JPS5950671B2 - フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で示されるフエニルエタノールアミ
ン誘導体およびその製造法に関する。

上記〔１〕式中のＸ、Ｒ１、 Ｒ２、 ｎおよびＲ３は 夫々次の意味を有する。

Ｘ：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級アルキルス
ルホニル基 Ｒ，：同一または異つて水素原子または低級アルキル基
Ｒ。

：水素原子または低級アルキル基ｎ：０または１ Ｒ。

：置換基を有することもあるベンジル基、置換基を有す
ることもあるフエニルオキシ基、ベンゾジオキサン環基
またはナフチルオキシ基 （ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であつて、
スルフアモイル基に対しオルト位にあるときは、ｎは０
を意味する。

）ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個を有す
る直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味している。

したがつて例えば低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソブ
チル基などであり、低級アルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。Ｒ，の意味する置換基を有することもあるベンジル
基、置換基を有することもあるフエニルオキシ基におけ
る置換基としては水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、ハロゲン原子である。これらの置換基は１個ま
たは２個有することができる。また、スルフアモイル基
（−ＳＯ。

ＮＨＲ，）およびＸは側鎖に対してオルト、メタ、パラ
のいずれの位置にあつてもよい。さらに、本発明の化合
物〔Ｉ〕は塩を形成し、また不整炭素原子を少なくとも
１個有するから、これらの塩類およびラセミ体、ラセミ
体の混合物、各光学活性体のすべてを包含する。本明細
書中では、本発明に係る下記化合物群＾、（Ｂ）および
（Ｏにおける分離された異性体に関し、※，おおよび※
２がが不整炭素原子である場合のラセミ体およびラセミ
体の混合物をＩ，、Ｉ。

と称し、また、※。おおよび※。がが不整炭素原子であ
る場合のラセミ体およびその混合物をＩ，’、Ｉ。′と
称することとする。（式中Ｚは水素原子またはベンジル
基を意味し、Ｘ、ＲｈＲ。

、ｎおよびＲ，は前記の意味を有する。）本発明で提供
される化合物〔Ｉ〕はα−アドレナリン遮断作用とβ−
アドレナリン遮断作用の両方を有している。

したがつて、本発明の化合物は、副作用の少ない血圧低
下剤として、またレイノー病のような末梢部不調の処置
剤として使用できる。さらに狭心症の処置剤としても有
効である。本発明の化合物のこれらの薬理効果は、つぎ
の試験方法によつて測定されたものであるが、α一受容
体遮断作用については静注で０．２〜８．７ｍｇ／ Ｋ
ｇ、β一受容体遮断作用については静注で０．０２〜１
ｍｇ／Ｋｇおよび高血圧動物の降圧作用については静注
で０．３〜１０ｍｇ／Ｋｇ）経口で３ 〜１００ｍｇ／
Ｋｇで有効である。

α一受容体遮断作用： ウレタンで麻酔し、ペントリニユムで処置したラツトで
血圧を測定し、フエニレフリン１０μｇ ／Ｋｇ（静注
）による昇圧作用に対する検体の拮抗作用を測定した。

β一受容体遮断作用： 立川および竹中等の測定方法（薬学雑誌９３（１２）１
５７３〜１５８０（１９７３））に準じて測定した。

レセルピンを腹腔内投与し、１８〜２４時間後にペント
バルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除したラツト
を用いて心拍数を測定し、イソプロテレノール（イソプ
レナリン）０．１處／Ｋｇ（静注）による心拍数増加作
用に対する検体の桔抗作用を測定した。高血圧動物の降
圧作用． 静脈内投与の場合一収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ以上の
高血圧自然発症ラツトを用いて溝上等の方法，（日本体
質学雑誌３２５９〜６３（１９６９））により、無麻酔
下で観血的に血圧、心拍数を測定した。

経口投与の場合一収縮期血圧が１５００１ｍＨｇ以上の
高血圧自然発症ラツトを用いて、血圧は非観血式血圧測
定装置を用いてテールカフ（Ｔａｉｌｃｕｆｆ）法で，
測定した。結果を下表に示す。

本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基と一てまた
はその酸付加塩として、通常静注またはトロ的に行なわ
れる。

投与は静注の場合１回１０〜５０ｍｇを１日数回行ない
、また経口の場合１回５０＝５００ｍｇを１日３回に分
けて行なうのが適当であ）０本発明の化合物〔１〕は、
つぎの方法によつてツ造される。

）１方法 （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｘ、Ｒ，、Ｒ。

、ｎおよびＲ，は前記の意味を有する。）この方法は、
〔１１，〕式のハロヒドリンまたは〔１１，〕式のエ
ポキシドを〔１１１，〕式のアミンでアミノ化する目的
化合物〔Ｉ〕の製造法である。これらの反応は、ほぼ同
一条件で行うことができる。通常有機溶媒中でハロヒド
リン〔１１，〕またはエポキシド〔１１，〕に対し、等
モル量乃至過剰量のアミン〔１１１，〕を作用させるこ
とによつて行なわれる。

有機溶媒としては、例えばエタノール、トルエン、メチ
ルエチルケトン、アセトニリル、テトラヒドロフラン等
が用いられる。また、反応は室温乃至加温下で進行する
が、反応を促進するため通常加熱還流下で行なわれる。
反応生成物を単離、精製するには、溶媒による抽出、カ
ラムクロマトグラフイ一による分離、結晶化等を適宜用
いることができる。

第２方法 （式中、Ｚは水素原子またはベンジル基を意味し、また
ｘ、ＲｈＲ，、ｎおよびＲ，は前記と同じ）この方法は
〔１１。

〕式のアミノケトンを還元して目的化合物〔Ｉ〕を製造
するものである。すなわちＩＣＩＩ３〕式のアミノケト
ンの側鎖のカルボニル基（ −ＣＯ−基）を適当な還元
剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたはジボランの
ような錯金属水素化物で還元して−ＣＨＯＨ基にすると
〔Ｉ〕式の目的化合物を得る。

還元は有機溶媒中で冷却乃至室温下で行われる。Ｚがベ
ンジル基の場合は上記還元剤を使用して還元する際ベン
ジル基は影響を受けないからベンジル基を水素原子に変
えるには還元後にパラジウム炭素を触媒とし常法により
接触水素添加分解を行う。Ｉｉ別法として〔１１３〕式
のアミノケトンをパラジウム炭素のごとき常用の水素添
加触媒の存在下に接触水素添加によつて還元を行うとＺ
がベンジル基であつても側鎖のケトン基の還元と脱ベン
ジル化反応を同時に行Ｖ、．得る。

こうして得られた目的化合物〔Ｉ〕は、不整炭素原子を
少＜とも１個、多い場合には３個（前記※１、、※２、
、※３ががすべて不整炭素原子の場合）有するため異性
体がある。

〔Ｉ〕の異性体のうち※，、、※２がが不整炭素原子で
ある場合のラセミ体もしくはラセミ体の混合物Ｉ，、Ｉ
。および※２、、※３がが不整炭素原子である場合のラ
セミ体の混合物Ｉ，’、Ｉ。′の夫々の分離は常法、例
えば分別結晶を行う方法によるほか、特に第２方法ｉに
於いては〔Ｉ〕のベンジル誘導体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一に付して分離した後脱ベンジル化する
ことにより容易に行うことができる。また、目的化合物
のラセミ体の混合物の分離は原料化合物〔１１１，〕に
あらかじめ異性体Ｉ，’、Ｉ。′の一方（Ｉ，’または
Ｉ。’）を選択することによつても達成しうる。以上、
本発明の化合物〔Ｉ〕の製造法を説明したが、これらの
製造法で得られる代表的化合物を挙げると次の通りであ
る。

５−｛１−ヒドロキシ− ２ − Ｏ −（１・ ４
ーベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミノ〕エチル
｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド５−｛１−ヒ
ドロキシ−２−〔１−メチル−２−（２−メトキシフエ
ノキシ）エチルアミノ〕エチル｝−２−メチルベンゼン
スルホンアミド５−｛１−ヒドロキシ−２−〔２− （
２ ・ ６−ジメトキシフエノキシ）−１−メチルエチ
ルアミノ〕エチル｝−２−メチルスルホニルベンゼンス
ルホンアミド以下、本発明の製造方法をさらに説明する
ため実施例を掲記する。

なお、本発明の製造方法で使用する原料化合物〔Ｉ，〕
は新規化合物を包含しており、その製造例を次の参考例
に示す。また、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうちＭ．ｐ．は融点、Ａｎａｌ．は元素分析値、
Ｎ．Ｍ．Ｒ．は核磁気共鳴スペクトル、Ｍａｓｓ．は質
量スペクトルを夫々意味している。参考例 １２−アセチル−１・４−ベンゾジオキサン３５．４ｇ
（４）．０２モル）、ベンジルアミン２５．６ｇ（０．
０２４モル）をイソプロパノール１００ｍ１に溶解し酸
化白金０．０２ｇを加えて常圧接触還元により吸収が停
止するまで水素添加した後酸化白金を淵別し、淵液を減
圧蒸溜して粗製Ｎ−ベンジル一１−（１・４−ベンゾジ
オキサン一２−イル）エチルアミン３７．０ｇを得た。

沸点１５０〜１６５℃／０．７ｍｍＨｇ０１１粗製Ｎ−
ベンジル一１−（１・４−ベンゾジオキサン一２−イル
）エチルアミン１３．５ｇをエーテル２００ｍ１に溶解
し１規定塩酸１００ｍ１を加えて振盪し速やかに分液し
、エーテル層を除去したのち、新たに１００ｍ１のエー
テルを加えて室温にて攪拌すると無色の結晶が晶出する
。

これを氷室に３日間放置して晶出した結晶を濾取して粗
Ｎ−ベンジル−１−（１・４−ベンゾジオキサン一２−
イル）エチルアミン塩酸塩（異性体１１″）を得た。こ
れを水２０ｍ１より再結晶して純Ｎ，ベンジル−１−（
１・４−ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミン塩
酸塩４．５ｇを得た。 （融点１７８〜１８０℃。）常
法により塩基として蒸溜し沸点１６５〜１６７℃／０．
８ｍｍＨｇを示す純Ｎベンジル−１−（１・４−ベンゾ
ジオキサンＳ一２−イル）エチルアミン（異性体１１″
）エチルアミン（異性体１１″）塩基３．０ｇを得た。
一方濾液の水層を分取、常法により塩基としてシリカゲ
ノレ２００ｍ１を充填したシリカゲノレカラムクロマト
グラフイ一に付し、クロロホルム：酢酸エチル（容量比
３：１）混合溶媒にて溶出し、残存するｉ１″塩基を完
全に溶出した後、粗Ｎベンジル−１−（１・４−ベンゾ
ジオキサン２−イル）エチルアミン異性体（１２″）塩
基溶出液を集め、溶媒を留去した後残留液を減圧蒸．留
して純Ｎ−ベンジル一１−（１・４−ベンゾジオキサン
−２−イル）エチルアミン（１２″）塩基２．５ｇを得
た（沸点１６５〜１６８℃／０．８ｍｍＨｇ）。１１ｊ
純Ｎ−ベンジル−１−（１・４−ベンゾジオキサン−２
−イル）エチルアミン（１１″）７ｇを・メタノール５
０ｍ１に溶解しエタノール塩酸１滴、１０％パラジウム
炭０．５ｇを加えて常圧にて水素ガスの吸収が止まるま
で還元、パラジウム炭を濾別後エタノール塩酸を加えて
酸性化し、溶媒を留去後イソパノール２０ｍ１を加えて
涙取し、１−（１・４−ベンゾジオキサン一２−イル）
エチルアミン（１１″）塩酸塩４．４ｇ（７５．７％）
を得た（融点２３４〜２３５℃）。

常法により、塩基として、減圧蒸留し沸点８８〜９０℃
／０．１ｍｍＨｇの１−（１・４−ベンゾジオキサン一
２−イル）エチルアミン（１１″）２．９ｇ（６２．３
％）を得た（沸点８８〜９０℃／０．１ｍｍＨｇ）。実
施例 １ １−メチル−３−フエニルプロピルアミン３．３ｇエタ
ノール５０ｍ１．３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエ
チル）ベンゼゾスルホンアミド２．５ｇを混ぜ、かきま
ぜながら４時間加熱還流し、冷後エタノールを減圧留去
する。

残渣をベンゼン５０ｍ１に溶解し、析出した結晶（アミ
ンの臭化水素酸塩）を済別した後、ベンゼンを減圧留去
する。得られた粘稠な油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一に付しクロロホルム−メタノール（容量比
８．５：１．５）混合溶媒で溶出し粘稠な油状物１．１
ｇを得る。この油状物を再度シリカゲルカラムクロマト
グラフイ一に付し酢酸エチル−メタノール（容量比９：
１）混合溶媒で溶出、無晶形粉末の３−〔１−ヒドロキ
シ−２−（１−メチル−３−フエニルプロピルアミノ）
エチル〕ベンゼンスルホンアミド０．４ｇを得る。

このものは、つぎの理化学的性状を有する。エタノール
２０ｍ１中に１−（１・ ４ −ベンゾジオキサン−２
−イル）エチルアミン２．１ｇ（０．０１２モル）の異
性体（Ｉ，’）および２−クロロ−５−エポキシエチル
ベンゼンスルホンアミド１．４ｇ（０．００６モル）を
溶解しかきまぜながら３時間加熱還流す．る。

エタノールを減圧留去し、粘稠な油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、酢酸エチ
ルを溶出溶媒として分離精製する。酢酸エチルを完全に
減圧留去するとカラメル状の、２−クロロ−５−｛１−
ヒドロキシ− ２ −ｌ〔ｌ−（１・ ４ −ベンゾジ
オキサン−２−イル）エチルアミノ〕エチル｝ベンゼン
スルホン酸アミドの異性体（Ｉ，’）１．１ｇを得た。
このものは、つぎの理化学的性状を有する。

ｉ 無晶形 ＪｉｉＡｎａｌ（Ｃ，。

Ｈ。，Ｎ。Ｏ，ＳＣＩとして）（１） Ｎ−ベンジル−
１−メチル−３−フエニルプロピルアミン１２ｇ（０．
０５モル）、メチルエチルケトン５０ｍ１および５−ブ
ロモアセチル−２−メチルベンゼンスルフオンアミド６
．８ｇ（０．０２３モル）を混ぜ、かきまぜながら４時
間加熱還流する。冷後メチルエチルケトンを減圧留去し
、残渣をベンゼンに溶解させ、エーテルを加えて析出し
たアミン臭化水素酸塩を除去したのち、溶媒を減圧留去
し、粘稠な油状物を得る。’）これをエタノール５０ｍ
１にとかし、過剰量のナトリウムボロンヒドリドを加え
室温で２時間かきまぜたのち、エタノールを減圧留去す
る。

残渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮すると淡黄色の粘稠
な油状物約９ｇを得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一に付し、ベンゼンついでベンゼンー酢酸エ
チル（容量比１０：１）混合溶媒で溶出させると、無色
の粘稠な油状物として５−〔１−ヒドロキシ−２一（Ｎ
−ベンジル−１−メチル−３−フエニルプロピルアミノ
）エチル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド６．９
ｇを得た。｛）上で得られた化合物２．８ｇをメタノー
ル５０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭１ｇを加えて
常温常圧で接触還元する。

理論量の水素を吸収後、触媒を濾別し、炉液を減圧留去
すると無色の粘稠な油状物を得る。これをエタノール塩
酸で処理すると無色無定形の固体（塩酸塩）２．３４ｇ
を得る。これをイソプロピルアルコールから再結晶する
と無色結晶の５−〔１−ヒドロキシ−２−（１−メチル
−３−フエニルプロピルアミノ）エチル〕−２−メチル
ベンゼンスルホンアミド塩酸塩１．８ｇを得る。このも
のはつぎの理化学的性状を有する。

Ｉｍ．ｐ．ｌ６９〜１７２．５℃ ＩｉＡｎａｌ．（Ｃ，，Ｈ，。

Ｎ。Ｏ，Ｓ− ＨＣＩとして）計算値（％）Ｃ、５７．
２０；Ｈ、６．８２；７．０２実測値（％）Ｃ、５７．
１１；Ｈ、６．８２；６．７０ｉｉｉＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３＋Ｄ２Ｏ＋Ｎａ２ＣＯ３）上記実施例３と同様にして
、つぎの実施例４乃−ヤ１０の化合物を製造した。実施
例 １１ （１） ５−ブロモアセチル−２−メトキシベンゼンス
ルホンアミド７．３ｇ．Ｎ−ベンジル一１一（１・４−
ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミン１２．４ｇ
をメチルケトン３００ｍ１に溶かし、１時間加熱還流し
た後溶媒を留去する。

残留物にエーテルを加え、析出する２級アミン臭化水素
酸塩を淵別し、淵液を蒸発乾固する。アメ状残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、ベンゼン一
酢酸エチル（溶量比９５：５）混合溶媒にて溶出し、次
いでシリカゲル薄層クロマトグラフイ一に付しベンゼン
一酢酸エチル（容量比２：１）混合溶媒にてＲｆ＝５．
７を示す５−｛Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔１一（１・４−ベ
ンゾジオキサン一２−イル）エチルアミノ〕アセチル｝
−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの異性体（１１
″）とＲｆ＝４．１を示す異性体（１２″）をそれぞれ
油状物として（１１０を４．７ｇ、 （１２″）を４．
２ｇ得た。（２）上記アミノケトンの異性体（１１″）
４ｇをメタノール８０ｍ１に溶かし、氷冷下かきまぜな
がら水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇを加え、室温で更
に３時間かきまぜた後、溶媒を留去し、水を加えクロロ
ホルム各２０ｍ１で３回抽出し抽出液を合わせ水洗、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発乾固し、アメ状残留物
３．２ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイ一
に付し、クロロホルム−メタノール（容量比９５：５）
混合溶媒にて溶出し、５−｛１−ヒドロキシ−２−｛Ｎ
ベンジル−Ｎ−〔１−（１・４−ベンゾジオキサン一２
−イル）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシベンゼ
ンスルホンアミドの異性体（１１″）を粉末として２．
５ｇ得る。アミノケトンの異性体（１２″）４ｇを上記
異性体（１１″）と同様に操作し目的の５−｛１−ヒド
ロキシ−２−｛Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔１（１・４−ベン
ゾジオキサン一２−イル）エチルアミノ〕エチル｝−２
−メトキシベンゼンスルホンアミドの異性体（１２″）
をカラメル状粉末として２．８ｇ得た。

（１１″）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３） δ；１．１４（３Ｈ．ｄ．ＣＨ−ＣＨ３）４．００（３
Ｈ．ｓ．０ＣＨ３） ４．６５（１Ｈ．ｍ．ＣＨ０Ｈ） （１２″）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３） δ；１．０７（３Ｈ．ｄ．ＣＨ−ＣＨ３）３．９４（３
Ｈ．Ｓ、０ＣＨ３） ４．５７（１Ｈ．ｍ．ＣＨ−０Ｈ） ０５−｛１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔
１−１・４−ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミ
ノ〕エチル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの
異性体（１１″）２ｇ、１０％パラジウム炭素４００ｍ
ｇ、メタノール４０ｍ１及び濃塩酸０．４ｍｇを常温、
常圧で接触還元し理論量の水素を吸収後、触媒を淵別、
淵液を蒸発乾固する。

カラメル状残留物をイソプロパノールより結晶にさせ、
融点２０１〜２０２℃の目的とする５−｛１−ヒドロキ
シ−２−〔１−（１・４ーベンゾジオキサン−２−イル
）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシベンゼンスル
ホンアミド塩酸塩（１１″）１．２ｇを得た。Ａｎａｌ
．（Ｃｌ９Ｈ２４Ｏ６Ｎ２Ｓ−ＨＣｌとして）ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ＋Ｎａ２ＣＯ３）δ：１．１６（３
Ｈ．ｄ．ＣＨＣＨ３）３．９４（３Ｈ．Ｓ、０ＣＨ３） ４．６６（１Ｈ．ｍ．ＣＨ−０Ｈ） ５−〔１−ヒドロキシ−２−｛Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔１
−（１・４−ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミ
ノ〕エチル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの
異性体（１２″）２ｇを上記異性体（１１″）と同様の
操作を行い、融点２１５〜２１７℃の目白勺とする５−
｛１−ヒドロキシ−２−〔１−（１・４−ベンゾジオキ
サン−２イル）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシ
ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１２″）１．５ｇを得
た。

Ａｎａｌ．（Ｃｌ，Ｈ２４Ｏ６Ｎ２Ｓ−ＨＣｌとして）
ノＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ＋Ｎａ２ＣＯ３）δ；１
．１４（３Ｈ．ｄ．ＣＨ−ＣＨ３）３．９６（３Ｈ．Ｓ
．０ＣＨ３） ４．５９（１Ｈ．ｍ．ＣＨ−０Ｈ） 次に、本実施例１１（２）で得られた※２おおよび※二
３のの不整炭素原子にもとづくラセミ体の混合物（１１
″）をさらに※１おおよび※２のの不整炭素原子にもと
づく夫々の異性体（１１″−１１）および（１１″−１
２）に分離する方法を（４）に、分離された各異性体を
さらに還元する方法を（５）に記す。

二（４）（２）の方法で製造した、５−｛１−ヒドロキ
シ２−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔１−（１・４ベンゾジオ
キサン−２−イル）エチルアミノ〕エチル〕−２−メト
キシベンゼンスルホンアミドの異性体（１１″）９ｇを
シリカゲルカラムクロ．マトグラフイ一に付し、ベンゼ
ン一酢酸エチル（容量比８：２）混合溶媒で溶出し、２
種類の異性体（１１″−１１）３．７ｇ、（１１″−１
２）１．５ｇ及び（１１″−１１）と（１１″−１２）
の混合物３．２ｇを、各々粉末として得た。

（１１″−１１）Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２
０（３Ｈ．ｄ．ＣＨＣＨ３）３．９４（３Ｈ．Ｓ．０Ｃ
Ｈ３） ４．６０（１Ｈ．ｍ．ＣＨ０Ｈ） （１１″−１２）Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１
６（３Ｈ．ｄ．ＣＨＣ旦，）３．９０（３Ｈ．Ｓ．０Ｃ
Ｈ３） ４．４４（１Ｈ．ｍ．ＣＨ０Ｈ） （５） ５−｛１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジルＮ
−〔１−（１・４−ベンゾジオキサン一２ーイル）エチ
ルアミノ〕〕エチル｝−２−メトキシベンゼンスルホン
アミドの異性体（１１″１１）１．５ｇ１１０％パラジ
ウム炭素３００ｍｇ、メタノール３０ｍ１及び濃塩酸０
．３ｍ１を混ぜ常温、常圧で接触還元し理論量の水素吸
収後、触媒を戸別し、濾液を蒸発乾固する。

シロツプ状残留物をイソプロパノールより結晶化させ、
融点２０９〜２１１℃の目白勺とする５−｛１−ヒドロ
キシ−２−〔１−（１・４−ベンゾジオキサン一２−イ
ル）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシベンゼンス
ルホンアミド塩酸塩（１１″−１１）１．２ｇを得た。
Ａｎａｌ．（Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ−ＨＣｌとして）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；１．３７（３Ｈ．
ｄ．ＣＨＣＨ３） ３．９１（３Ｈ．Ｓ．０ＣＨ３） ５．１６（１Ｈ．ｍ．ＣＨ０Ｈ） Ｍａｓｓ；４０８（Ｍ＋） ５−｛１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル一Ｎ−〔１
−〔１・４−ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミ
ノ〕〕エチル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
の異性体（１１″１２）０．５ｇを上記異性体（１１″
−１１）と同様の操作を行い、融点１８６〜１８８℃の
目的とする５−｛１ヒドロキシ−２−〔１−（１・４−
ベンゾジオキサン一２−イル）エチルアミノ〕エチル｝
２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．３５ｇ
（１１″−１２）を得る。

Ａｎａｌ．（Ｃｌ，Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ−ＨＣｌとして）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ６−ＤＭＳＯ〉δ；１．３４（３Ｈ．
ｄ．ＣＨＣ旦。

３．９０（３Ｈ．Ｓ、０ＣＨ３） ５．１４（１Ｈ．ｍ．ＣＨ０Ｈ） Ｍａｓｓ．４Ｏ８（Ｍ＋） 九施例 １２ ） ２−クロロ−５−〔１−ヒドロキシ−２−（１ーメチル
−３−フエニルプロピルアミノ）エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．５ｇをメタノール５０ｍ１に溶解し、１
０％パラジウム炭素０．５ｇを加え常温、常圧で接触還
元し水素の吸収が止まる迄吸収させた後、触媒を濾別メ
タノール２００ｍ１にて洗滌し濾液を減圧留去する。

残留物を水３０ｍ１に溶解し、不溶物を除去した後水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、冷却下酢
酸エチル１００ｍ１で抽出する。抽出液を水洗無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ一に対し酢酸エチル−
メタノール（容量比９：１）混合溶媒で溶出する。目的
物を含むフラクシヨンを集め減圧乾固しカラメル状固体
の３−〔１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド
０．７２ｇを得る。本実施例で得られた化合物は実施例
１で得られた化合物とＮＭＲ、赤外線吸収スペクトル、
薄層クロマトグラフイ一が一致した。上記実施例２と同
様にしてつぎの実施例１３乃至１６の化合物を製造した
。

また、実施例１２と同様にしてつぎの実施例３０の化合
物を製造した。

υし１１３ ５−｛２−〔Ｎ−ベンジル一３−（２−メトキシフエニ
ル）−１−メチルプロピルアミノ〕アセチル｝２−メチ
ルベンゼンスルホンアミド１１０ｇをメタノール１１に
溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１０．２ｇを加え一夜
室温でかきまぜた後、メタノールを減圧留去し、残渣を
酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧留去し５−｛１−ヒドロキ
シ−２−〔Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフエニル
）−１−メチルプロピルアミノ〕エチル｝−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドのｉ１とＩ２のジアステレオマ
一混合物を粘稠な油状物として約１１４ｇ得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、ベ
ンゼン一酢酸エチル（容量比５：１）混合溶媒でｉ１部
とＩ２部に分離し、さらに各々をベンゼン一酢（１）酸
エチル（容量比９：１）混合溶媒で再精製し、無色粘稠
な油状物としてｉ１体及びＩ２体を別々に得た。

つ 上で得られたｉ１体８．５ｇをメタノール２００ｍ
１に溶かし１０％パラジウム炭１．０ｇ及び濃塩酸０．
１ｍ１を加えて、常温常圧で接触還元し、理論量の水素
を吸収させた後、触媒を淵別し、濾液を減圧留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、
クロロホルムリメタノール（容量比９：１）で溶出し無
色の粘稠な油状物を得、イソプロピルアルコールで結晶
化させ、５−｛１−ヒドロキシ−２−〔３−（２−メト
キシフエニル）−１−メチルプロピルアミノ〕エチル｝
−２−メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩１１体の
白色結晶４．９５ｇを得た。

Ｉｍｐｌ７６．５〜１７７．５℃１１Ａｎａ１（Ｃ２Ｏ
Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＳＣｌとして）（３）また、Ｉ２体８．
０ｇより、上記（２）と同様にして５−｛１−ヒドロキ
シ−２−〔３−（２−メトキシフエニル）−１−メチル
プロピルアミノ）エチル｝−２−メチルベンゼンスルホ
ンアミド・塩酸塩１２体４．６ｇの白色結晶を得た。

Ｉｍｐｌ５ｌ．５〜１５３．５℃１１Ａｎａ１（Ｃ２Ｏ
Ｈ２，Ｎ２Ｏ４ＳＣｌとして）（１） ５−｛１−ヒド
ロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル２−（２−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ〕エチル｝−２−メチ
ルベンゼンスルホンアミド１６６．４ｇをメタノール１
０００ｍ１に溶解し１０％−パラジウム炭１３ｇを加え
て理論量の水素を吸収させた後、触媒を淵別しメタノー
ルを減圧留去する。

残留物をエタノール２００ｍ１にて温浸し不溶の結晶を
淵取して５−｛１ヒドロキシ−２−〔２−（２−メトキ
シフエノキシ）−１−メチルエチルアミノ〕エチル｝−
２−メチルベンゼンスルホンアミド異性体（１２）の粗
結晶２６．６ｇを得た。

これをエタノールで４度再結晶を繰返して５−｛１−ヒ
ドロキシ−２−〔２−（２−メトキシフエノキシ）一１
−メチルエチルアミノ〕エチル｝−２−メチルベンゼン
スルホンアミド異性体（１２）を得た。このものはつぎ
の理化学的性状を示す。

Ｉｍｐｌ５３〜１５４℃ １１Ａｎａ１（Ｃｌ，Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓとして）（２）
一方淵液を室温に１夜放置して析出した結晶を淵取し
て５−｛１−ヒドロキシ−２−〔２−（２−メトキシフ
エノキシ）−１−メチルエチルアミノ〕エチル｝−２−
メチルベンゼンスルホンアミド（異性体１１）の粗結晶
７２．１ｇを得た。

これをエタノールで４度再結を繰返して５｛１−ヒドロ
キシ−２−〔２−（２−メトキシフエノキシ）−１−メ
チルエチルアミノ〕工チル｝−２−メチルベンゼンスル
ホンアミド（異性体１１）を得た。このものは、つぎの
理化学的性状を示す。Ｉｍｐｌ４５〜１４７℃ １１Ａｎａ１（Ｃｌ９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓとして）上記実
施例３と同様にして、つぎの実施例３４乃至３６の化合
物を製造した。

また、実施例２と同様にして、つぎの実施例３７の化合
物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級ア
   ルキルスルホニル基を、Ｒ＿１は同一または異つて水素
   原子または低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または
   低級アルキル基を、ｎは０または１を、およびＲ＿３は
   水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハロ
   ゲン原子からなる置換基の１個または２個で置換されて
   いてもよいベンジル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルキル基およびハロゲン原子からなる置換基の１個
   または２個で置換されていてもよいフェニルオキシ基、
   ベンゾジオキサン環基またはナフチルオキシ基を夫々意
   味する。 ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であつて、ス
   ルファモイル基に対しオルト位にあるときはｎは０を意
   味する。）で示されるフェニルエタノールアミン誘導体
   。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるエポキシドと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンとを反応させることを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造法。 （ただし、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級
   アルキルスルホニル基を、Ｒ＿１は同一または異つて水
   素原子または低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子また
   は低級アルキル基を、ｎは０または１を、およびＲ＿３
   は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハ
   ロゲン原子からなる置換基の１個または２個で置換され
   ていてもよいベンジル基、水酸基、低級アルコキシ基、
   低級アルキル基およびハロゲン原子からなる置換基の１
   個または２個で置換されていてもよいフェニルオキシ基
   、ベンゾジオキサン環基またはナフチルオキシ基を夫々
   意味する。ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合で
   あつて、スルファモイル基に対しオルト位にあるときは
   ｎは０を意味する。）。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるハロヒドリンと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンとを反応させることを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造法。 （ただし、上記一般式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し
   、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ハロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級アルキル
   スルホニル基を、Ｒ＿１は同一または異つて水素原子ま
   たは低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または低級ア
   ルキル基を、ｎは０または１を、およびＲ＿３は水酸基
   、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハロゲン原
   子からなる置換基の１個または２個で置換されていても
   よいベンジル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
   キル基およびハロゲン原子からなる置換基の１個または
   ２個で置換されていてもよいフェニルオキシ基、ベンゾ
   ジオキサン環基またはナフチルオキシ基を夫々意味する
   。ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であつて、
   スルファモイル基に対しオルト位にあるときはｎは０を
   意味する。）。４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノケトンを還元し、Ｚがベンジル基であ
   るときは、生成物からこれを除去することを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造法（
   ただし、上記式中Ｚは水素原子またはベンジル基を意味
   し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級アルキ
   ルスルホニル基を、Ｒ＿１は同一または異つて水素原子
   または低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または低級
   アルキル基を、ｎは０または１を、およびＲ＿３は水酸
   基、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハロゲン
   原子からなる置換基の１個または２個で置換されていて
   もよいベンジル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルキル基およびハロゲン原子からなる置換基の１個また
   は２個で置換されていてもよいフェニルオキシ基、ベン
   ゾジオキサン環基またはナフチルオキシ基を夫々意味す
   る。 ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であつて、ス
   ルファモイル基に対しオルト位にあるときはｎは０を意
   味する。）。