5−(1−クロロ−1−シアノメチル)−2−メトキシ安息香酸メチル
【0031】
5−(1−シアノ−1−ヒドロキシメチル)−2−メトキシ安息香酸メチル(2.15g)のクロロホルム(40ml)懸濁液に塩化チオニル(2.0ml) 、DMF(2滴)を加え30分間加熱還流した。冷後、反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し目的化合物を油状物として2.37g得た。
MS(m/z): 239,241(M+ )
【0032】
実施例7〜 10
実施例6と同様にして表2の化合物を得た。
【0033】
【表2】
【0034】
実施例 11
5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)−2−メトキシ安息香酸
【0035】
5−(1−クロロ−1−シアノメチル)−2−メトキシ安息香酸メチル(2.37g)のエタノール(30ml)溶液にチオ尿素(910mg) を加え3時間加熱還流した。冷後、3N塩酸(30ml)を加え16時間加熱還流した。冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下濃縮し残留物をメタノール(50ml)に溶解し水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム:2.50g、水:15ml)を加え60℃に加熱下1時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。2N塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し目的化合物を淡黄色結晶として1.10g(42%)得た。融点 168.5〜 169.5℃
MS(m/z): 267(M+ )
【0036】
実施例 12 〜 15
実施例11と同様にして表3の化合物を得た。
【0037】
【表3】
【0038】
実施例 16
N−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)−2−メトキシベンズアミド
【0039】
4−トリフルオロメチルベンジルアミン(71.9g)のDMF(1L)溶液に氷冷攪拌下、5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)−2−メトキシ安息香酸(98.7g)、シアノリン酸ジエチル(94.7g)、トリエチルアミン(63ml)を加えそのまま15分間攪拌した。その後室温で7時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をエタノールに溶解させ活性炭で処理した後、セライト濾過を行い濾液に水を加え析出する結晶を濾取後乾燥し目的化合物を無色粉末として83.6g(53%)得た。融点 168.0〜 169.0℃
【0040】
【0041】
実施例 17 〜 33
実施例16と同様にして表4、表5の化合物を得た。
【0042】
【表4】
【0043】
【表5】
【0044】
試験例1
遺伝性肥満マウス(C57BL ob/ob)を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例16、17及び29の化合物を10mg/kgの用量で5日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコースの2g/kgを経口投与し、0分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。
【0045】
結果を表6に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示された。
【0046】
【表6】
【0047】
試験例2
ラットレンズより抽出したアルドース還元酵素に対し、実施例16の化合物のin vitroにおける阻害作用をHayman and Kinoshita (Journal of Biological Chemistry, 第 240巻.P.877 (1965))の方法により検討した。
結果を表7に示す。この結果より、本発明化合物は強力なアルドース還元酵素阻害活性を有することが示された。
【0048】
【表7】
【0049】
試験例3
遺伝性肥満マウス(C57BL ob/ob)を用い、実施例16の化合物を下記の用量で2週間経口投与した後、血中トリグリセライド値を測定した。血中トリグリセライド低下率は下記式より求めた。
【0050】
結果を表8に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な脂質低下作用を有することが示された。
【0051】
【表8】
Claims (4)
- 化合物がN−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)−2−メトキシベンズアミドである、請求項1記載のN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
- 化合物N−(3−トリフルオロメチルベンジル)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)−2−メトキシベンズアミドである、請求項1記載のN−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
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