CZ284256B6 - Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin - Google Patents
Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284256B6 CZ284256B6 CZ93442A CZ44293A CZ284256B6 CZ 284256 B6 CZ284256 B6 CZ 284256B6 CZ 93442 A CZ93442 A CZ 93442A CZ 44293 A CZ44293 A CZ 44293A CZ 284256 B6 CZ284256 B6 CZ 284256B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- straight
- alkyl group
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 1-methyl-2- (p-methoxyphenyl) ethyl Chemical group 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001729 Ammonium fumarate Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000019297 ammonium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- CKKXWJDFFQPBQL-SEPHDYHBSA-N azane;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound N.N.OC(=O)\C=C\C(O)=O CKKXWJDFFQPBQL-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CVGPWMGXKOKNFD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC1=CC=CC=C1 CVGPWMGXKOKNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OCQFVPKMYUNERJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1OC1)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C2CO2)C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1OC1)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C2CO2)C=C1)[N+](=O)[O-] OCQFVPKMYUNERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNHJARXAQPDHR-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-methoxy-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound COC(C(C)NCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GWNHJARXAQPDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- FGQPWFQIHSYHLV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(oxiran-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]formamide Chemical compound O=CNC1=CC(C2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FGQPWFQIHSYHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N para-methoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Tento vynález je zaměřen na způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin, jakož i jejich derivátů a jejich farmakologicky a farmaceuticky přijatelných fumarátových solí a/nebo solvátů. Vynález je také na určité sloučeniny příbuzné formeterolu jako takové.ŕ
Description
Nový způsob výroby formoterolu a jeho derivátů a tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného a jednoduchého způsobu výroby formoterolu a jeho derivátů, jakož i jejich farmakologicky a farmaceuticky přijatelných fumarátových solí a/nebo solvátů. Vynález se také týká nových derivátů formoterolu a jejich farmaceuticky přijatelných fumarátů a/nebo solvátů, ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů. Formoterol je vysoce selektivní bronchodilatátor s dlouhým účinkem. Agonisty P2-adrenoceptoru, podávané inhalačně, jsou aplikací, která je zvolena v symptometrické terapii choroby, způsobené ucpáním vzduchové cesty.
Dosavadní stav techniky
Inhalační aplikace umožňuje, aby se dávka uvolňovala přímo do vzduchových cest. Touto cestou podání je možné poskytovat malou dávku a tím snížit na minimum nežádoucí vedlejší účinky. Nevýhodou v současné době dostupných bronchodilatátorů je relativně krátké trvání jejich účinku. Studie s formoterolem, podávaným inhalačně, ukazují na mnohem delší trvání než u libovolných jiných bronchodilatátorů, které jsou na trhu. Při použití sloučeniny s dlouhým účinkem by bylo možné se vyhnout nočnímu astmatu, které je často příčinou značné úzkosti a vyčerpání u pacientů. Formoterol způsobuje méně nočních probuzení. Formoterol je zapsán pro perorální podávání v Japonsku od roku 1986.
Formoterol má dva asymetrické atomy uhlíku v molekule a je používán jako fumarátová sůl jednoho ze dvou možných enantiomemích párů 3-formamido-4-hydroxy-a-[N-/l-methyl-2(p-methoxyfenyl)ethyl/aminomethyl]benzylalkoholu. Formoterol sestává z enantiomerů, které mají RR + SS konfiguraci.
Formoterol byl poprvé popsán v japonské patentové přihlášce (Yamanouchi Pharmaceutical, japonský spis č. 13 121, priorita ze dne 5. února 1972, uvádí se právo přednosti z japonských spisů č. 39 416 (19. duben 1972), 51 013 (23. květen 1972) a 52 925 (27. květen 1972)). Odpovídající patent ve Spolkové republice Německo je DE 23 05 092.
DE 23 66 625 popisuje určité α-aminomethylbenzylalkoholové deriváty, které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu konečných látek, jež jsou vhodné jako bronchodilatátory. Příklad 3 z tohoto spisu se týká způsobu výroby 3-formarnido—4-hydroxy-a-(N-benzyl-N-izopropylaminomethyl)benzylalkoholu.
Až dosud publikované způsoby syntézy formoterolu zahrnují nukleofilní substituci aminu na bromketon podle vztahu:
Redukce nitroskupiny se dosahuje buď působením železa v kyselině chlorovodíkové nebo působením cínu v kyselině chlorovodíkové a poté formylací směsí kyseliny mravenčí
- 1 CZ 284256 B6 a anhydridu kyseliny octové. Ukázalo se, že přítomnost anhydridu kyseliny octové poskytuje určité nežádoucí acetylované látky. Dělicí stupeň u obou párů enantiomerů je únavný a je zapotřebí několika rekrystalizací, aby se dosáhlo dostatečné čistoty produktu.
Japonská patentová přihláška 50 012-040 (priorita ze dne 31. května 1973) uvádí způsob, při kterém se keton podrobí reduktivní alkylaci vhodným aminem.
Španělský patentový spis č. 2 005 492 (S. A. Lasa Laboratorios) popisuje způsob syntézy formoterolu, který spočívá v reakci mezi 3-formamido—4-benzyloxyfenyloxiranem a nechrá10 něným 2-(4—methoxyfenyl)-l-methylethylaminem a poté následují únavné a těžko zvládnutelné stupně (použití crown etherů, kyseliny fluorovodíkové a rozpouštědel, jako je benzen a methylenchlorid, což způsobuje problémy v životním prostředí a se zdravím, dále použití kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové atd.), které vedou ke konečné sloučenině.
Syntéza formoterolu a úzce příbuzných sloučenin je také uvedena v Chem. Pharm. Bull. 25(6), 1368- 1377/1977/, kde se jako klíčového meziproduktu používá 3-nitro-4-benzyloxy-a-N(substituovaný aminomethyl)benzylalkoholů. Použití Raneyova niklu pro redukci nitroskupiny se odmítá v důsledku obtíží při získávání čistých sloučenin bez zařazení chromatografického stupně. Avšak obecný způsob výroby 3-amino-4-benzyloxy-a-N-(substituovaný aminome20 thyl)benzylalkoholů, po psaný na str. 1373 této publikace, zahrnuje únavný a těžkopádný stupeň sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla.
Tak trvá výrazný požadavek na syntézu fumarátu formoterolu (jako dihydrátu) jednoduchým 25 způsobem, který je příčinou malého narušení životního prostředí, například vyloučením rozpouštědel, podobných benzenu.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
RO
NH tliO ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, znamená buď skupinu vzorce -N+ kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
-2CZ 284256 B6
R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R
I nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, nebo jejího farmaceuticky přijatelného fúmarátu a/nebo solvátu ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů tím, že
a) nechá se reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III
(ID ¢11) za vzniku sloučeniny vzorce IV
b) redukuje a formyluje se sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V
c) vyrobí se fumarát sloučeniny vzorce V a racemáty štěpí krystalizací,
d) extrahuje se báze požadovaného racemátu sloučeniny vzorce V,
e) hydrogenolýzují se chránící benzylové skupiny báze sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
H
I
A znamená skupinu vzorce -N- a R1 představuje atom vodíku a popřípadě
f) vyrobí se fumarát a/nebo solvát sloučeniny obecného vzorce 1 a popřípadě
g) pokud
R
A znamená buď skupinu vzorce -N*
R2 kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R nebo A znamená skupinu vzorce -N-, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R1 má význam uvedený výše, alkyluje se sloučenina, získaná ve stupni e) nebo f).
Jiný znak tohoto vynálezu se vztahuje k nové sloučenině obecného vzorce I
NH tliO ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R
A znamená buď skupinu vzorce -N+-, |
R2
-4CZ 284256 B6 kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R
I nebo znamená skupinu vzorce -N-, ío kde R má význam uvedený výše, nebo jejího farmaceuticky přijatelného fumarátu a/nebo solvátu ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů
Podrobný popis vynálezu
Výchozí sloučenina 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxid (4-benzyloxy-3-nitrofenyloxiran) vzorce Π se vyrábí způsobem, který popsal C. Kaiser a kol. v J. Med. Chem. 17, 49 /1974/.
Podle tohoto vynálezu se formoterol, to jest sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R a R1 5 znamenají atom vodíku, vyrábí tím, že se
a) nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III
-6CZ 284256 B6
(II) ¢11) v přítomnosti rozpouštědla, jako nižších alkoholů, za teploty zpětného toku nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za teplot výhodně od 80 do 120 °C, za vzniku sloučeniny vzorce IV
b) redukuje a formyluje sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V, buď v jednom stupni reakcí například s Raneyovým niklem v kyselině mravenčí nebo při dvoustupňové reakci (katalytická redukce nitroskupiny, například v přítomnosti kovové platiny v polárním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy a/nebo estery, výhodně v přítomnosti oxidu platičitého v methanolu nebo ještě výhodněji v přítomnosti platiny na uhlí v ethylacetátu, za vzniku sloučeniny vzorce IVa, s následující formylací například v šestinásobném až desetinásobném přebytku ky seliny mravenčí). Formy lační stupeň se s výhodou provádí za teploty od 20 do 90 °C po dobu 1 až 24 hodin. Směs dvou racemátů sloučeniny vzorce V (RR + SS nebo RS + SR) se potom dělí tím že se
c) aminová báze převede na svůj fumarát k dělení frakční krystalizací v rozpouštédlovém systému, který zahrnuje ethylacetát, izopropylacetát a/nebo methylizobutylketon. Velmi účinný systém je založen na rozpouštědlovém systému, který také zahrnuje malá množství (výhodně méně než 15 %) rozpouštědel, která jsou polárnější než rozpouštědla pravě jmenovaná, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a/nebo methanol. Výhodný systém rozpouštědel obsahuje ethylacetát a malé množství dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo methanolu. Přítomnost rozpouštědla, jako je dimethylformamid, je velmi důležitá ke zvýšení rozpustnosti a tím zlepšení čistoty požadovaného diastereomeru.
Stupeň e) představuje běžnou hydrogenolýzu chránících benzylových skupin aminové báze vzorce V, která se provádí známým způsobem, působením katalyzátoru na bázi platiny, palladia nebo niklu v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, nebo směsi takových rozpouštědel, za normální nebo zvýšené teploty a tlaku. Jednoduchá krystalizace formoterolové báze pomocí izopropanolu nebo s výhodou pomocí směsi izopropanolu a vody se může provádět v souvislosti s tímto stupněm jako zlepšený způsob. Tato krystalizace by se měla provádět za co nejnižší teploty (například nižší než 45 C).
Formoterol se může potom ve stupni f) převést na svůj fumarát a/nebo solvát a krystalovat v polárním rozpouštědle (izopropanolu, ethanolu a podobně), které obsahuje určité množství vody (2 až 25 %, s výhodou 20 %), aby se dosáhlo vhodných vlastností sloučeniny v pevném stavu (hydrátu) pro mikronizaci způsobu. Sloučeniny se obvykle vyskytují jako solváty (hydráty), které dávají možnost různého uspořádání krystalů (polymorfie).
Rozpouštědla se popřípadě mohou zcela odpařit v každém stupni způsobu. Z technických důvodů je výhodné, aby nedocházelo k takovému odpaření rozpouštědel.
V případě, že R ve sloučenině obecného vzorce I představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl, je nezbytné provést další stupeň g), ve kterém se sloučenina, získaná ve stupni e) nebo stupni f), obvyklým způsobem alkyluje, jako například nikleofilní substitucí alkylhalogenidy nebo reduktivní alkylací.
R při definování sloučeniny obecného vzorce I s výhodou znamená atom vodíku nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován, avšak není omezen, následujícími příklady.
Testovací metody
Čistota syntetizovaných sloučenin se stanovuje systémem vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s ultrafialovou detekcí za použití sloupce LiChrosphere RP Select B 5 pm (125 x 4 mm) za těchto podmínek:
Systém A:
| mobilní fáze: | směs acetonitrilu a fosfátového pufru o hodnotě pH 4,95, v poměru 55:45, |
| detekční vlnočet: | 280 nm, |
| rychlost průtoku: | 1,0 ml/min, |
| doba retence (min): | II 4,8, III 1,9, IV 15 (RR, SS), 17 (RS, SR), IVa 6,7, V 5,5. |
Systém B:
| mobilní fáze: | směs acetonitrilu, ethanolu a fosfátového pufru o hodnotě pH 4,95, v poměru 24:16:60, |
| detekční vlnočet: | 280 (220) nm, |
| rychlost průtoku: | 1,0 ml/min, |
| doba retence (min): | V 40 (RR, SS), 48 (RS, SR). |
-8CZ 284256 B6
Systém C:
| mobilní fáze: | směs acetonitrilu, ethanolu a 0,1-molámího octanu amonného v 0,1molámí kyselině octové v poměru 11:11:78, |
| 5 detekční vlnočet: | 280 nm, |
| rychlost průtoku: | 0,8 ml/min, |
| doba retence (min): | 18,7. |
Reakce se nepřetržitě sledují vysokotlakou kapalinovou chromatografií a uvedené údaje o výtěžku a čistotě se dostávají přímo z chromatogramu, pokud není uvedeno jinak.
Příklad výroby
Syntéza sloučeniny vzorce IV (stupeň a)
135,8 g (0,5 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 140,5 g (0,55 mol) p-methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 90 °C po dobu 69 hodin (bez rozpouštědla). Vzniklý tmavý sirup o hmotnosti 267,0 g sestává z 94% sloučeniny vzorce IV s poměrem diastereomerů 43:57 20 (systém A).
Jiný způsob syntézy sloučeniny vzorce IV (stupeň a)
271,0 g (1,0 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 255,4 g (1,0 mol) p25 methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se rozpustí v 500 ml n-butanolu a míchá pod dusíkovou atmosférou. Teplota se udržuje na 90 °C po dobu 20 hodin. Poté se rozpouštědlo odpaří při teplotě 90 °C za sníženého tlaku. Dostane se tmavý sirup o hmotnosti 512 g, tvořený z 89,5 % sloučeninou vzorce IV s poměrem diastereomerů 44,6:55,4. Sirup se použije jako takový v následujícím stupni.
Syntéza sloučeniny vzorce V (stupeň b)
Metoda A (dva stupně)
133,5 g tmavého sirupu sloučeniny vzorce IV v 1,5 litru methanolu se hydrogenuje na 1,5 g hydratovaného oxidu platičitého (PtO2 x H2O) za tlaku 200 až 400 kPa po dobu 3 hodin. Získá se sloučenina vzorce IVa, která má čistotu 91 % (systém A).
Filtrací a odpařením rozpouštědla a potom přídavkem sedminásobného přebytku kyseliny 40 mravenčí se dostane, po stání během 24 hodin za teploty 20 °C, sloučenina vzorce V, která má po odpaření čistotu 87 % (systém A). Reakční směs se použije bez dalšího čištění.
Jiný způsob syntézy sloučeniny vzorce IV a vzorce V
44,5 kg (164 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 45,8 kg (179 mol) p-methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 90 °C po dobu 65 hodin (bez rozpouštědla). Vzniklý tmavý sirup se rozpustí v 350 litrech ethylacetátu a přidá se 5,6 kg platiny na uhlí. Hydrogenace plynným vodíkem poskytne po odpaření rozpouštědla tuhou sloučeninu vzorce V olejovitého charakteru 50 o čistotě 91,3 %. Tato látka se použije bez dalšího čistění.
-9CZ 284256 B6
Metoda B (jeden stupeň)
5,0 g tmavého sirupu sloučeniny vzorce IV, 5 g Raneyova niklu a 50 ml objemově 75 % vodné kyseliny mravenčí se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se filtruje a filtrát a promývací kapalina se zředí vodou a extrahují chloroformem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se (síranem sodným). Olejovitý odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi petroletheru o teplotě varu 40 a 60 °C a ethylacetátu v poměru 7,5:6 jako elučního činidla. Tak se dostane 1,8 g čisté sloučeniny vzorce V.
Dělení diastereomerů (stupeň c)
K 72,5 g (0,62 mol) kyseliny fumarové, rozpuštěné ve 2 litrech methanolu, se přidá reakční směs, sestávající z přibližně 1,25 mol sloučeniny vzorce V v kyselině mravenčí Po odpaření rozpouštědla za teploty 50 °C se dostane hnědý sirup, který se za zahřívání rozpustí v 7,5 litru ethylacetátu. Světle hnědé krystaly fumarátu sloučeniny vzorce V, vzniklé během chlazení, se odfiltrují, promyjí 1 litrem ethylacetátu a suší za sníženého tlaku za teploty 40°C po dobu 20 hodin. 654,7 g (1,12 mol) vyrobené sloučeniny má poměr diastereomerů 84:16 (systém B). 644,7 g (1,10 mol) fumarátu sloučeniny vzorce V v 7,5 litrech ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem, přidá se 750 ml dimethylformamidu a čirý- roztok se nechá stát po dobu 4 dnů za teploty místnosti. Vytvoří se světle hnědé krystaly, které se promyjí 1,5 litru ethylacetátu a suší za teploty 40 °C po dobu 4 hodin při sníženém tlaku. Látka má poměr diastereomerů 98,5:1,5. Opakováním rekrystalizačního postupu se dosáhne v dobrém výtěžku racemické čistoty sloučeniny vzorce V takřka 100 % (systém B).
Syntéza sloučeniny obecného vzorce I (stupeň d)
Chráněná (Ν,Ο-dibenzylovaná) formoterolová báze vzorce V se dostane extrakčním způsobem (za použití směsi 2 litrů ethylacetátu a 1,5 litru 2-molámího amoniaku) z 164,1 g (0,28 mol) fumarátu sloučeniny vzorce V.
Jiný způsob dělení diastereomerů (stupeň c-d) g (0,5 mol) kyseliny fumarové, rozpuštěné ve směsi 630 ml methanolu a 1,75 litru ethylacetátu, se za teploty 50 °C přidá k roztoku o objemu 2,7 litru, který obsahuje 9, 9 mol sloučeniny vzorce V. Vzniklý roztok se udržuje za teploty 20 °C při míchání po dobu 3 dnů. Krystalická látka se izoluje filtrací a třikrát promyje vždy 400 ml ethylacetátu. Chromatografická čistota činí 97 až 99 %, s poměrem diastereomerů přibližně 93:7.
Sůl kyseliny fumarové se potom extrahuje směsí 2,9 litrů ethylacetátu, 1,9 litru vody a 400 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Organická fáze se odpaří na objem 400 ml a k odparku se přidá 2,4 litrů ethanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C na dobu 3 hodin a krystalická látka se odfiltruje a dvakrát promyje vždy 100 ml ethanolu. Chromatografická čistota činí 98 až 99 %, s poměrem diastereomerů přibližně 99:1.
Vyrobená látka (báze sloučeniny vzorce V) se rozpustí ve směsi 750 ml ethanolu a 180 ml ethylacetátu za teploty 60 °C. Roztok se poté udržuje při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin, krystalická látka se odfiltruje a promyje 200 ml ethanolu. Chromatografická čistota je vyšší než 99,0 %, s poměrem diastereomerů přibližně 99,8:0,2.
lH-NMR analýza (Varian VXR 300, deuterovaný chloroform, chemické posuny v ppm): -CH25,07 - 5,09 (2H), -CH2- 3,47 - 3,93 (2H), -CHOH- 4,47 - 4,58 (1), -CH3 0,99 - 1,05 (3 H, dva dublety), -OCH3 3,79 a 3,80 (3 H, dva singlety).
- 10CZ 284256 B6
Stupeň e)
Hydrogenolýza 0,28 mol sloučeniny vzorce V ve 2,5 litrech ethanolu za použití 16,0 g 5% palladia na uhlí za tlaku 309 kPa přes noc poskytne po filtraci a odpaření rozpouštědla 78 g (0,23 mol) formoterolové báze o čistotě 99,2 %. Výtěžek činí 82 % teorie. Rekrystalizací z 1,1 litru izopropanolu se zvýší čistota na 99,8%. Alternativní způsob rekrystalizace, poskytující ještě lepší čistotu (vyšší než 99,9%), zahrnuje použití směsi izopropanolu a vody (například v poměru 85:15) při udržování co nejnižší teploty (například nižší než 45 °C).
Stupeň f)
K 60,6 g (0,176 mol) formoterolové báze v 960 ml izopropanolu a 200 ml vody se přidá 10,21 g (0,088 mol) kyseliny fumarové. Po zahřátí se dostane čirý roztok. Krystaly, získané stáním za teploty místnosti, se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 50 ml izopropanolu a suší za teploty 45 °C po dobu 2 dnů při sníženém tlaku. 69,7 g (0,17 mol) vzniklého dihydrátu fumarátu formoterolu má čistotu 99,2 % a diastereomemí čistotu 99,8 % (systém C).
'H-NMR analýza (Varian VXR 300, deuterovaný dimethylsulfoxid, chemické posuny v ppm): -CH(CH3)~ 0,99 (3H, dublet), -CH(CH3)- 3,0 - 3,1 (1H, multiplet), -CH(OH}- 4,60 - 4,65 (1H, multiplet), -CH2-NH- 2.75 - 2,9 (2H, multiplet), -CH(CH3)-CH2- 2,44 - 2,5, 2,75 - 2,9 (2 H, dva multiplety), -OCH3 3,73 (3H, singlet), -CHO 9,61 (1H, dublet), -NH-CHO- 8,29 (1H, dublet), -CH=CH- 6,49 (1H, singlet). V hmotnostním spektru s termorozstřikovací technikou jsou stanovené fragmenty m/z345 (MET, 100 %), 327 (MET - H2O, 27 %), 166 (Ci0Hi5N3O\ 7,2 %), což potvrzuje navrženou strukturu.
Syntéza N-/2-(3-formamido-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl/-N,N-dimethyl-N-(p-methoxy-a-methylfenylethyl)amoniumfumarátu
Směs 500 mg fumarátu formoterolu, 200 mg uhličitanu sodného, 5 ml methyljodidu a 50 ml acetonitrilu se míchá přes noc za teploty místnosti. Filtrací a odpařením filtrátu se dostane tuhá látka olejovitého charakteru, která se promyje chloroformem. Získá se 341 g surového 2-(3formamido-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl/-N,N-dimethyl-N-(p-methoxy-a-methylfenylethyl)amoniumfumarátu. Výtěžek odpovídá 66 % teorie. Rekrystalizací z 95 % ethanolu se dosáhne čistoty 98,6 % [podle stanovení v systému vysokoúčinné kapalinové chromatografie, za použití Licrosphere RP Select B, 5 μιη (129x4 mm), 214 nm, eluce s proměnným složením elučního činidla, od směsi acetonitrilu a fosfátového pufru (50 mmol, hodnota pH 3) v poměru 16:84 do směsi acetonitrilu a fosfátového pufru v poměru 70:30 (1 ml/min)].
'H-NMR analýza: -CH(CH3)- 1,17 (3 H, dublet), N-CH3 3,2 (3H, singlet), N-CH3 3,3 (3 H, singlet), -CH(CH3) 4,0 (1H, multiplet), -CH(OH) 5,1 - 5,2, (1H, široký dublet), -CH(OH) 6,1 (široký singlet), -OCH3 3.76 (3H, singlet), CHO 8,31 (1H, singlet), -NHCHO 9,6 (1H, singlet), -CH=CH- 6,9 (1H, singlet). Hmotnostní spektrum s elektrorozstřikovací technikou vykazuje molámí pík m/z 373, což je v souladu s navrženou strukturou.
Nový způsob podle tohoto vynálezu se liší od známých způsobů výroby fumarátu formoterolu a jeho derivátů dále uvedenými hlavními znaky:
1. Použitím epoxidu jako výchozí sloučeniny.
2. Redukcí a formylací nitroskupiny.
3. Případným použitím pomocného rozpouštědla při dělení racemátů.
- 11 CZ 284256 B6
Nový způsob se snadněji používá a poskytuje konečnou sloučeninu, která má vyšší čistotu, než stejné sloučeniny, vyrobené podle dřívějších známých způsobů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Způsob výroby formoterolu a jeho derivátů obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R
A znamená buď skupinu vzorce -N+-,
I
R2 kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a
R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, a jejich farmaceuticky přijatelných fumarátů a/nebo solvátů ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů, vyznačující se tím, že
a) nechá se reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III
- 12CZ 284256 B6 (ιι) £ιι) za vzniku sloučeniny vzorce IV
b) redukuje a formyluje se sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V
c) vyrobí se fumarát sloučeniny vzorce V a racemáty se štěpí krystalizaci,
d) extrahuje se báze požadovaného racemátu sloučeniny vzorce V,
e) hydrogenolyzují se chránící benzylové skupiny báze sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
H
A znamená skupinu vzorce -N- a R1 představuje atom vodíku, a popřípadě
f) vyrobí se fumarát a/nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě
- 13CZ 284256 B6
g)pokud
R
I
A znamená buď skupinu vzorce -bT
R2 kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R* znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R nebo A znamená skupinu vzorce -N-, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R1 má význam uvedený výše, alkyluje se sloučenina, získaná ve stupni e) nebo f).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako nižších alkoholů, za teplot zpětného toku nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za teplot výhodně v rozmezí od 80 do 120 °C.
3. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že stupeň b) je jednostupňovou reakcí za použití Raneyova niklu a kyseliny mravenčí nebo dvoustupňovou reakcí, zahrnující katalytickou redukci nitroskupiny s následující formylací v přebytku kyseliny mravenčí.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že štěpení racemátů krystalizací ve stupni c) se provádí v rozpouštědlovém systému, zahrnujícím ethylacetát, izopropylacetát a/nebo methylizobutylketon.
5. Způsob podle nároku4, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém dále zahrnuje malá množství rozpouštědel, polárnějších než jsou rozpouštědla, definovaná v nároku 4, jako je dimethylformamid. dimethylsulfoxid a/nebo methanol.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství polárnějšího rozpouštědla je s výhodou menší než 15 %.
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, žeR znamená atom vodíku a R1 znamená atom vodíku.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že R a/nebo R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
9. Deriváty formoterolu obecného vzorce I
- 14CZ 284256 B6
NH
Lho ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R
I
A znamená buď skupinu vzorce -N*-,
R2 kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné fumaráty a/nebo solváty ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003057A SE9003057D0 (sv) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | New process |
| PCT/SE1991/000643 WO1992005147A1 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | New process for preparing formoterol and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ44293A3 CZ44293A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ284256B6 true CZ284256B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=20380456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93442A CZ284256B6 (cs) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550612B1 (cs) |
| JP (1) | JP2801401B2 (cs) |
| KR (1) | KR0179639B1 (cs) |
| AT (1) | ATE134990T1 (cs) |
| AU (1) | AU652386B2 (cs) |
| BG (1) | BG61605B1 (cs) |
| CA (1) | CA2091343C (cs) |
| CZ (1) | CZ284256B6 (cs) |
| DE (1) | DE69117768T2 (cs) |
| DK (1) | DK0550612T3 (cs) |
| EE (1) | EE02979B1 (cs) |
| ES (1) | ES2084831T3 (cs) |
| FI (1) | FI111714B (cs) |
| GR (1) | GR3020134T3 (cs) |
| HK (1) | HK52297A (cs) |
| HU (1) | HU214054B (cs) |
| IE (1) | IE74387B1 (cs) |
| IS (1) | IS1684B (cs) |
| LT (1) | LT3813B (cs) |
| LV (1) | LV10770B (cs) |
| NO (1) | NO301709B1 (cs) |
| PL (1) | PL166434B1 (cs) |
| PT (1) | PT99051B (cs) |
| RU (1) | RU2079486C1 (cs) |
| SE (1) | SE9003057D0 (cs) |
| SG (1) | SG43150A1 (cs) |
| SK (1) | SK22793A3 (cs) |
| WO (1) | WO1992005147A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6299863B1 (en) | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| US6866839B2 (en) | 1991-04-05 | 2005-03-15 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US5629200A (en) * | 1993-11-18 | 1997-05-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation |
| SE9404080L (sv) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Ciba Geigy Ag | Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol |
| CA2271004C (en) * | 1996-11-11 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol |
| US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| DE10290563D2 (de) * | 2001-02-22 | 2004-04-29 | Universitaetsklinikum Charite | Mittel zur Hemmung von Tumorzellen |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| WO2008035380A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| AU2008320590A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Generics [Uk] Limited | Novel chromatography methods |
| JP4837800B2 (ja) | 2008-05-13 | 2011-12-14 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 |
| CN101921200B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-01-15 | 上海医药工业研究院 | 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 |
| WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
| CN115368250B (zh) * | 2022-09-02 | 2024-07-26 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 |
| CN117682969A (zh) * | 2023-07-31 | 2024-03-12 | 浙江理工大学 | 一种福莫特罗中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2366625C2 (cs) * | 1972-02-05 | 1988-06-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
| ES2005492A6 (es) | 1987-12-23 | 1989-03-01 | Lasa Lab | Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i). |
-
1990
- 1990-09-26 SE SE9003057A patent/SE9003057D0/xx unknown
-
1991
- 1991-09-25 SG SG1996004479A patent/SG43150A1/en unknown
- 1991-09-25 DK DK91917624.8T patent/DK0550612T3/da active
- 1991-09-25 PT PT99051A patent/PT99051B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 JP JP3516242A patent/JP2801401B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 IS IS3756A patent/IS1684B/is unknown
- 1991-09-25 WO PCT/SE1991/000643 patent/WO1992005147A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-25 DE DE69117768T patent/DE69117768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 AU AU86520/91A patent/AU652386B2/en not_active Expired
- 1991-09-25 RU RU9193005269A patent/RU2079486C1/ru active
- 1991-09-25 PL PL91298237A patent/PL166434B1/pl unknown
- 1991-09-25 EP EP91917624A patent/EP0550612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 HU HU9300867A patent/HU214054B/hu unknown
- 1991-09-25 ES ES91917624T patent/ES2084831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 AT AT91917624T patent/ATE134990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CZ CZ93442A patent/CZ284256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CA CA002091343A patent/CA2091343C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 SK SK22793A patent/SK22793A3/sk unknown
- 1991-09-25 KR KR1019930700901A patent/KR0179639B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 IE IE337391A patent/IE74387B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-23 NO NO931058A patent/NO301709B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 BG BG97576A patent/BG61605B1/bg unknown
- 1993-03-25 FI FI931333A patent/FI111714B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 LV LVP-93-1025A patent/LV10770B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1715A patent/LT3813B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400425A patent/EE02979B1/xx unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401514T patent/GR3020134T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52297A patent/HK52297A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| US5434304A (en) | Process for preparing formoterol and related compounds | |
| JP2664503B2 (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| EP0103497B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI63229B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| US4336268A (en) | Cyclohexene derivative analgesics | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| JP2852681B2 (ja) | ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 | |
| HK78895A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
| US4442126A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| HU177107B (en) | Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity | |
| EP0084928A1 (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| IE902313A1 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| PL82685B1 (en) | Dibenzazepine derivatives and their preparation[ie34441b1] | |
| CS247575B1 (cs) | Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 | |
| GB2067195A (en) | 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them | |
| HU207308B (en) | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110925 |