JPH0621069B2 - アルドース・リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は糖尿病合併症の予防・治療剤として有用なアル
ドース・リダクターゼ阻害剤に関する。

（従来の技術） 糖尿病合併症には、例えば糖尿病性神経症、糖尿病性白
内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性循環器
障害等が知られている。これら合併症は生体内のアルド
ース・リダクターゼによってヘキソースがソルビトール
の如きポリオールに変換し、これが蓄積することに起因
するとされている（ザ・ニュー・イングランド・ジャー
ナル・オブ・メディシン．，第288巻、831−836頁(1973
年)）。

従って、従来から生体内組織でのポリオールの蓄積を抑
制し、糖尿病合併症を予防・治療するためのアルドース
・リダクターゼ阻害剤として、例えばクロマン骨格を有
する化合物（特開昭53-53653号、同57-45185号、米国特
許第4,117,230号）、チアゾリジン骨格を有する化合物
(特開昭56-104876号)及びフタラジン骨格を有する化合
物(特開昭54-95582号)などが報告されている。

一方、ヘミー・ベリヒテ（Chem.Ber）．，第103巻，239
4頁(1970年)には3,1′−ジメチル−スピロ〔1,2,3,4-テ
トラヒドロキナゾリン-4,4′-イミダゾリジン〕-2,2′,
5′-トリオンが、又ヘミー・ベリヒテ.,第110巻，3849
頁(1977年)には3,1′,3′-トリメチル−スピロ〔1,2,3,
4-テトラヒドロキナゾリン-4,4′-イミダゾリジン〕-2,
2′,5′-トリオンが記載されている。 しかしながら、
これらキナゾリノン誘導体の薬理効果については今日ま
でなにも知られていない。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規キナゾリノン誘導体
もしくはその塩を有効成分とするアルドース・リダクタ
ーゼ阻害剤に関する。

（但し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、R¹は低級ア
ルキル基、R²、R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルケニル基を表すか、或いはR²、R³、
R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２つの基が互いに末端で結
合してメチレンジオキシ基を形成し、他の２つの基が水
素原子であることを表す。） 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、既知化合物
（即ちスピロ〔1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4,4′
-イミダゾリジン〕の１′位及び(又は)３′位に置換基
を有する化合物）の１′位及び３′位のいずれにも置換
基を有さない化合物であるが、意外にも極めて優れたア
ルドース・リダクターゼ阻害作用を有することを見出し
たものである。

例えば、ウサギの眼水晶体から調製したアリドース・リ
ダクターゼに対する阻害作用を調べたところ、本発明の
有効成分であるｄ−６−クロロ−３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4,4′-イミダゾリ
ジン〕-2,2′,5′-トリオンのＩＣ₅₀（アルドース・リ
ダクターゼ活性を50％阻害するのに必要な検体濃度）は
2.2ｘ10^-8Ｍであった。また、ガラクトース負荷ラット
に検体を経口投与してポリオール蓄積抑制作用を調べた
ところ、上記化合物は坐骨神経内におけるポリオールの
蓄積を顕著に抑制した。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の例としては、一
般式（Ｉ）において、Ｒが水素原子又は低級アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基）、R¹が
低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基）であり、R²、R³、R⁴及び
R⁵が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、低級アルキル
基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカル
ボニル基）、又は低級アルコキシカルボニル−低級アル
ケニル基（例えば、メトキシカルボニルビニル基、エト
キシカルボニルビニル基、プロポキシカルボニルビニル
基、ブトキシカルボニルビニル基、ベントキシカルボニ
ルビニル基）であるか、或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接
するいずれか２つの基が末端で結合してメチレンジオキ
シ基を形成しており、他の２つの基が水素原子である化
合物が挙げられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）に
おいて、Ｒが水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基で
あり、R¹が炭素数１〜４のアルキル基であり、R²、R³、
R⁴及びR⁵が同一又は異なって水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカル
ボニル基、又は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基
で置換された炭素数２〜４のアルケニル基であるか、或
いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２つの基が末
端で結合してメチレンジオキシ基を形成しており、他の
２つの基が水素原子である化合物が挙げられる。 他の
好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）において、Ｒが
水素原子又はイソブチル基であり、R¹がメチル基又はｎ
−ブチル基であり、R²が水素原子、塩素原子又はメチル
基であり、R³及びR⁴が同一又は異なって水素原子、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、
エトキシカルボニル基又はエトキシカルボニルビニル基
であるか、あるいはR³とR⁴とでメチレンジオキシ基を形
成しており、R⁵が水素原子、フッ素原子又は塩素原子で
ある化合物が挙げられる。 より好ましい化合物として
は、一般式（Ｉ）において、Ｒが水素原子又はイソブチ
ル基であり、R¹がメチル基であり、R²が水素原子又はメ
チル基であり、R³が水素原子、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、メチル基又はエトキシカルボニル基であり、
R⁴が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基又はメトキシ基であるか、或いは、R³とR⁴とでメチ
レンジオキシ基を形成しており、R⁵が水素原子、フッ素
原子又は塩素原子である化合物が挙げられる。 他のよ
り好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ
が水素原子又はイソブチル基であり、R¹がメチル基であ
り、R²が水素原子であり、R³がフッ素原子、塩素原子又
は臭素原子であり、R⁴が水素原子、塩素原子又はメチル
基であり、R⁵が水素原子又は塩素原子である化合物が挙
げられる。 さらにより好ましい化合物としては、一般
式（Ｉ）において、Ｒが水素原子又はイソブチル基であ
り、R¹がメチル基であり、R²が水素原子であり、R³が塩
素原子又は臭素原子であり、R⁴及びR⁵が水素原子である
化合物が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）はその分子中に不
斉炭素原子を有するため、２種の光学異性体が存在しう
るが、本発明はこれら光学異性体及びそのラセミ体のい
ずれをも包含するものである。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離のまま及び
その塩のいずれであっても医薬として用いることができ
る。化合物（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リジン
塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩などが
好適に挙げられる。これら塩は、遊離の化合物（Ｉ）を
常法により塩基で処理して容易に得ることができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる塩を有効
成分とする本発明の医薬組成物は、優れたアルドース・
リダクターゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性
症状、即ち糖尿病合併症の予防・治療剤として有用であ
る。例えば、糖尿病性神経症、糖尿病性白内障、及び糖
尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの細小血管障害等を予
防・治療するために用いることができる。さらに、化合
物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる塩は毒性が低
く、神経毒性（例えば、歩行異常、正向反射消失、起立
不能、眼瞼下垂など）も少ないという特徴を有する。

本発明の医薬組成物は経口的にも非経口的にも投与する
ことができる。投与剤型としては、例えば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、注射剤、眼薬剤（例えば、点眼
剤、軟膏）の如き製剤のいずれの剤型としても用いるこ
とができる。これら製剤を調製するに際し、化合物
（Ｉ）もしくはその塩は医薬上許容される担体と混合し
て使用することもできる。医薬上許容される担体として
は、通常の賦形剤（例えば、ショ糖、デン粉、マンニッ
ト、ブドウ糖、セルロース、タルク、リン酸カルシウム
など）、結合剤（例えば、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコールなど）、崩
壊剤（例えば、デン粉、カルボキシメチルセルロース、
炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、安息香酸ナ
トリウム、亜硫酸水素ナトリウムなど）、安定剤（例え
ば、クエン酸、クエン酸ナトリウムなど）を適宜用いる
ことができる。

本発明に係り医薬組成物の投与量は、投与方法、患者の
年令、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、
通常、有効成分である化合物（Ｉ）もしくはその薬理的
に許容しうる塩の投与量が１日当り約0.01〜200mg/kg、
とりわけ0.1 〜50mg/kg程度となるよう投与するのが好
ましい。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）のうち、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を表す。） で示される化合物は一般式 （但し、R⁶は低級アルキル基を表し、R¹〜R⁵は前記と同
一意味を有する。） で示される化合物を適当な溶媒（例えば、水、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、1,2-ジクロロ
ベンゼン）中、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ギ酸）
の存在下、20〜100℃で閉環反応させるか又は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を表す。） で示される化合物を適当な溶媒（例えば、1,2-ジクロロ
ベンゼン、ニトロベンゼン、ナフタレン、ビフェニル）
中、150〜200℃で閉環反応させることにより製すること
ができる。

また、化合物（Ｉ）のうち、一般式 （但し、R³¹はハロゲン原子、R⁴¹は水素原子又は低級ア
ルコキシ基、R⁵¹は水素原子又はハロゲン原子を表し、
R、R¹は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、R、R¹及びR⁴¹は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩）を適当な溶媒（例えば、酢酸、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、水あるいはこれらの混合溶
媒）中、ハロゲン化剤（例えば塩化スルフリル、塩素、
臭素、ヨウ化ベンゼンジクロリド、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド）を用いて０〜100 ℃で処理することによって製
造することもできる。

更に化合物（Ｉ）のうち、一般式 （但し、R′は低級アルキル基を表し、R¹〜R⁵は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、X¹及びX²は保護基を表し、R¹〜R⁵は前記と同一
意味を有する。） で示される化合物を適当な溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルス
ルホキシド）中、脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム）
の存在下、−20〜100 ℃で低級アルキルハライドの如き
アルキル化剤と反応させた後、生成物より常法に従っ
て、保護基を除去することにより製することができる。

かくして得られる化合物（Ｉ）がラセミ体である場合、
同ラセミ体は常法に従って容易に光学分割することがで
きる。本光学分割は、例えば化合物（Ｉ）のラセミ体と
光学分割剤（例えば、ブルシン、キニーネ、シンコニ
ン、Ｎ−ｎ−オクチルグルカミン、デヒドロアビエチル
アミン）とを適当な溶媒（メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン）中
反応させ、生成する２種ジアステレオマー塩の溶解度差
を利用してその一方の難溶性ジアステレオマー塩を結晶
として、他方の易溶性ジアステレオマー塩を母液から分
離・採取して実施することができる。かくして得られた
ジアステレオマー塩を、例えば酸（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ギ酸）などで分解すれば、化合物（Ｉ）
が光学活性体として得られる。

原料化合物（II）及び（III）は、例えば下記反応式で
示される方法により製造することができる。

（但し、上記式中、記号は前記と同一意味を有する。） また、原料化合物（IV）は化合物（Ｉ−ａ）に保護基X¹
及びX²を導入することにより製造することができる。

なお、本明細書において、「低級アルキル基」とは炭素
数１〜５の直鎖または分枝状アルキル基、「低級アルコ
キシ基」とは炭素数１〜５の直鎖または分枝状アルコキ
シ基を表す。また、「低級アルコキシカルボニル基」と
は炭素数２〜６の直鎖または分枝状アルコキシカルボニ
ル基、「低級アルケニル基」とは炭素数２〜６の直鎖ま
たは分枝状アルケニル基を表す。

実験例 １ アルドース・リダクターゼ阻害作用 （方法） 雄性ウサギ（体重：２．５〜３．５kg）の眼の水晶体か
らザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（J.Biol.Chem.）.,第２４０巻、８７７−８８２頁
（１９６５年）記載方法に準じてアルドース・リダクタ
ーゼを調製し、該アルドース・リダクターゼに対する検
体の阻害活性をビオキミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ
（Biochim.Biophys.Acta.）.,第１２８巻、４７４−４
８２頁（１９６６年）記載方法に準じて測定した。検体
のアルドース・リダクターゼ阻害作用はアルドース・リ
ダクターゼの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（即
ち、５０％阻害濃度）（ＩＣ₅₀）として求めた。

（結果） 結果は下記第１表の通りである。

実験例２ ポリオール蓄積抑制作用 （方法） Slc:Wistar系雄性ラット（３−４週令；１群：３匹）
を、検体20mg％（即ち飼料100ｇ中に検体が20mg含有
されている）含有20％ガラクトース添加飼料（検体投与
群）、20％ガラクトース添加飼料（ガラクトース対照
群）、及び無添加正常飼料（正常対照群）で６日間飼
育した。飼育期間終了後、エーテル麻酔下にラットの頚
動脈を切断して致死させ、直ちに両側の坐骨神経を摘出
し、坐骨神経内のポリオール量をサイエンス（Scienc
e）.,第182巻、1146-1148頁（1973年）に記載の方法に
準じてアセチル−アセトン法で測定した。ポリオール蓄
積抑制率は下式より求めた。

（結果） 結果は下記第２表の通りである。なお、化合物No.は実
験例１と同じ。

実験例３ （急性毒性及び症状観察） ddＹ系雄性マウス（体重：約25ｇ；１群：３匹）に検体
の０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液を経口投
与し、14日間マウスの状態及び症状を観察した。 その
結果、本発明のｄ−及びｄｌ−６−クロロ−３−メチル
−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−
イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオンはいずれも10
ｇ／kgの投与量でマウスの死亡例はなく、また歩行異
常、正向反射消失、起立不能、眼瞼下垂、呼吸異常、充
血、流涙などの異常も認められなかった。

参考例１ ５−クロロ−１−メチルカルバモイルイサチン4.0ｇを
テトラヒドロフラン40mlに溶解し、該溶液に２−エチル
イソチオ尿素・臭化水素酸塩4.0ｇ及びトリエチルアミ
ン3.0mlを加えて室温で１時間撹拌する。混合物を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残査（即ち、６−クロロ
−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソ
チオウレイド）カルボニル−２−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン）に10％塩酸50mlを加え70〜80℃
で３時間撹拌する。 冷後、析出晶をろ取することによ
り、６−クロロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テト
ラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,
2′,5′−トリオン２．５ｇを得る。

Ｍ．ｐ．＞280℃ 参考例２〜18 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記第３表記載の化合物を得る。

参考例19 ３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチ
オウレイドカルボニル）−２−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキナゾリン２．０ｇを10％塩酸20mlに懸濁し、
該懸濁液を70〜80℃で３時間撹拌する。冷後、析出晶を
ろ取し、ジメチルスルホキシドから再結晶することによ
り、３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオ
ン1.2ｇを得る。

Ｍ．ｐ．＞280℃ 参考例20 (1) 5,6−ジクロロ−１−メチルカルバモイルイサチン
9.6ｇをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、チオ尿素3.
0ｇ及びトリエチルアミン5.6mlを加え室温で５時間撹拌
する。析出晶をろ取することにより、6,7−ジクロロ−
３−メチル−４−ヒドロキシ−４−チオウレイドカルボ
ニル−２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
4.1ｇを得る。Ｍ．ｐ．225 − 228℃ (2) 6,7−ジクロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−４
−チオウレイドカルボニル−２−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン2.8ｇをジメチルホルムアミド30m
lに溶解し、水素化ナトリウム(60％油状分散物)0.32ｇ
を加え室温で30分間攪拌する。混合物に臭化エチル2ml
を加え30分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。

残査（即ち、6,7−ジクロロ−３−メチル−４−ヒドロ
キシ−４−（２−エチルイソチオウレイド）カルボニル
−２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン）に1
0％塩酸30mlを加え70℃で４時間撹拌する。冷後、析出
晶をろ取し、10％炭酸水素ナトリウム水で洗浄後ジメチ
ルホルムアミドと水との混液から再結晶することによ
り、6,7−ジクロロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,
2′,5′−トリオン1.4ｇを得る。

参考例21 ３−メチル−４−ヒドロキシ−４−ウレイドカルボニル
−２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン1.5ｇ
を1,2−ジクロロベンゼン30mlに加え1.5時間撹拌下に加
熱還流する。冷後、析出晶をろ取し、ジメチルスルホキ
シドから再結晶することにより、３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2,2′,5′−トリオン０．８ｇを得る。

本品の物理化学的性質は参考例19で得た標品と同一であ
る。

参考例22 ｄ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオ
ン17.24ｇを酢酸170mlに懸濁し、該懸濁液に塩化スルフ
リル8.54mlを滴下して1.25時間室温で撹拌する。混合物
を氷水500mlに注加し、析出晶をろ取する。結晶をエタ
ノール１に溶解し、不溶物をろ別する。ろ液を活性炭
で処理後、溶媒を減圧下に留去する。残査に水を加え、
析出晶をろ取、水洗、乾燥、この操作を更に１回繰り返
すことにより、ｄ−６−クロロ−３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2,2′,5′−トリオン・１水和物（本品のキ
ナゾリノン骨格の４位における絶対配位はＲ配位であ
る。）14ｇを得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼＋32.9゜（Ｃ＝１、エタノール） 参考例23−25 対応原料化合物を参考例22と同様に処理することにより
下記第４表記載の化合物を得る。

参考例26 ３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオン1.
23ｇを酢酸50mlに溶解し、該溶液にヨード及び塩化スル
フリル4.0mlを加え60℃で90時間撹拌する。冷後、混合
物に水100mlを加えて氷冷下に撹拌する。析出晶をろ取
し、結晶を水酸化ナトリウム水に溶解後不溶物をろ別す
る。ろ液を10％塩酸で中和し、析出晶をろ取、水洗、乾
燥することにより、6,8−ジクロロ−３−メチル−スピ
ロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダ
ゾリジン〕−2,2′,5′−トリオン1.35ｇを得る。

Ｍ．ｐ．＞280℃ 参考例27 ６−クロロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′
−トリオン1.4ｇを10.86％(W/W)水酸化ナトリウム水に
溶解し、該溶液を活性炭で処理後減圧下に濃縮乾固す
る。残査をエタノールで結晶化しろ取する。結晶をエタ
ノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥するこ
とにより、６−クロロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2,2′,5′−トリオン−１′−ナトリウム塩1.17ｇを
得る。

参考例28 対応原料化合物を参考例27と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

(28) ｄ−６−クロロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2,2′,5′−トリオン−１′−ナトリウム塩 Ｍ．ｐ．＞280℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＋48.7゜（Ｃ＝１，水） 参考例29 (1) dl−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−
トリオン12.3ｇ及びブルシン・２水和物21.5ｇをメタノ
ールと水(3:2)の混液625mlに加熱下溶解する。この溶液
を放冷後、析出晶をろ取する（ろ液を“ろ液(I)”と称
する）。結晶をメタノールと水(3:2)の混液から再結晶
することにより、ｄ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2,2′,5′−トリオン・ブルシン塩7.8ｇを得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼−67.0゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド） 上記で得た塩7.8ｇを水20mlに溶解し、該溶液に濃塩酸
２mlを加える。析出晶をろ取し、メタノールと水の混液
から再結晶することにより、ｄ−３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2,2′,5′−トリオン2.3ｇを得る。

Ｍ．ｐ．174−176℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＋34.7゜（Ｃ＝１，エタノール） (2) 上記(1) で得たろ液(I)を減圧下に濃縮乾固し、
残査を水60mlに溶解する。この溶液を濃塩酸６mlで中和
し、析出晶をろ別する。ろ液を濃縮し、析出晶をろ取す
る。結晶をメタノールと水との混液から再結晶すること
により、ｌ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′
−トリオン2.1ｇを得る。

Ｍ．ｐ．174−176℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼−34.7゜（Ｃ＝１，エタノール） 参考例30 (1) dl−６−フルオロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,
4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2,2′,5′−トリオン8.1ｇ及びキニーネ（キニーネ・
塩酸塩16.0ｇから調製したもの）をメタノールと水(2:
1)との混液450mlに加熱下溶解する。この溶液を放冷
後、析出晶をろ取する（ろ液を“ろ液(II)”と称する）
ことにより、ｄ−６−フルオロ−３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2,2′,5′−トリオン・キニーネ塩4.0ｇを得
る。

▲〔α〕²⁰ _D▼−20.8゜（Ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド） 上記で得た塩4.0ｇを２％塩酸を加えて中和し、析出晶
ををろ取後メタノールと水の混液から再結晶することに
より、ｄ−６−フルオロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,
4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2,2′,5′−トリオン1.1ｇを得る。

Ｍ．ｐ．267℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＋37.6゜（Ｃ＝１，エタノール） (2) 上記(1) で得たろ液(II)を10％塩酸でpH２とし、
析出晶をろ別する。ろ液を炭酸水素ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮乾固し、残査
を２％塩酸で中和する。析出晶をろ取し、メタノールと
水との混液から再結晶することにより、ｌ−６−フルオ
ロ−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオ
ン0.7ｇを得る。

Ｍ．ｐ．267℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼−39.6゜（Ｃ＝１，エタノール） 参考例31 (1) ３′−アセチル−１′−ベンジルオキシメチル−
３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオン3.
06ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、ヨウ化メチ
ル１mlを加え、水素化ナトリウム（60％油状分散物）0.
3ｇを少しずつ氷冷下に加えた後、室温で30分間かく拌
する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）により精製し
て３′−アセチル−１′−ベンジルオキシメチル−1,3
−ジメチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオン３
ｇを油状物として得る。

(2) 上記生成物3.0ｇをエタノール20mlに溶解し、パ
ラジウム黒0.2ｇを加えて５時間、水素ガス加圧(２〜３
気圧)下接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去す
る。残査を10％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、60〜80
℃で30分間加温後溶液を10％塩酸で中和し、析出晶をろ
取する。ジメチルホルムアミド−水から再結晶して３′
−アセチル−1,3−ジメチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラ
ヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,
5′−トリオン0.85ｇを得る。

M.p. 261〜263℃ (3) 上記生成物1.0ｇをナトリウムエチラート溶液(金
属ナトリウム161mgとエタノール20mlより調製)に加え、
室温で３時間かく拌する。溶媒を留去後残査を10％塩酸
で中和して１時間放置する。析出晶をろ取し、ジメチル
ホルムアミド−水から再結晶して1,3−ジメチル−スピ
ロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダ
ゾリジン〕−2,2′,5′−トリオン500mgを無色プリズム
晶として得る。

M.p. 223〜225℃ 参考例32 ３′−アセチル−１′−ベンジルオキシメチル−３−メ
チル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,
4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオンとヨウ化
イソブチルとを参考例31−(1)と同様に処理して３′−
アセチル−１′−ベンジルオキシメチル−１−イソブチ
ル−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−トリオ
ンを得る。

M.p. 70〜72℃ ＭＳ(m/e)：464(M⁺) 上記生成物を参考例31−(2)(3)と同様に処理して１−イ
ソブチル−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′−
トリオンを得る。

M.p. 270℃ 参考例33 参考例32で得た１−イソブチル−３−メチル−スピロ
〔1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2,2′,5′−トリオン0.76ｇを酢酸15mlにけ
ん濁し、塩化スルフリル0.3ml及び微量のヨウ素を加
え、室温で19時間かく拌する。反応液を氷水中に注ぎ、
析出晶をろ取し、10％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
た後、不溶物をろ去し、ろ液を10％塩酸で中和して、析
出晶をろ取する（この溶解・析出操作を再度繰り返
す）。ついで、結晶をろ取・乾燥して６−クロロ−１−
イソブチル−３−メチル−スピロ〔1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−4,4′−イミダゾリジン〕−2,2′,5′
−トリオン0.45ｇを得る。

M.p. 118℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （但し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、R¹は低級ア
   ルキル基、R²、R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカ
   ルボニル−低級アルケニル基を表すか、或いはR²、R³、
   R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２つの基が互いに末端で結
   合してメチレンジオキシ基を形成し、他の２つの基が水
   素原子であることを表す。） で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩を有効成
   分とするアルドース・リダクターゼ阻害剤。