JPS61145162A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルネスチリル誘導体及びその壌に関
する。

明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル牛ル基を示Ｘ ｆｃ、Ｒ２は低級アル＋ル基又は基−Ｃ−Ｒ３を示す。

Ｒ３は低級アル＋ルチオ基、低級アル＋ル基、低級アル
コ＋シ基、フェノ牛シ基・フェニル低級アルコ牛シ基、
低級アルケニルオ＋シ基、フェニル環上に置換基として
低級アルコ牛シ基又は低級アル牛しンジオ牛シ基を有す
るととのら同−又は異なって水素原子又は低級アル＋ル
基を示す）を示す。ｘＦｉ酸素原子又は硫黄原子を６位
に置換しておシ且つＲ１が水素原子を示し、Ｒ２が基−
Ｃ−Ｒ３を示す場合、Ｘが酸素原子であシ且つＲ３が低
級アル牛ル基であってはならない。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、心筋の
収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び冠血流増加
作用を有し、例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療
のための強心剤として有用である。殊に本発明の化合物
は、心拍数を増加させないか又はその増加の程度が僅か
であるという特徴を有している。また本発明の化合物は
、降圧作用を有し、降圧剤としても有用である。さらに
本発明の化合物は、上記薬理作用の持続時間が長く、毒
性が極めて低いという特性を有するものである。

上記一般式（１）　Ｉｃおいて示される各基は、よシ具
体的には夫々法の通シである。

低級アル＋ル基としては、メチル、エチル１プ０じル、
イソプ０じル、ブチル、ｔｔｒｌ　　−ブチル、ペンチ
ル、へ辛シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ル牛ル基を例示できる。

低級アル牛ルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プ０じルチオ、イソプＯじルチオ、ブチルチオ、ｔｌ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、低級アルコ牛シ基と
しては、メト牛シ、エト牛シ、プロポ牛シ、イソづＯボ
牛シ、ブト牛シ、ｔａｒｔ−ブト牛シ、ペンチルチオシ
、へ牛シルオ士シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状
のアルコ＋シ基を例示できる。

フェニル低級アルコ牛シ基としては、フェニルメト＋シ
、２−フェニルエト牛シ、１−フェニルエト十シ、３−
フェニルジ０ポ牛シ１４−フェニルブト＋シ、！、＋−
；メチルー２−フェニルエト士シ、５−フェニルベンチ
ルオ牛シ、６−フェニルへ＋シルオ牛シ、２−メチル−
３−フェニルジ０ボ＋シ基等のアルコ＋５部分の炭素数
が１〜６の直鎖又は分枝状のアルコ牛シ基であるフェニ
ルアルコ牛シ基を例示できる。

低級アルケニルオ＋シ基としては、ビニルオ十シ、アリ
ルオ牛シ、２−プテニルオ牛シ、３−ブテニルオ牛シ、
ｌ−メチルアリルオ十シ、２−ペシデニルオ牛シ、２−
へ中セニルオ牛シ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝状
のアルケニル基を例示できる。

低級アル牛しンジオ牛シ基としては、メチレンジオ牛シ
、エチレンジオ牛シ、トリメチレンジオ牛シ、テトラメ
チレンジオ牛シ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の
アル牛しンジオ牛シ基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコ牛シ基又は低級
アル牛しンジオ牛シ基を有することのあるフェニル基と
しては、フェニル、２−１３−又は４−メト牛ジフェニ
ル、２−．３−又は４−エト牛ジフェニル、３−プ０ボ
牛ジフェニル、４−イソプロポ士ジフェニル、３−ブト
十ジフェニル、２−ベンチルオ士ジフェニル、４−　ｔ
ｔｒｌ　　−ブト牛ジフェニル、４−へ＋シルオ十ジフ
ェニル、３．４−メチレンジオ士ジフェニル、３，４−
エチレンジオ牛ジフェニル、２．３−メチレン５才牛ジ
フェニル、２．３−）リメチレンジオ十ジフェニル、３
．４−テトラメチレンジオ牛ジフェニル等のフェニル環
上に置換基として炭素１１（１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖アルコール類又は炭素Ｗｔ１−４の直鎖もしくは分枝
鎖アル牛しンジオ牛シ基を有することのあるフェニル基
を例示できる。

本発明のカルボスチリル誘導体は、種々の方法によル合
成可能であるが、例えば下記反応行程式−１〜６に示す
方法に従い製造される。

〔反応行程式−１〕 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘｌはハロゲン原子
を示す。〕 公知の一般式（２）の化合物と公知の一般式（３）の化
金物との反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下にて行なわれる。用いられる塩基性化合物と
しては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
じリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル七ルホリン、
１．５−ジアザじシクロ〔今、３．０）ノネン−５（Ｄ
ＥＮ）、１．８−ジアザピシクｏ　（５，４，Ｏ）ウン
デセン−７（ＤＥＵ）、１．４−ジアザじシフＯ（２，
２，２）オクタン水素化ナトリウム、水素化カリウム等
を挙げるととができる。これらの塩基性化合物は、化合
物（２）に対して少くとも等℃ル量、通常は等℃ルー３
倍〜。

モル量使用される。また用いられる溶媒としては、　　
　　　　１例えば塩化メチレン、り００ホルム・ジグ０
ロ工タン等のハロゲン化炭化水素類、ベニＪｔ！ン、ト
ルエン、牛シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラしドロフラン、ジメト牛シエタシ等のエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル本＋シト、へ
牛サメチルリン酸トリアニド等の非プロトン性極性溶媒
、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
、３−メト牛ジーブタノール、エチルｔＯソルプ、メチ
ルｔ。

ソルプ等のアルコール類、ピリジン、アセトン等が挙げ
られる。化合物（２）と化合物（３）との使用割合とし
ては特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが
、通常前者に対して後者を少なくとも等℃ル量程度、好
ましくは等七ル〜５倍七ル社用いるのがよい・該反応は
、通常−２０〜１８０°Ｃ程度、好ましくは０〜１５０
℃にて行われ、一般に５分〜３０時間程度で反応は終了
する。

〔反応行程式−２〕 〔式中Ｒ６は低級アル牛ル基、ｘ２はハロゲン原子を示
す。〕 式（２ａ）　　の化合物に二硫化炭素及び一般式（４）
の化合物を作用させる反応は、適当な溶媒中、好ましく
は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。塩基性化合物
としては、前記反応行程式−１の反応で用いられる塩基
性化合物と同様のものを使用でき、その使用量としては
化合物（２つ　に対して少くとも等℃ル量、好ましくは
等Ｌルー１．５倍ｔルとするのがよい。また用いられる
溶媒も、前記反応行程式−１の反応に用いられる溶媒と
同様の溶媒を使用できる。該反応を行なうに当っては、
まず化合物（２４）　　に二硫化炭素を作用させ、次い
で化合物（４）を作用させてもよいし、化合物（２４）
　　ｋ二硫化炭素と化合物（４）とを同時に作用させて
もよい。二硫化炭素及び化合物（４）の使用量としては
、それぞれ化合物（２リ　Ｋ対して通常少くとも等℃ル
量、好ましくは等℃ルー１，５倍モル量とするのがよい
＠反応温度としては、通常−２０〜１５００Ｃ１好まし
くは０〜１００°Ｃとするのがよく、一般に該反応は３
０分〜５時間程度で終了する。

（反応行程式−３〕 ■ 〔式中Ｒは低級アル牛ル基を示す。〕 式（２ｄ）　　の化合物と一般式（５）の化合物の反応
は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中に
て行なわれる。ここで使用される溶媒及び塩基性化合物
としては、前記反応行程式−１の反応において使用され
る溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができ
る。塩基性化合物の使用量としては、化合物（２リ　Ｋ
対して少くとも等℃ル量、好ましくは等℃ル〜１．５倍
亡ル量とするのがよい。化合物（２ｍ）　　に対する化
合物（５）の使用量として社、通常少なくとも等ｔル、
好ましくは等℃ル〜２倍モル量とするのがよい。該反応
は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００″Ｃ付近
にて好適に進行し、通常３０分〜５時間程度にて反応は
終了する。

〔反応行程式−４〕 （２ｇ）　　　　　　　　　　（Ｉｃ）Ｃ式中ｙはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。〕 式（２つ　の化合物と一般式（６）の化合物との反応は
、酸触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。

用いられる溶媒としては、反応行程式−１の反応におい
て使用される溶媒の＃まかに、酢酸、水等が挙げられる
。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２１１！以上
混合して用いてもよい。化合物（２ａ）Ｋ対する化合物
（６）の使用量としては、通常等上ル〜１０倍モル、好
ましくは等５４〜５倍モル量とするのがよい。使用され
る酸触媒としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、
酢酸等の有機酸を例示でき、これら酸触媒は通常化合物
（２６）　　Ｋ対し等七ル〜５倍℃ル量にて用いられる
。該反応は、通常０〜１５０°ｃ、　好ｔ　ｔ、＜ハｏ
〜＋　ｏ　ｏ″ｃＩＣて行なわれ、通常１０分〜５時間
程度にて終了する〇〔反応行程式−５〕 （１ｄ） 〔式中Ｒ１及びＢ２　ａ前記に同じ。Ｘ３及びｘａはハ
ロゲン原子を示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、化合物（８）を化合物（７）に対して通常少なくと
も等℃ル量、好ましくは大過剰量用い、また溶媒として
反応行程式−１の反応において用いられる溶媒及び水か
ら選ばれる少くとも１種の溶媒を用いる以外は、反応行
程式−１における反応と同様の条件下に行なうことがで
きる。

一般式（９）の化合物の環化反応は、一般にフリーデル
−クラフッ反応と呼ばれるものであシ、この反応は溶媒
中又は無溶媒中ルイス酸の存在下に行なわれる。この際
使用される溶媒としてはこの種の反応に通常使用される
ものが有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニド０ベン
ゼン、り０ルベンゼン、ジグ０ルメタン、ジグ０ルエタ
ン、トリク０ルエタン・デトラクロルエタン等が例示さ
れる。

更にルイス酸も従来使用されているものが好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化
錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用され得る
。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常化
合物（９）に対して２〜６倍七ル程度、好ましくは３〜
４倍℃ル程度が用いられる。反応温度は適宜選択される
が通常２０〜２５０°Ｃ程度、好ましくは４０〜２００
℃程度とするのがよい。該反応の反応時間は原料、触媒
、反応温度等によシ異な夛−概には言えないが、通常０
．５〜６時間程度にて反応は終了する。また無溶媒下に
反応を行なう場合、例えば塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム等の無機塩を反応系内に存在させると反応は有利に進
行する。

〔反応行程式−６〕 〔式中Ｒ６及びＸ２は前記に同じ。Ｒ８及びＲ９は　　
　　　　　、。

低級アル＋ル基を示す。〕 一般式（Ｉｐ）　　の化合物のアシル化は、通常のアシ
ル化剤を用いて行なわれる。アシル化剤としては、例え
ばアセチルクロライド、プロとオ二ルク０ライド等の低
級アルカノイルハライド、酢酸、プ０とオン酸等の低級
アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカン酸無水物等が挙
げられる。アシル化剤として低級アルカノイルパライト
を用いる場合には、前記反応行程式−ＩＫおける反応と
同様の反応条件下に上記アシル化を行ない得る。またア
シル化剤として低級アルカシ酸無水物を用いる場合には
、該アシル化は塩基性化合物の存在下に行々うのがよい
。用いられる塩基性化合物としては、例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカ
リ金属の水酸化物、炭醗塩、重炭酸あるいはピリジン、
とベリジン等の芳香族ア三シ化合物等が挙げられる。該
反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行するが、
通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては例
えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エー
テル、ジオ牛サン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、＋シレン等の芳香族炭化水素類、水、ごリジン等が挙
げられる。アシル化剤は化合物（Ｉｆ）　　Ｋ対して少
なくとも等℃ル用いられるが、一般には等七ル〜大過剰
量用いるのがよい。また該反応は０〜１５０°Ｃで進行
するが、一般には０〜３０℃で行なうのがよい。反応時
間は、０．５〜ＩＯ時間程度で終了する。またアシル化
剤として低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱
水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸類やパラトルエンスルホ
ン酸、ペンセンスルホン酸、エタシスル本ン酸等のスル
ホン酸類を添加し、好ましくは５０〜１２０°ＣＫ反応
温度を維持することによジアシル化反応は有利に進行す
る。

一般式（１１）　　の化合物の加水分解反応は、適当な
溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶
媒としては例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等の低級アルコール類、ジオ士サン、テトラ
しドロフラン等のエーテル類、これらの混合溶媒等を挙
げることができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化
水素酸等の鉱酸類を、また塩基性化合物としては例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
等の金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができる◎該
反応は通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは８０〜１２０
℃にて好適に進行し、一般に１〜１５時間程時間路了す
る。

一般式（１ｆ）　　の化合物と一般式（４）の化合物と
の反応は、前記反応行程式−ＩＫおける一般式（２）の
化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の条件下
に行なうことができる。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることによシ容
易に酸付加塩とすることができる。該酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマール酸、す：Ｊｊ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段によシ容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドタラフイー、プレバラテイプ薄層り０
マドグラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶ｔル
０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチ
ン溶液、カルボ士ジメチルｔル０−ス、セラック、メチ
ルｔル〇−ス、リン酸カリウム、ポリとニルじロリドン
などの結合剤、乾燥デンプン、アル千ン酸ナトリウム、
カンテン末、う三ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオ十ジエチレンツルじタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ｔノタ
リセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第
四級アン七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの
吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デン
づン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を′施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィル
ムコーチインク錠あるいは二重前、多層錠とすることが
できる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブド
ウ糖、乳糖、デンづン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラカント
末、ぜラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナランカ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン
、半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌
され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤
、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀
釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
クリコール曳エト十シ化イソステアリルアルコール、ポ
リオ牛シ化イソステアリルアルコール、ポリオ牛ジエチ
レンツルじクシ脂肪酸エステル類などを挙げることがで
きる。なお、この場合等優性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはタリｔリンを上記製剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を
該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０重ｊｉ％、好ましくは１〜３０重量％
である。

本発明の製剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種製
剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらＫは必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮
下もしくは腹腔内投与される。全開の場合には直腸内投
与される。

本発明の製剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などＫよシ適宜選択されるが、通常
有効成努である一般式（１）の化合物の量は１日当シ体
重１＃当シ約０・１〜１０′ｇとす　　　　　　　・へ
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を２〜２
００ダ含有せしめるのがよい。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例　１ 炭酸カリウム６．７ｆのアセトン２０ゴ及び水２０ｇ／
の混合溶液に、４−ア三ノーＮ−メチルアｔトアニリド
４．Ｏｆを加え、氷冷下３−プ０ムプ０ピオ二ルク０ラ
イドを徐々に滴下する。滴下後向温度で３０分攪拌する
。反応液を水に注ぎ、析出晶を戸数、水洗、乾燥して４
−（３−プ０ムプ０じオニルアミノ）−Ｎ−メチルアセ
トアニリド６．２３　　Ｆを得る。

実施例　１ ６−アミノ−３，４−ジしドロカルボスチリル１ｆをベ
ンｉ！：Ｊ２０　ｍｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バミルクロリド０．８６　厘ｔのベンぜンｌ０ｍ１溶液
を室温にて滴下する。５０℃にて３時間反応後、トリエ
チルアミン０．８６＊ｔを加え、さらに５時間５０〜６
０°Ｃで反応する。反応終了後、ベンゼンを減圧留宍し
、残渣に水を加え、析出晶を戸数、水洗する。シリカゲ
ルカラムク０マドグラフイー（溶出液；り００ホルム：
メタノール−１００：りにて精製後、メタノール−ジエ
チルエーテルによシ再結晶して６−（３，３−ジメチル
　ウレイド）−３，４−ジしドロカルボスチリル０．６
ｆを得る０ １１８１−１８３℃ 無色プリズム成品 元素分析（Ｃｉｚ’１５７ｖ３’２　Ｊ−Ｌ　テ）Ｃ（
％）　　　ＥＣ％）　　　Ｎ（％）計算値　６１．７９
　　５．１９　　１８．０１実測値　６１．５７　　５
．目　　１７．８８実施例　２ 炭酸カリウム１２８Ｆの水３００　ｍｌ及びアセトン３
００Ｗ１ｔの混合溶液に６−ア二ノー３，４−ジしドロ
カルボスチリル６０′ｌを加える。さらに水冷攪拌下、
り０ル炭酸工チル４６Ｍｔを徐々に滴下する。滴下後、
同温度で３０分攪拌する。反応後、反応液を水に注ぎ、
析出晶をｐ取、水洗、つづいてジエチルエーテルで洗浄
する。乾燥後、シリカゲルカラムク０マドタラフイー（
溶出液；り００ホルム：メタノール−１００１＞で精製
後、エタノールよシ再結晶して６８．５１の６−エト＋
シカルボニルア三ノー３．４−ジしドロカルボスチリル
を得る。

ｍｆｉ１９３−１９．４°Ｃ 無色プリズム成品 元素分析（Ｃｉ２Ｈ□ａ’！’２として）Ｃ（％）　　
　ＨＣ％）　　　ＮＣ％）計算値　６１．５３　　６．
０２　　１１．９６実測値　６１．７０　　６．００　
　１２．０８適当な出発原料を用い、実施例１及び２と
同様にして表−１の化合物を得る。

表　　−Ｉ 実施例　１９ 塩化アルミニウム１７４Ｆ、塩化カリウム１７．４１及
び塩化ナトリウム１７．４　　Ｆを１８０〜１９０°Ｃ
にて溶解し、これに４−（３−プ０ムプ０じオニルアミ
ノ）−Ｎ−メチルアセトアニリド３９１を加える。２時
間同温度にて反応後、反応液を水に注ぎ、りＯｏホルム
にて抽出する。水洗、乾燥後、り００ホルムを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムク０マドクラフィー（溶出
液；りｏｏホルム：酢酸エチル−１：５）で精製後、イ
ソプロパノールよシ再結晶して６−（Ｎ−メチル−Ｎ−
アセチルア！））−３，４−ジしドロカルボスチリル８
ｆを得る。

解戸２１９−２２０℃ 無色プリズム成品 元素分析（Ｃ工２”１ＡＮ２’２として）Ｃ（％）　　
　ＥＣ外）　　　ＥＣ外）計算値　６６．０４　　６．
４７　　１２．８４実測値　６５．９８　　６．４７　
　１２．９６実施例　２０ 適・当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして前記
実施例Ｉ〜菖２及び１４〜１８の化合物を得る。

実施例　２に ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アｔチルアエノ）−３，４−ジ
しドロカルボスチリル８ｆＩＣ２０１００ｓ／を加え、
６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧留来し
、残渣にＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加える。析出晶を
Ｆ取、水洗、乾燥後、酢酸エチルよシ再結晶して５ｆの
６−メチルアニソ−３．４−ジしドロカルボスチリルを
得る。

肩ｚ１６４−１６７℃ 無色プリズム成品 元素分析（　’１ａＨ１Ａ’としてン Ｃ（％）　　　ＥＣ外）　　　Ｎ（％）計算値　６ｇ．
１６　　　６．８６　　　１５．９０実測値　６７、８
１　　　６．８０　　　１６．１４実施例　２２ ６ーア；ノー３．４−ジしドロカルボスチリル１、６１
を乾燥ペンｔ！シー６ｍｔ中に懸濁し、室温攪拌下イソ
プｏｅルイソシアネートＩ−　２　ｍｌの乾燥ベンゼン
Ｉ〇−溶液を滴下する。その後５０〜６０”１１ ”ＣＫて３時間反応する。反応終了後、析出晶をＰ１取
し、シリカゲルクロマドクラフィー（溶出液；り００ホ
ルム：メタノール−５０１３にて精製後、エタノールよ
シ再結晶して１．２ｆの６−（３−イソプロビルウレイ
ド）−３．４−！：ｉしドロカルボスチリルを得る。

１２５２−２５４℃ 無色プリズム成品 元素分析（　Ｃｌ５Ｍ，７Ｎ３０２トＬ　テ）Ｃ（％）
　　　ＥＣ外）　　　ＥＣ外）計算値　６３．１４　　
　６．９３　　　１６．９９実測値　６３．１２　　　
７．０？　　　１６．９７実施例　２３ ６−アミノ−３．４−ジしドロカルボスチリル１、６Ｆ
を酢酸５　ｍｌ及び水１０ｍ１の混液に溶解し、室温攪
拌下、シアン酸ナトリウム１．３ｆの水９ｄ溶液を滴下
する。滴下後回温度にて１時間攪拌する。反応終了後、
析出晶を戸数、水洗後、シリカタルク０マドタラフイー
（溶出液；り００ホルム：メタノール−５０１）Ｋて精
製し、ジメチル本ルムアミドー水よシ再結晶して０．４
５　　ｆの６−ウレイトー３＋　４　−　６しドロカル
ボスチリルを得る＠ｍｐ＞ｓｏｏ℃ 無色針状晶 元素分析（Ｃ工ＣＩＨ１□Ｎ３０２として）Ｃ（％）　
　　ＥＣ外）　　　ＥＣ外）計算値　５８．５３　　　
５．４０　　　２０．４８実測値　５８．６３　　　５
．２０　　　２０．５７Ｎ０Ｍ．Ｒ，　　δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　；２、　２２−２．　５５（＃，　２Ｍ）、
２．　６６−２．９２（１１１．　２Ｎ）、５、　６８
（！Ｆ，　ｔ，　２Ｍ’）、６−　６８（ｄ，　ＩＨ，
　Ｊ−９Ｈｚ　）、７、　Ｑｇ（ｄ７，　１７／，　／
−９Ｈｚ，　２Ｈｚ　）、７、２３（ｂｙ，　ｚ，　ｌ
＃）、８．　２９ＣｂＦ，　ｚ，　ｉＨ）、９、　８５
（ｈｒ，　ｓ，　ｌ＃） 実施例　２４ ６−アミノ−３．４−ジしドロカルボスチリル３、　２
４　　ｆ　Ｏ　＝；メチル本ルムア三ドｌ０ｗｔ溶液に
、室温攪拌下に２ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液１．２−
を加える。さらに１．５７ｍ１の二硫化炭素を加え、１
時間同温度にて攪拌する。つぎに水冷下、ヨウ化メチル
１．５６ｍ１を加え、同温度にて２．５時間攪拌する。

反応終了後、反応液を水に注ぎ、析出晶を戸数、水洗す
る。シリカゲルカラムク０マドクラフイー（溶出液；り
ｏｏホルム：メタノール−１００１）にて精製後、メタ
ノールよ９２回再結晶して２．Ｏｆのメチル（３，４−
ｔＪしドロカルボスチリル−６−イル）−ジチオカルバ
メイトを得るＯ ＊　／　２０３．５−２０５．０℃ 黄色針状晶 元素分析”ｘ！ｉ！２０Ｓ２　トＬ　テ）Ｃ（％）　　
　Ｈ（％）　　　ＮＣ％）計算値　５２．３５　　　＋
、７９　　１１．１０実測値　５２．３４　　４．５２
　　１１．１５実施例　２５ 実施例１．２又は２４と同様にしてメチル（３，４−ジ
しドロカルボスチリル−５−イル）−ジチオカルバメイ
トを得る。

ｍ戸２２０−２２ＶＣ（メタノールよシ再結晶）無色針
状晶 薬理試験 体重８〜１３＃の雌雄雑種親犬にベントパルじタールの
ナトリウム塩を３０Ｍｆ／Ｈの割合で静脈内投与し、麻
酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を＋０００Ｕ／＃
の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。

標本は主に乳頭筋及び心室中隔から成シ、前中隔動脈に
挿入したカニユーレよシ、供血犬から導かれた血液でｌ
００ｍ＃ｆの定圧で濁流される。供血犬は体重１８〜２
７＃で、予めベンドパルビタール・ナトリウム塩３０り
／＃を静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩
１０００Ｕ／＃を静脈内投与しておく。

双極電極を用い、値の１．５倍の電圧（０，５〜３Ｆ）
、刺激幅５ｗｇｚｚｔ及び刺激頻度毎分１２０回の矩形
波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は！、５ｆで
、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。

前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発
生張力及び血流量の記録はインク書き記録計上に記録す
る。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本によシ既に報告さ
れている（・徊。

Ｊ、Ｐｋｖｘｉｅｌ、、２１８．１４５’ｊ　〜１４６
３．１９７０）。

供試化合物は１０〜３０μＩの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（Ｈｌ　／　ｗａｓ　ｍ　）
として表わす。結果を下記表−２に示す＠ 供試化合物墓 １．６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−３，４
−ジしドロカルボスチリル ２．６−（３−イソプ０とルウレイド）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル ３、メチル（３，４−、；しドロカルボスチリル−６−
イル）−ジチオカルバメイト ４．６−メド牛ジカルボニルアミノ−３，４−ジしドロ
カルボスチリル ５．６−エト牛シカルボニルア三ノー３．４−ジしドロ
カルボスチリル ６．６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブト牛ジカルボニルア
ミノ）−３，４−ジしドロカルボスチリル ７．６−ペンリイルア三ノー３．４−ジヒド０カルボス
チリル ８．６−（２−メト牛シベシリイル）アミノ−３，４−
、；しドロカルボスチリル ９．６−（３，４−メチレンジオ士シベンリイル）アミ
ノ−３，４−ジしドロカルボスチリル１０．６−チオベ
ンリイルア！ノー３．４−ジしドロカルボスチリル・％
水和物 Ｉｌ、　６−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイド）−３，４
−ジヒト０カルボスチリル １２．６−ウレイトー３，４−ジしドロカルボスチリル 表　　−２ 製剤例　Ｉ ６−エト牛シカルボニルア三ノー ３＊　４−　！／ヒドロカルボスチリル　　　　　　５
ｇ＃Ｉデンプン　　　　　　　　　　　１３２ｗ１マグ
ネシウムステアレート　　　　　　　１８ＩＩ９乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５１１１
常法によシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ リル ダ、プッ　　　　　　　　　　　１２７岬マクネシウム
ステアレート　　　　　　　１８ダ計　　　　　　　　
２００　”Ｆ　　　　　　　　　　　　　　ｑ。

常法によシ、１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ ６−ニト＋ジカルボニルアミノ−５００１９３，４−ジ
しドロカルボスチリル ポリエチレンクリコール　　　　　　　０．３Ｆ（分子
量：　４０００　） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ｆポリオ＋ジ
エチレンツルじタン１０・４ｆノオレエート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　０．１ｆメチル
−パラベン　　　　　　　　　　Ｏ，１８ｆプ０ピルー
バラベシ　　　　　　　　　０．０２１注射用蒸留水　
　　　　　　　　１００＋ｗ／上記パラベン類、メタ重
亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しなから
８０°Ｃで上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４
０℃まで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレンク
リコールおよびポリオ十シエチレンソルピタシ七ノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌濾過するととＫよシ滅菌してｌ　
ｄずつアンプルに分注し、注射剤を調製する。

製剤例　４ ６−フェノ＋ジカルボニルアミノ　　　　　５ｍ−３，
４−ジしドロカルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　１３２クマグネシウム
スデアレート　　　　　　　１８′Ｉｇ乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｊ９計　　　　
　　　　２００■ 常法によシ皿錠中、上記組成物の錠剤を製造したＯ （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ
   ＾２は低級アルキル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。Ｒ＾３は低
   級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、フェノキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アル
   ケニルオキシ基、フェニル環上に置換基として低級アル
   コキシ基又は低級アルキレンジオキシ基を有することの
   あるフェニル基又は基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾４及びＲ＾５は、同一又は異なつて水素原子又
   は低級アルキル基を示す）を示す。Ｘは酸素原子又は硫
   黄原子を示す。但し基▲数式、化学式、表等があります
   ▼がカルボスチリル骨格の６位に置 換しており且つＲ＾１が水素原子を示し、Ｒ＾２が基▲
   数式、化学式、表等があります▼を示す場合、Ｘが酸素
   原子であり 且つＲ＾３が低級アルキル基であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。