JPH0676325B2 - オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 - Google Patents
オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤Info
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- JPH0676325B2 JPH0676325B2 JP14204792A JP14204792A JPH0676325B2 JP H0676325 B2 JPH0676325 B2 JP H0676325B2 JP 14204792 A JP14204792 A JP 14204792A JP 14204792 A JP14204792 A JP 14204792A JP H0676325 B2 JPH0676325 B2 JP H0676325B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式［Ｉ］
【０００２】
【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、またはハロ
ゲン置換フェニル基を、Ｒ2 は水素原子、置換ヒドロキ
シアルキル基または置換アミノアルキル基を、Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基または
２，３−エポキシプロポキシ基を示す。］で表わされる
オキサジアジン誘導体を有効成分として含む抗血栓剤に
関する。
ゲン置換フェニル基を、Ｒ2 は水素原子、置換ヒドロキ
シアルキル基または置換アミノアルキル基を、Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基または
２，３−エポキシプロポキシ基を示す。］で表わされる
オキサジアジン誘導体を有効成分として含む抗血栓剤に
関する。
【０００３】オキサジアジンに関しては、その化学的、
物理的性質に関していくつかの報告が有る。オキサジア
ジンの数種の異性体のうち、本発明に関係する１，３，
４−オキサジアジン−２−オン誘導体に関しては、例え
ばＭ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらにより、その化学的性質お
よび熱による異性化などの研究が報告されている［Ｊ．
Amer. Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，３８７４（’６
３），ｉｂｉｄ．，８７，５７１６（’６５）］。ま
た、Ｄ．Ｇ．Ｈｏｌｌａｎｄらによるオキサジアジン誘
導体に関する合成報告がある〔Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｅｍ．，８３，１０４７（’６４）〕。また、Ｇ．Ｅ．
社はオキサジアジン誘導体に関して、熱可塑性有機重合
体の発泡剤として使用できることを開示している〔特開
昭５２−３５２６４、特開昭５２−３６６７８〕。しか
しながら、いずれの場合もオキサジアジン誘導体の医薬
的有用性についてはふれられていない。
物理的性質に関していくつかの報告が有る。オキサジア
ジンの数種の異性体のうち、本発明に関係する１，３，
４−オキサジアジン−２−オン誘導体に関しては、例え
ばＭ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらにより、その化学的性質お
よび熱による異性化などの研究が報告されている［Ｊ．
Amer. Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，３８７４（’６
３），ｉｂｉｄ．，８７，５７１６（’６５）］。ま
た、Ｄ．Ｇ．Ｈｏｌｌａｎｄらによるオキサジアジン誘
導体に関する合成報告がある〔Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｅｍ．，８３，１０４７（’６４）〕。また、Ｇ．Ｅ．
社はオキサジアジン誘導体に関して、熱可塑性有機重合
体の発泡剤として使用できることを開示している〔特開
昭５２−３５２６４、特開昭５２−３６６７８〕。しか
しながら、いずれの場合もオキサジアジン誘導体の医薬
的有用性についてはふれられていない。
【０００４】本発明者らは、前記したオキサジアジン誘
導体について鋭意検討の結果、新規化合物を含む一群の
オキサジアジン誘導体が医薬的に有用であることを見出
し本発明に到達した。すなわち、本発明化合物は後に詳
述するように、血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤と
して有用である。
導体について鋭意検討の結果、新規化合物を含む一群の
オキサジアジン誘導体が医薬的に有用であることを見出
し本発明に到達した。すなわち、本発明化合物は後に詳
述するように、血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤と
して有用である。
【０００５】一般式［Ｉ］で表わされるオキサジアジン
誘導体について、さらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、３級ブチル基などであ
り、ハロゲン置換フェニルとは２，３，４位にフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が単一もしく
は複数個置換したフェニル基であり、置換ヒドロキシア
ルキル基とはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基、ベンゾイルオキシエチル基
などを、置換アミノアルキル基とはジメチルアミノエチ
ル基、ジエチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピ
ル基、ジエチルアミノプロピル基、モノメチルアミノエ
チル基、モノエチルアミノエチル基などを、低級アルコ
キシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などを、さらにアシルアミノ基とはアセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基などを表わす。また、
Ｒ3の置換基の位置については２，３，４位のいずれを
も含む。
誘導体について、さらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、３級ブチル基などであ
り、ハロゲン置換フェニルとは２，３，４位にフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が単一もしく
は複数個置換したフェニル基であり、置換ヒドロキシア
ルキル基とはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基、ベンゾイルオキシエチル基
などを、置換アミノアルキル基とはジメチルアミノエチ
ル基、ジエチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピ
ル基、ジエチルアミノプロピル基、モノメチルアミノエ
チル基、モノエチルアミノエチル基などを、低級アルコ
キシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などを、さらにアシルアミノ基とはアセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基などを表わす。また、
Ｒ3の置換基の位置については２，３，４位のいずれを
も含む。
【０００６】一般式［Ｉ］の化合物は、例えば以下の方
法で合成できる。
法で合成できる。
【０００７】
【化３】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 は前と同じ意味を有する。］す
なわち、一般式［II］で表わされるヒドラゾン誘導体を
適当な塩基、例えば、ナトリウム金属、ナトリウムハイ
ドライド、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの存在下、適当な溶媒、例えば水、アルコール、
ＤＭＦ、アセトン、エーテル、ベンゼンなどに溶解させ
て反応を進行させる。この際、反応温度は０〜１００℃
の範囲が望ましい。このようにして生成した［III ］の
化合物は一般式［Ｉ］に含まれるものであるが、さらに
一般式［Ｉ］のＲ2 の置換基を導入する場合は、まず一
般式［III ］の化合物をナトリウムハイドライド、ナト
リウムアルコキシドなどでナトリウム塩とし、さらに相
当する試薬、例えばエチレンカーボネート、ジエチルア
ミノエチルクロライドなどと反応させることにより得ら
れる。なお、一般式［II］の化合物はそれ自体は新規化
合物であるが、合成は公知の方法で行うことができ、例
えば下記の反応例によって合成される。
なわち、一般式［II］で表わされるヒドラゾン誘導体を
適当な塩基、例えば、ナトリウム金属、ナトリウムハイ
ドライド、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの存在下、適当な溶媒、例えば水、アルコール、
ＤＭＦ、アセトン、エーテル、ベンゼンなどに溶解させ
て反応を進行させる。この際、反応温度は０〜１００℃
の範囲が望ましい。このようにして生成した［III ］の
化合物は一般式［Ｉ］に含まれるものであるが、さらに
一般式［Ｉ］のＲ2 の置換基を導入する場合は、まず一
般式［III ］の化合物をナトリウムハイドライド、ナト
リウムアルコキシドなどでナトリウム塩とし、さらに相
当する試薬、例えばエチレンカーボネート、ジエチルア
ミノエチルクロライドなどと反応させることにより得ら
れる。なお、一般式［II］の化合物はそれ自体は新規化
合物であるが、合成は公知の方法で行うことができ、例
えば下記の反応例によって合成される。
【０００８】
【化４】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 は前と同じ意味を有し、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。］ 本発明の一般式［Ｉ］で表わされるオキサジアジン誘導
体には、医薬として許容されうる塩、例えば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸などの有機酸との塩、ナトリウム、
カリウム、カルシウムなどとの金属塩などが含まれる。
ロゲン原子を表わす。］ 本発明の一般式［Ｉ］で表わされるオキサジアジン誘導
体には、医薬として許容されうる塩、例えば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸などの有機酸との塩、ナトリウム、
カリウム、カルシウムなどとの金属塩などが含まれる。
【０００９】以上のようにして製造される一般式［Ｉ］
の化合物は、哺乳動物、例えばヒト、サル、イヌ、ウサ
ギ、ラットなどに対して血小板凝集抑制作用を有する。
このことより、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は抗
血栓剤として有益であるが、これを医薬として用いる場
合には、それ自体あるいは適当な薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合して粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの形で、経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は対象疾患、症状、投与
対象、投与方法などによって異なるが、成人に対して血
液凝固阻止薬として投与する場合には、経口投与では１
日量１〜２００ｍｇ、静注では１日量１〜２００ｍｇを
２〜３回に分けて投与するのが好ましい。
の化合物は、哺乳動物、例えばヒト、サル、イヌ、ウサ
ギ、ラットなどに対して血小板凝集抑制作用を有する。
このことより、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は抗
血栓剤として有益であるが、これを医薬として用いる場
合には、それ自体あるいは適当な薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合して粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの形で、経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は対象疾患、症状、投与
対象、投与方法などによって異なるが、成人に対して血
液凝固阻止薬として投与する場合には、経口投与では１
日量１〜２００ｍｇ、静注では１日量１〜２００ｍｇを
２〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００１０】以下、実施例を挙げ本発明をさらに詳しく
説明する。実施例記載の化合物の中いくつかは、熱によ
り発泡分解して明確な融点を示さないので、かかる化合
物の融点は掲載していない。 実施例１ α−ヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カーボエトキシヒ
ドラゾン２．８４ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、水
素化ナトリウム（５０％水溶液）１００ｍｇを加え、室
温で５時間、さらに５０℃で１時間攪拌し、溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１６
５〜１６６℃の５−フェニル−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オンが１．５８ｇ得られ
た。 実施例２ α−ヒドロキシ−Ｐ−クロロアセトフェノン−Ｎ−カー
ボエトキシヒドラゾン２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解
し、水素化ナトリウム（５０％水溶液）１００ｍｇを加
えた後、室温で１日攪拌した。溶媒を留去し、水を５ｍ
ｌ加え、２Ｎ塩酸で中和した後、塩化メチレン５０ｍｌ
により抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン−ヘキサンより
再結晶し、無色プリズム晶として融点２１９〜２２０℃
の５−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オンが１．２ｇ得ら
れた。 実施例３ 実施例２と同様の反応によって以下の化合物（実施例３
〜１１）が得られた。５−（４−ブロモフェニル）−６
−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オン：融点１６６〜１６８℃ 実施例４ ５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例５ ５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３，６−ジ
ヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例６ ５−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−３，６−ジ
ヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例７ ５−（４−アセトアミノフェニル）−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点２４２
〜２４４℃（分解） 実施例８ ５−（４−アセトアミノフェニル）−６−メチル−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オ
ン：融点２１４〜２１５℃（分解） 実施例９ ５−（３−アセトアミノフェニル）−６−メチル−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例１０ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点２５３℃
（分解） 実施例１１ ５−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点１４６〜
１４７℃ 実施例１２ ω，２−ジヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カーボエト
キシヒドラゾン１．０ｇをエタノール３０ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム２００ｍｇを加え、室温で１日攪拌し
た。析出晶を濾取し、エタノール、水で洗浄後低温で乾
燥し、融点１５５℃（発泡分解）の５−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサ
ジアジン−２−オン０．１２ｇが得られた。 実施例１３ 実施例１２と同様の反応により、５−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，
４−オキサジアジン−２−オンを得た。 実施例１４ ｍ−ニトロ−ω−ヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カー
ボエトキシヒドラゾン９．５ｇをエタノール５０ｍｌに
溶解し、水素化ナトリウム（５０％水溶液）２００ｍｇ
を加えた後３時間加熱還流した。冷却後、析出晶を塩化
メチレン−エタノールより再結晶し、融点１９３〜１９
４℃（分解）の５−（３−ニトロフェニル）−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
６．９５ｇ得られた。 実施例１５ 実施例１４と同様な反応により、５−（４−ニトロフェ
ニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジ
ン−２−オンが得られた。融点２０５℃（分解）。 実施例１６ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン１．１ｇを乾燥ＤＭ
Ｆ２０ｍｌに溶解し、ジエチルアミノエチルクロライド
塩酸塩９４６ｍｇを添加し、さらに水素化ナトリウム
（６０％水溶液）４４０ｍｇを加え、８０℃で２時間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、ＣＨＣｌ3５０ｍｌで抽
出した。抽出液を乾燥後留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム上で精製し、融点７３〜７５℃の５−（３−ニトロフ
ェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−
３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−
オンが７２０ｍｇ得られた。 実施例１７ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン１．１ｇを乾燥ＤＭ
Ｆに溶解し、水素化ナトリウム（６０％水溶液）２００
ｍｇを添加し、さらにエチレンカーボネート５５０ｍｇ
を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した後、反応液を氷水
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後留去
し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１１０〜
１１２℃の５−（３−ニトロフェニル）−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンが３２０ｍｇ得られた。 実施例１８ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン２．２１７ｇをメタ
ノール１００ｍｌに溶解し、５％−パラジウム炭素５０
０ｍｇを添加した後、水素雰囲気下で常圧水添を行い、
６８０ｍｌの水素の消費が行われた時点で反応を中止
し、パラジウム炭素を濾去し、母液を濃縮乾固させ、残
渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１７３℃（分
解）の５−（３−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが１．２ｇ得
られた。 実施例１９ 実施例１８と同様な反応により５−（４−アミノフェニ
ル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが得られた。 実施例２０ ４−クロロベンゾイン−Ｎ−カーボエトキシヒドラゾン
５．７ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、水素化ナト
リウム（６０％水溶液）１００ｍｇを加え、１時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後、ヘキサン−塩化メチレンより再結晶し、融
点１２７〜１３０℃の５，６−ジ−（４−クロロフェニ
ル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが３．９ｇ得られた。 実施例２１ 実施例２０と同様な反応により、５，６−ジ−（３−ブ
ロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアジン−２−オンを得た。 実施例２２ 実施例１６と同様な反応により、３−（ジエチルアミノ
エチル）−５，６−ジ−（４−クロロフェニル）−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン
を得た。融点１１８〜１１９℃。 実施例２３ 実施例１７と同様な反応により、３−（２−ヒドロキシ
エチル）−５，６−ジ−（４−クロロフェニル）−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン
を得た。融点１１６〜１１９℃。 実施例２４ ３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジ−（４−ク
ロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアジン−２−オン１．３ｇを２０ｍｌのＴＨＦに溶
解し、ベンゾイルクロライド０．５ｇ、トリエチルアミ
ン０．３６ｇを加え、１６時間加熱還流した。反応液を
減圧乾固させ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後シリ
カゲルカラム上で精製し、融点１０２〜１０４℃の３−
（２−ベンゾイルオキシエチル）−５，６−ジ−（４−
クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンが２００ｍｇ得られた。 実施例２５ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン１．０ｇをメチ
ルエチルケトン２０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌの混合溶
媒に溶解し、エプブロモヒドリン１．０ｇおよび炭酸カ
リウム７２０ｍｇを添加した後、８０℃で１日攪拌し
た。析出塩を濾去し、母液を減圧乾固させ、アルコール
より再結晶し、融点１４２〜１４４℃の５−［４−
（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
０．９ｇ得られた。 実施例２６ 実施例２５と同様な反応により、５−［４−（２，３−
エポキシプロポキシ）フェニル］−６−メチル−３，６
−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
得られた。 実施例２７ 実施例２５と同様な反応により、５−［２−（２，３−
エポキシプロポキシ）フェニル］−６−メチル−３，６
−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
得られた。 実施例２８ ５−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］
−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２
−オン０．９ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、イソプ
ロピルアミン２ｍｌを添加した後、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラム上で
精製し、融点１４８〜１５１℃の５−［４−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが０．６２ｇ得られた。 実施例２９ 実施例２８と同様な反応により、５−［４−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンを得た。 実施例３０ 実施例２８と同様な反応により、５−［２−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンを得た。 実施例３１ 本発明の化合物の薬理作用は、例えば以下の方法で試験
した。
説明する。実施例記載の化合物の中いくつかは、熱によ
り発泡分解して明確な融点を示さないので、かかる化合
物の融点は掲載していない。 実施例１ α−ヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カーボエトキシヒ
ドラゾン２．８４ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、水
素化ナトリウム（５０％水溶液）１００ｍｇを加え、室
温で５時間、さらに５０℃で１時間攪拌し、溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１６
５〜１６６℃の５−フェニル−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オンが１．５８ｇ得られ
た。 実施例２ α−ヒドロキシ−Ｐ−クロロアセトフェノン−Ｎ−カー
ボエトキシヒドラゾン２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解
し、水素化ナトリウム（５０％水溶液）１００ｍｇを加
えた後、室温で１日攪拌した。溶媒を留去し、水を５ｍ
ｌ加え、２Ｎ塩酸で中和した後、塩化メチレン５０ｍｌ
により抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン−ヘキサンより
再結晶し、無色プリズム晶として融点２１９〜２２０℃
の５−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オンが１．２ｇ得ら
れた。 実施例３ 実施例２と同様の反応によって以下の化合物（実施例３
〜１１）が得られた。５−（４−ブロモフェニル）−６
−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オン：融点１６６〜１６８℃ 実施例４ ５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例５ ５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３，６−ジ
ヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例６ ５−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−３，６−ジ
ヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例７ ５−（４−アセトアミノフェニル）−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点２４２
〜２４４℃（分解） 実施例８ ５−（４−アセトアミノフェニル）−６−メチル−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オ
ン：融点２１４〜２１５℃（分解） 実施例９ ５−（３−アセトアミノフェニル）−６−メチル−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン 実施例１０ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点２５３℃
（分解） 実施例１１ ５−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン：融点１４６〜
１４７℃ 実施例１２ ω，２−ジヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カーボエト
キシヒドラゾン１．０ｇをエタノール３０ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム２００ｍｇを加え、室温で１日攪拌し
た。析出晶を濾取し、エタノール、水で洗浄後低温で乾
燥し、融点１５５℃（発泡分解）の５−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサ
ジアジン−２−オン０．１２ｇが得られた。 実施例１３ 実施例１２と同様の反応により、５−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，
４−オキサジアジン−２−オンを得た。 実施例１４ ｍ−ニトロ−ω−ヒドロキシアセトフェノン−Ｎ−カー
ボエトキシヒドラゾン９．５ｇをエタノール５０ｍｌに
溶解し、水素化ナトリウム（５０％水溶液）２００ｍｇ
を加えた後３時間加熱還流した。冷却後、析出晶を塩化
メチレン−エタノールより再結晶し、融点１９３〜１９
４℃（分解）の５−（３−ニトロフェニル）−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
６．９５ｇ得られた。 実施例１５ 実施例１４と同様な反応により、５−（４−ニトロフェ
ニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジ
ン−２−オンが得られた。融点２０５℃（分解）。 実施例１６ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン１．１ｇを乾燥ＤＭ
Ｆ２０ｍｌに溶解し、ジエチルアミノエチルクロライド
塩酸塩９４６ｍｇを添加し、さらに水素化ナトリウム
（６０％水溶液）４４０ｍｇを加え、８０℃で２時間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、ＣＨＣｌ3５０ｍｌで抽
出した。抽出液を乾燥後留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム上で精製し、融点７３〜７５℃の５−（３−ニトロフ
ェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−
３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−
オンが７２０ｍｇ得られた。 実施例１７ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン１．１ｇを乾燥ＤＭ
Ｆに溶解し、水素化ナトリウム（６０％水溶液）２００
ｍｇを添加し、さらにエチレンカーボネート５５０ｍｇ
を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した後、反応液を氷水
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後留去
し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１１０〜
１１２℃の５−（３−ニトロフェニル）−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンが３２０ｍｇ得られた。 実施例１８ ５−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，
３，４−オキサジアジン−２−オン２．２１７ｇをメタ
ノール１００ｍｌに溶解し、５％−パラジウム炭素５０
０ｍｇを添加した後、水素雰囲気下で常圧水添を行い、
６８０ｍｌの水素の消費が行われた時点で反応を中止
し、パラジウム炭素を濾去し、母液を濃縮乾固させ、残
渣をシリカゲルカラム上で精製し、融点１７３℃（分
解）の５−（３−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが１．２ｇ得
られた。 実施例１９ 実施例１８と同様な反応により５−（４−アミノフェニ
ル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが得られた。 実施例２０ ４−クロロベンゾイン−Ｎ−カーボエトキシヒドラゾン
５．７ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、水素化ナト
リウム（６０％水溶液）１００ｍｇを加え、１時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後、ヘキサン−塩化メチレンより再結晶し、融
点１２７〜１３０℃の５，６−ジ−（４−クロロフェニ
ル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが３．９ｇ得られた。 実施例２１ 実施例２０と同様な反応により、５，６−ジ−（３−ブ
ロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアジン−２−オンを得た。 実施例２２ 実施例１６と同様な反応により、３−（ジエチルアミノ
エチル）−５，６−ジ−（４−クロロフェニル）−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン
を得た。融点１１８〜１１９℃。 実施例２３ 実施例１７と同様な反応により、３−（２−ヒドロキシ
エチル）−５，６−ジ−（４−クロロフェニル）−３，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン
を得た。融点１１６〜１１９℃。 実施例２４ ３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジ−（４−ク
ロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアジン−２−オン１．３ｇを２０ｍｌのＴＨＦに溶
解し、ベンゾイルクロライド０．５ｇ、トリエチルアミ
ン０．３６ｇを加え、１６時間加熱還流した。反応液を
減圧乾固させ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後シリ
カゲルカラム上で精製し、融点１０２〜１０４℃の３−
（２−ベンゾイルオキシエチル）−５，６−ジ−（４−
クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンが２００ｍｇ得られた。 実施例２５ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−
１，３，４−オキサジアジン−２−オン１．０ｇをメチ
ルエチルケトン２０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌの混合溶
媒に溶解し、エプブロモヒドリン１．０ｇおよび炭酸カ
リウム７２０ｍｇを添加した後、８０℃で１日攪拌し
た。析出塩を濾去し、母液を減圧乾固させ、アルコール
より再結晶し、融点１４２〜１４４℃の５−［４−
（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−３，６−
ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
０．９ｇ得られた。 実施例２６ 実施例２５と同様な反応により、５−［４−（２，３−
エポキシプロポキシ）フェニル］−６−メチル−３，６
−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
得られた。 実施例２７ 実施例２５と同様な反応により、５−［２−（２，３−
エポキシプロポキシ）フェニル］−６−メチル−３，６
−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが
得られた。 実施例２８ ５−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］
−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２
−オン０．９ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、イソプ
ロピルアミン２ｍｌを添加した後、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラム上で
精製し、融点１４８〜１５１℃の５−［４−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン
−２−オンが０．６２ｇ得られた。 実施例２９ 実施例２８と同様な反応により、５−［４−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンを得た。 実施例３０ 実施例２８と同様な反応により、５−［２−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オ
キサジアジン−２−オンを得た。 実施例３１ 本発明の化合物の薬理作用は、例えば以下の方法で試験
した。
【００１１】コラーゲン誘発血小板凝集の抑制作用 健常な日本白色種のウサギを無麻酔下で背位に固定し、
頸動脈にカニューレを挿入して採血した。血液はカニュ
ーレから直接３．８％クエン酸ナトリウム溶液中に採
り、遠心分離する事により多血小板血漿（ＰＲＰ）を分
取した。血小板凝集の測定にはＢｒｙｓｔｏｎ社製アグ
リゴメーターを使用し、一定量のＰＲＰ中に本発明の化
合物または対照薬としてのアスピリンの一定モル量を一
定量の緩衝液とＤＭＦの混合溶媒に溶解した液を加え、
一定量のコラーゲンを添加し、血小板凝集を誘発させ
た。凝集抑制作用の強さは光の透過度の変化より算出し
た。結果の一部を表１に示した。ただし、記号は以下の
意味を表わす。 ±；アスピリン以下、 ＋；アスピリン程度、 ＋＋；アスピリンの２〜１０倍、 ＋＋＋；アスピリンの１０〜１００倍
頸動脈にカニューレを挿入して採血した。血液はカニュ
ーレから直接３．８％クエン酸ナトリウム溶液中に採
り、遠心分離する事により多血小板血漿（ＰＲＰ）を分
取した。血小板凝集の測定にはＢｒｙｓｔｏｎ社製アグ
リゴメーターを使用し、一定量のＰＲＰ中に本発明の化
合物または対照薬としてのアスピリンの一定モル量を一
定量の緩衝液とＤＭＦの混合溶媒に溶解した液を加え、
一定量のコラーゲンを添加し、血小板凝集を誘発させ
た。凝集抑制作用の強さは光の透過度の変化より算出し
た。結果の一部を表１に示した。ただし、記号は以下の
意味を表わす。 ±；アスピリン以下、 ＋；アスピリン程度、 ＋＋；アスピリンの２〜１０倍、 ＋＋＋；アスピリンの１０〜１００倍
【００１２】
【表１】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、またはハロ
ゲン置換フェニル基を、Ｒ2 は水素原子、置換ヒドロキ
シアルキル基または置換アミノアルキル基を、Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基または
２，３−エポキシプロポキシ基を示す。］で表わされる
オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14204792A JPH0676325B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14204792A JPH0676325B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17315582A Division JPS5962578A (ja) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148250A JPH05148250A (ja) | 1993-06-15 |
| JPH0676325B2 true JPH0676325B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=15306168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14204792A Expired - Lifetime JPH0676325B2 (ja) | 1992-05-08 | 1992-05-08 | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676325B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19929787A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung |
| JOP20200024A1 (ar) * | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
-
1992
- 1992-05-08 JP JP14204792A patent/JPH0676325B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05148250A (ja) | 1993-06-15 |
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