LT3813B - Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof - Google Patents

Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3813B
LT3813B LTIP1715A LTIP1715A LT3813B LT 3813 B LT3813 B LT 3813B LT IP1715 A LTIP1715 A LT IP1715A LT IP1715 A LTIP1715 A LT IP1715A LT 3813 B LT3813 B LT 3813B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
straight
carbon atoms
branched alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
LTIP1715A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Trofast
Katarina Mansson
Edib Jakupovic
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1715A publication Critical patent/LTIP1715A/xx
Publication of LT3813B publication Critical patent/LT3813B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Išradimas susijęs su patobulintu ir supaprastintu formoterolio ir panašių junginių bei darinių ir jų farmakologiškai priimtinų fumarato druskų ir/arba solvatų gavimo būdu. Išradimas taip pat susijęs su naujais junginiais, nurodytais 9 punkte. Formoterolis yra ilgai veikiantis ir aukšto selektyvumo bronchus praplečiantis junginys. P2-adrenoceptorių antagonistai, naudojami inhaliacijos būdu, sudaro gerą pasirinkimą simptomatinėje kvėpavimo takų ligų terapijoje.
Inhaliacinis vartojimo būdas sudaro galimybes vaistui patekti tiesiai į kvėpavimo takus, naudoti mažesnes jo dozes ir tokiu būdu sumažinti nepageidaujamus pašalinius efektus. Šiuo metu naudojamų bronchus praplečiančių junginių trūkumas yra jų santykinai trumpas veikimo laikas. Formoterolio, vartojamo inhaliacijos keliu, tyrimai parodė, kad jo veikimo laikas yra kur kas ilgesnis negu bet kurio rinkoje žinomo bronchus praplečiančio junginio. Naudojant junginį, pasižymintį ilgu veikimu, būtų galima išvengti naktinių astmos priepuolių, taip dažnai sukeliančių rūpestį ir silpnumą pacientams. Naudojant formoterolį rečiau prabundama naktimis. Formoterolis vartojimui per burną buvo užregistruotas Japonijoje nuo 1986 m.
Formoterolis turi molekulėje du asimetrinius anglies atomus. Jis naudojamas kaip vienos iš dviejų galimų 3-formamido-4-hidroksi-a-[N-[l-metil-2-(pmetoksifenil)etil]aminometil]benzilo alkoholio enantiomerų porų fumarato druska. Formoterolis susideda iš enantiomerų, kurie turi RR + SS konfigūraciją.
Pirmą kartą formoterolis aprašytas paraiškoje Japonijos patentui (Yamanouchi Pharmaceutical, Japan No 13121, prioritetas 1972.02.05, giminingi prioritetai Japonijoje No 39416 (1972.05.19), 51013 (1972.05.23) ir 52925 (1972.05.27)). Atitinkamas Vokietijos patentas yra DE 2 305 092.
Patente DE 2 366 625 aprašomi kai kurie α-aminometilbenzilo alkoholio dariniai, naudojami kaip tarpinės medžiagos galutinių junginių, pasižyminčių bronchus praplečiančiu veikimu, gavimui. Pateiktas pavyzdys 3 aprašo 3formamido-4-hidroksi-a-(N-benzil-N-izopropilaminometil)benzilo alkoholio gavimą.
Visi iki šiol aprašyti formoterolio sintezės keliai susiję su amino ir bromketono nukleofilinio pavadavimo reakcija:
Nitrogrupės redukcija atliekama arba Fe/HCl, arba Sn/HCl, po to seka mišinio formilinimas skruzdžių rūgštimi ir acto rūgšties anhidridu. Nustatyta, kad dėl acto rūgšties anhidrido buvimo susidaro kai kurie nepageidautini acetilinti produktai. Dviejų enantiomerų porų atskyrimo stadija yra varginanti, ir pakankamo grynumo produktui gauti prireikia kelių perkristalinimų.
Paraiškoje patentui J 50012-040 (prioritetas nuo 1973.05.31) aprašomas procesas, kuriame pakeistas ketonas dalyvauja redukcinio alkilinimo reakcijoje su atitinkamu aminu.
ES 2 005 492 (S.A. Laša Laboratorios) aprašo formoterolio sintezės procesą, kurio pagrindą sudaro 3-formamido-4-benziloksifeniloksirano ir laisvo 2-(4metoksifenil)-l-metiletilamino jungimosi reakcija. Galutinis produktas išskiriamas po ilgų ir varginančių stadijų (kraun-eterių, fluoro vandenilio rūgšties, tirpiklių, tokių kaip benzenas ir metileno chloridas, sukeliančių pavojų aplinkai ir žmogaus sveikatai, HCOOEl/acto rūgšties anhidrido ir t.t. panaudojimas).
Formoterolio ir giminingų junginių sintezė taip pat buvo aprašyta Chem. Pharm. Bull., 25(6), 1368-1377 (1977), kur 3-nitro-4-benziloksi-a-(N-pakeistas aminometil)benzilo alkoholiai naudojami kaip pagrindinės tarpinės medžiagos. Renėjaus nikelio panaudojimas nitrogrupės redukcijai pasirodė netinkamas dėl sunkumų, susidarančių išskiriant gryną produktą be chromatografijos stadijos. Vienok pagrindinė 3-amino-4-benziloksi-a-(N-pakeistas aminometil)benzilo alkoholių gavimo procedūra, aprašyta minėtos publikacijos 1373 psl., apima ir varginančią bei sunkią chromatografijos ant silikagelio stadiją, kurioje kaip eliuentas naudojamas benzenas-etilacetatas.
Tokiu būdu, paprasto formoterolio fumarato (kaip dihidrato) gavimo būdo, sukeliančio nedidelį pavojų aplinkai, pav., nenaudojant panašių į benzeną tirpiklių, sukūrimas yra būtinas.
Išradimas susijęs su junginio bendros formulės I,
CH -CH2 ~ A CH ~CH2
CH.
O -CH.
NH
I
CHO /
kurioje R1 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, A '+ 2 R—N+— R2 yra I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R2 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies
T atomus; arba R , kur R yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, arba farmaciškai priimtino jo fumarato ir/arba solvatų, grynų racematų arba keturių izomerų mišinio formoje, gavimo būdu, kuriame
a) reaguojant
susidaro IV junginys
b) redukuojant ir formilinant IV junginį gaunamas V junginys,
I
CHO
c) sudaro V junginio fumaratą ir atskiria racematus kristalizacijos budu,
d) ekstrahuoja V junginio norimo racemato bazę,
e) hidrina V junginio nurodytos bazės apsauginę benzilo grupę ir gauna I junginį, kuriame A yra ir R1 yra H, ir, jeigu reikia,
f) sudaro I junginio fumaratą ir/arba solvatą, ir, jeigu reikia,
R—N+—R2
g) kada A yra arba I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, “Γ turinti 1-5 anglies atomus; arba R , kur R yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, alkilina junginį gautą stadijoje e) arba f).
Išradimas taip pat susijęs su nauju I bendros formulės junginiu:
NH
CHO kurioje R1 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, A l+ 2
R—N+—R2 yra I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R2 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies
T atomus; arba R , kur R yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, arba farmaciškai priimtinu jo fumaratu ir/arba solvatu, grynų racematų arba keturių izomerų formoje.
Pradinis junginys - 4-benziloksi-3-nitrostireno oksidas (4-benziloksi-3nitrofeniloksiranas) (II) gautas pagal metodą, aprašytą C.Kaiser ir kt., J. Med. Chem., 17, 49 (1974).
+ 1/2 fumaratas + lįO
NH i
CHO
RR, SS
Ί
Remiantis šiuo išradimu, formoterolis, t.y. junginys formulės I, kurioje R ir R1 yra H, gaunamas
a) reaguojant
tirpiklyje, tokiame kaip žemesnieji alkoholiai, jų virimo temperatūroje, arba be tirpiklio, geriausiai 80-120°C temperatūrose, ir susidarant junginiui IV ch2- o
NO 2
OH CHi i
CH CH 2 - N ~ CH “ CH 2 ch3 o-ch3
IV
b) redukuojant ir formilinant junginį IV ir gaunant junginį V arba vienos stadijos reakcijoje su, pav., Renėjaus nikeliu/skruzdžių rūgštimi, arba dviejų stadijų reakcijoje (katalitinė nitrogrupės redukcija virš platinos grupės metalų poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip žemesnieji alkoholiai ir/arba esteriai, geriausiai PtC>2 metanolyje arba dar geriau Pt/C etilacetate, susidarant junginiui IVa, ir toliau jį formilinant 6-10 - kartiniu skruzdžių rūgšties pertekliumi). Formilinimą geriausiai atlikti 20-90 °C temperatūroje 1-20 vai. Susidaręs junginio V dviejų racematų (RR + SS ir RS + SR) mišinys atskiriamas.
c) paverčiant amino bazę į jo fumarato druską ir atskiriant frakcine kristalizacija iš tirpiklių sistemos, kurią sudaro etilacetatas, izopropilacetatas ir/arba metilizobutilketonas. Labai efektyvi tirpiklių sistema, į kurią įeina nedideli kiekiai (pageidautina mažiau nei 15%) tirpiklių, kurių poliaringumas didesnis negu ką tik paminėtų, - tokių kaip dimetilformamidas (DMF), dimetilsulfoksidas (DMSO) ir/arba metanolis. Tinkamiausia tirpiklių sistema yra etilacetatas ir nedideli kiekiai dimetilformamido, dimetilsulfoksido arba metanolio. Tokio tirpiklio kaip DMF buvimas labai svarbus tirpumo padidinimui, tuo pačiu padidinant norimo diastereomero grynumą.
Stadija e) yra įprasta apsauginės benzilo grupės amino bazėje V hidrogenolizė, atliekama tradiciniais metodais, naudojant platinos, paladžio ir nikelio katalizatorius poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis, izopropanolis arba etilacetatas arba jų mišinys, normalioje ar paaukštintoje temperatūroje ir slėgyje. Paprasta formoterolio bazės kristalizacija iš izopropanolio arba dar geriau iš izopropanolio/vandens mišinio gali būti atlikta šioje stadijoje kaip paruošiamoji procedūra. Šią kristalizaciją reikėtų atlikti kuo žemesnėje temperatūroje (pav., <45”C).
Formoterolis tolesnėje stadijoje f) gali būti paverstas į jo fumarato druską ir/arba solvatą, ir kristalinamas iš poliarinių tirpiklių (izopropanolis, etanolis ir kt. panašūs), turinčių kiek tai vandens (2-25%, geriausiai 20%), tam, kad gauti atitinkamas junginio (hidrato) kietos būklės savybes jo susmulkinimui (sutrynimui). Paprastai junginiai egsistuoja solvatų (hidratų) pavidale, tuo sudarant galimybes susidaryti įvairioms kristalų struktūroms (polimorfizmui).
Tirpikliai gali būti pilnai arba nepilnai nugarinami kiekvienoje proceso stadijoje. Dėl techninių priežasčių tirpiklių geriau nenugarinti.
Tais atvejais, kai formulėje I R yra tiesi arba šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, tokia kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, reikalinga tolesnė stadija g), kurioje junginys, gautas stadijoje e) arba stadijoje f) yra alkilinamas žinomais metodais, tokiais kaip nukleofilinis pavadavimas alkilo halogenidais arba redukcinis alkilinimas.
R junginio I apibrėžimuose dažniausiai yra vandenilis arba tiesi alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 3 anglies atomų.
Pavyzdžiai
Išradimas toliau iliustruojamas, bet neapribojamas, sekančiais pavyzdžiais.
Tyrimo metodai
Sintetintų junginių grynumas nustatytas, naudojant HPLC (aukšto slėgio skysčių chromatografija) sistemą su UV detekcija LiChrosphere RP Select B 5 mm (125 x 4 mm) kolonėlėje. Nustatymo sąlygos:
Sistema A:
Mobili fazė
Nustatymo bangos ilgis Srovės greitis Sulaikymo laikas
CH3CN:fosfato buferis pH 4.95 (55:45)
280 nm
1.0 ml/min
II 4.8; III 1.9; IV 15 (RR, SS) 17 (RS, SR); IVa 6.7; V 5.5
Sistema B:
Mobili fazė
Nustatymo bangos ilgis Srovės greitis
CH3CN:etanolis:fosfato buferis pH 4.95 (24:16:60)
280 (220) nm
1.0 ml/min
Sulaikymo laikas
V 40 (RR, SS) 48 (RS, SR)
Sistema C:
Mobili fazė
Nustatymo bangos ilgis Srovės greitis Sulaikymo laikas
CH3CN:etanolis:0.1M NH4OAC 0.1M HOAc (11:11:78)
280 nm
0.8 ml/min
I 8.7
Reakcijos buvo pastoviai kontroliuojamos HPLC pagalba ir pateikiami duomenys apie išeigą ir grynumą paimti tiesiai iš chromatogramų, jeigu nenurodyta kitaip.
Gavimas
Junginio IV sintezė, (stadija a)
4-Benziloksi-3-nitrostireno oksidas (II, 0.5mol, 135.8g) ir p-metoksifenil-2benzilaminopropanas (III, 0.55mol, 140.5g) maišomi azoto atmosferoje prie 90°C 69val. (be tirpiklio). Tamsios spalvos sirupą sudaro 94% junginio IV, kuriame diastereomerų santykis yra 43:57 (Sistema A).
Junginio V sintezė, (stadija b)
Metodas A (dvi stadijos). Tamsus sirupas (IV, 133.5g), ištirpintas 1.51 metanolio, hidrinamas virš PtŪ2 x H2O 2-4 barų slėgyje 3val. Gaunamas junginys IVa, kurio grynumas 91% (Sistema A). Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, pridedama 7kartinis skruzdžių rūgšties perteklius ir paliekama stovėti 24val 20°C temperatūroje. Nugarinus gaunamas junginys V, kurio grynumas 87% (Sistema A). Reakcijos mišinys naudojamas be tolesnio valymo.
Alternatyvinė junginiu IV ir V sintezė
4-Benziloksi-3-nitrostireno oksidas (II, 164mol, 44.5kg) ir p-metoksifenil-2benzilaminopropanas (III, 179moį 45.8kg) maišomi azoto atmosferoje 90()C temperatūroje 65val (be tirpiklio). Į tamsų sirupą, ištirpintą 3501 etilacetato, sudedamas Pt/C (5.6kg). Po hidrinimo dujiniu vandeniliu ir nugarinimo gaunamas pusiau kietas junginys V, kurio grynumas 91.3%. Produktas naudojamas be tolesnio gryninimo.
Metodas B (viena stadija)
Tamsus sirupas (IV, 5.0g), Renėjaus nikelis (5g) ir 75% (tūris tūryje) vandeninė skruzdžių rūgštis (50ml) virinami lval. Mišinys nufiltruojamas, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas chloroformu. Ekstraktai perplaunami sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu, vandeniu ir džiovinami (Na2SO4). Alyvos pavidalo liekana chromatografuojama silicio oksido kolonėlėje, kaip eliuentą naudojant petrolio eterio (40-60°C)/etilacetato mišinį (7.5:6). Gaunamas grynas junginys V (l-8g).
Diastereomerų atskyrimas (stadija c)
Į fumaro rūgšties tirpalą (0.62mol, 72.5g) 21 metanolio sudedamas reakcijos mišinys, susidedantis iš junginio V (apie 1.25mol) skruzdžių rūgštyje. Nugarinus tirpiklius prie 50°C, gautas rudas sirupas šildant ištirpinamas 7.51 etilacetato. Atšaldžius susidarantys šviesiai rudos spalvos junginio V fumarato kristalai nufiltruojami, perplaunami 11 etilacetato ir džiovinami vakuume prie 40°C 20val. Produktą (1.12mol, 654.7g) sudaro diastereomerų mišinys, kurių santykis 84:16 (Sistema B).
l.lOmol (644.7g) junginio V fumarato 7.51 etilacetato pašildoma iki virimo, pridedama 750ml DMF ir skaidrus tirpalas paliekamas stovėti 4 paras kambario temperatūroje. Susidarę šviesiai rudos spalvos kristalai perplaunami 1.51 etilacetato ir džiovinami vakuume 40°C temperatūroje 4val. Diastereomerų santykis 98.5:1.5. Kartojant perkristalinimo procedūrą, su gera išeiga gaunamas beveik 100% raceminio grynumo V junginys (Sistema B).
Junginio I sintezė
Stadija d
Blokuota (Ν,Ο-dibenzilinta) formoterolio bazė V gaunama ekstrakcijos būdu iš junginio V fumarato (0.28mol, 164.lg), ekstrahuojant etilacetato (21)/2M amoniako (1.51) mišiniu.
Stadija e
Hidrinant V junginį (0.28mol) etanolyje (2.51) su 5% Pd/C (16.0g) prie 45 psi per naktį gaunama formoterolio bazė (0.23mol, 78g (82%)); po filtravimo ir tirpiklio nugarinimo jo grynumas 99.2%. Perkristalinus iš izopropanolio (1.11) grynumas padidėja iki 99.8%. Dar didesnio grynumo (>99.9%) produktas gaunamas taikant alternatyvų perkristalinimo būdą, kurio esmę sudaro tai, kad naudojamas izopropanolio/vandens (pav., 85:15) mišinys ir palaikoma kuo žemesnė temperatūra (pav., <45°C).
Stadija f
Į formoterolio bazės (0.176mol, 60.6g) tirpalą 960ml izopropanolio ir 200ml vandens sudedama fumaro rūgštis (0.088mol, 10.21g). Pašildžius gaunamas skaidrus tirpalas. Laikant kambario temperatūroje susidaro kristalai, kurie nufiltruojami, perplaunami izopropanoliu (2 x 50ml) ir džiovinami vakuume prie 45°C dvi paras. Susidaręs formoterolio fumarato dihidratas (0.17mol, 69.7g) yra 99.2% grynumo ir 99.8% diastereomerinio grynumo (Sistema C).
’H-BMR (Varian VXR, deuteruotas dimetilsulfoksidas, cheminis poslinkis m.d.): -CH(CH3) - 0.99 (3H, dubletas); -CH(CH3) - 3.0-3.1 (1H, multipletas);
-CH(OH) - 4.60-4.65 (1H, multipletas); -CH2-NH - 2.75-2.9 (2H, multipletas); -CH(CH3)-CH2 - 2.44-2.5, 2.75-2.9 (2H, du multipletai); OCH3 - 3.73 (3H, singletas); -CHO - 9.61 (1H, dubletas); -NH-CHO - 8.29 (1H, dubletas); -CH=CH- - 6.49 (1H, singletas). Struktūrą patvirtinantys masės spektruose priskirti fragmentai yra m/z 345 (MH+, 100%); 327 (MH+ - H2O, 27%); 166 (CiOHj5N3O+, 7.2%).
N-[2-(3-Formamido-4-hidroksifenil)-2-hidroksietill-N,N-dimetil-N-(p-metoksi-ametilfeniletillamonio fumarato sintezė
Formoterolio fumarato (500mg), natrio karbonato (200mg), metilo jodido (5ml) ir acetonitrilo (50ml) mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Nufiltravus ir nugarinus filtratą lieka pusiau kieta alyva, kuri plaunama chloroformu. Gaunama 341mg (66%) nevalyto N-[2-(3-formamido-4hidroksifenil)-2-hidroksietil]-N,N-dimetil-N-(p-metoksi-a-metilfeniletil)amonio fumarato. Perkristalinus iš 95% etanolio gautas 98.6% grynumo produktas (HPLC sistema: Licrosphere RP Select B, 5mm, 129 x 4mm, 214nm, išplovimo iš acetonitrilo/fosfato buferio (50mM, pH 3) 16/84 į acetonitrilo/fosfato buferį (70/30) gradientas lml/min).
’H-BMR: -CH(CH3) - 1.17 (3H, dubletas); N-CH3 - 3.2 (3H, singletas); N-CH3 3.3 (3H, singletas); -CH(CH3) - 4.0 (1H, multipletas); -CH(OH) - 5.1-5.2 (1H, platus dubletas); -CH(OH) - 6.1 (1H, platus singletas); OCH3 - 3.76 (3H, singletas); -CHO - 8.31 (1H, singletas). massės spektre stebimas molekulinis pikas prie m/z 373, atitinka pasiūlytą struktūrą.
Išradime pasiūlytas naujas procesas, besiskiriantis nuo žinomų formoterolio fumarato ir jo darinių gavimo būdų šiais pagrindiniais požymiais:
1. Epoksido, kaip pagrindinės medžiagos, panaudojimas.
2. Nitrogrupės redukcija ir formilinimas.
3. Galimas gretutinio tirpiklio panaudojimas racematų atskyrimui.
Naujas gavimo būdas yra patogesnis naudojimui, gaunamas galutinis produktas yra kur kas grynesnis, palyginus su tais pačiais junginiais, gautais aukščiau žinomais būdais

Claims (9)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. Junginio, kurio bendra formulė I
    OH CHi i
    CH -CH 2 - A- CH “CH 2
    NH i
    CHO kurioje R1 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, A l+ 2
    R —N+—R yra arba I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti
    1-5 anglies atomus, ir R2 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies
    P atomus; arba N , kur R yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, arba farmaciškai priimtino jo fumarato ir/arba solvatų, grynų racematų arba keturių izomerų mišinio formoje, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
    a) reaguoja junginys, turintis II formulę, su junginiu, turinčiu III formulę ir susidaro IV junginys;
    b) redukuoja ir formilina IV junginį ir susidaro V junginys;
    I
    CHO
    c) sudaro V junginio fumaratą ir išskirsto racematus kristalizacijos budu;
    d) ekstrahuoja V junginio norimo racemato bazę;
    e) hidrina V junginio nurodytos bazės apsauginę benzilo grupę ir gauna I junginį, kuriame A yra / N H ir R1 yra H, ir, jeigu norima;
    f) sudaro I junginio fumaratą ir/arba solvatą, ir, jeigu norima,
    R —N+—R 2
    g) kai A yra arba I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R2 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus; arba N , kur R yra tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R1 yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, alkilina junginį, gautą stadijoje e) arba f).
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad stadiją a) atlieka tirpiklyje, tokiame, kaip žemesnieji alkoholiai, virinant arba be tirpiklio, geriausiai 80-120°C temperatūrose.
  3. 3. Būdas pagal vieną iš 1-2 punktų, besiskiriantis tuo, kad stadija b) yra vienos stadijos reakcija su Renėjaus nikeliu/skruzdžių rūgštimi arba dviejų stadijų reakcija, jungianti katalitinę nitrogrupės redukciją ir tolesnį formilinimą skruzdžių rūgšties pertekliumi.
  4. 4. Būdas pagal vieną iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad racematų atskyrimą kristalizacijos būdu c) stadijoje atlieka tirpiklių sistemoje, susidedančioje iš etilacetato, izopropilacetato ir/arba metilizobutilketono.
  5. 5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildoma tirpiklių sistema turi nedidelius kiekius tirpiklių, labiau poliarinių negu nurodyta 4 punkte, tokių kaip dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas ir/arba metanolis.
  6. 6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad tinkamiausias poliaringesnių tirpiklių kiekis yra mažesnis negu 15%.
  7. 7. Būdas pagal vieną iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad R ir R1 yra vandenilis.
  8. 8. Būdas pagal vieną iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad R ir/arba R2 yra tiesios arba šakotos alkilo grupės, turinčios 1-5 anglies atomus.
  9. 9. Junginys bendros formulės I,
    NH
    CHO kurioje R1 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, A
    L 2
    R—N+—R2 yra arba I , kur R yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus, ir R2 yra H arba tiesi ar šakota alkilo grupė, turinti _F_
    1-5 anglies atomus; arba N , kur R yra toks pat, kaip nurodyta aukščiau, arba farmaciškai priimtinas jo fumaratas ir/arba solvatas, grynų racematų arba keturių izomerų mišinio formoje.
LTIP1715A 1990-09-26 1993-12-30 Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof LT3813B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9003057A SE9003057D0 (sv) 1990-09-26 1990-09-26 New process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1715A LTIP1715A (en) 1995-07-25
LT3813B true LT3813B (en) 1996-03-25

Family

ID=20380456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1715A LT3813B (en) 1990-09-26 1993-12-30 Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0550612B1 (lt)
JP (1) JP2801401B2 (lt)
KR (1) KR0179639B1 (lt)
AT (1) ATE134990T1 (lt)
AU (1) AU652386B2 (lt)
BG (1) BG61605B1 (lt)
CA (1) CA2091343C (lt)
CZ (1) CZ284256B6 (lt)
DE (1) DE69117768T2 (lt)
DK (1) DK0550612T3 (lt)
EE (1) EE02979B1 (lt)
ES (1) ES2084831T3 (lt)
FI (1) FI111714B (lt)
GR (1) GR3020134T3 (lt)
HK (1) HK52297A (lt)
HU (1) HU214054B (lt)
IE (1) IE74387B1 (lt)
IS (1) IS1684B (lt)
LT (1) LT3813B (lt)
LV (1) LV10770B (lt)
NO (1) NO301709B1 (lt)
PL (1) PL166434B1 (lt)
PT (1) PT99051B (lt)
RU (1) RU2079486C1 (lt)
SE (1) SE9003057D0 (lt)
SG (1) SG43150A1 (lt)
SK (1) SK22793A3 (lt)
WO (1) WO1992005147A1 (lt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
US6866839B2 (en) 1991-04-05 2005-03-15 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
US5795564A (en) * 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
US5629200A (en) * 1993-11-18 1997-05-13 Daicel Chemical Industries, Ltd. Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation
SE9404080L (sv) * 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
DK0938467T3 (da) * 1996-11-11 2002-10-07 Sepracor Inc Fremgangsmåde til fremstilling af optisk rene isomerer af formoterol
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
DE10290563D2 (de) * 2001-02-22 2004-04-29 Universitaetsklinikum Charite Mittel zur Hemmung von Tumorzellen
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2008035380A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
JP2011501204A (ja) * 2007-10-29 2011-01-06 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規なクロマトグラフィー方法
CA2723981A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab New compounds 273
CN101921200B (zh) * 2009-06-16 2014-01-15 上海医药工业研究院 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CN115368250A (zh) * 2022-09-02 2022-11-22 博诺康源(北京)药业科技有限公司 拆分福莫特罗手性中间体的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2305092A1 (de) 1972-02-05 1973-08-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate
JPS643121A (en) 1987-06-25 1989-01-06 Mitsubishi Kasei Corp Remedy for endometriosis
ES2005492A6 (es) 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2305092A1 (de) 1972-02-05 1973-08-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate
DE2366625C2 (lt) 1972-02-05 1988-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS643121A (en) 1987-06-25 1989-01-06 Mitsubishi Kasei Corp Remedy for endometriosis
ES2005492A6 (es) 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).

Also Published As

Publication number Publication date
HK52297A (en) 1997-05-02
CA2091343C (en) 2002-07-09
LV10770B (en) 1996-04-20
JPH06501262A (ja) 1994-02-10
CA2091343A1 (en) 1992-03-27
ATE134990T1 (de) 1996-03-15
FI111714B (fi) 2003-09-15
EP0550612B1 (en) 1996-03-06
DE69117768T2 (de) 1996-08-29
NO931058D0 (no) 1993-03-23
SK22793A3 (en) 1993-07-07
CZ284256B6 (cs) 1998-10-14
PL166434B1 (pl) 1995-05-31
EP0550612A1 (en) 1993-07-14
PT99051A (pt) 1992-08-31
HU9300867D0 (en) 1993-06-28
CZ44293A3 (en) 1994-01-19
AU652386B2 (en) 1994-08-25
FI931333A (fi) 1993-04-22
LTIP1715A (en) 1995-07-25
JP2801401B2 (ja) 1998-09-21
SG43150A1 (en) 1997-10-17
KR0179639B1 (ko) 1999-05-15
AU8652091A (en) 1992-04-15
HUT65912A (en) 1994-07-28
BG61605B1 (bg) 1998-01-30
IS1684B (is) 1998-02-24
GR3020134T3 (en) 1996-08-31
SE9003057D0 (sv) 1990-09-26
LV10770A (lv) 1995-08-20
RU2079486C1 (ru) 1997-05-20
NO931058L (no) 1993-03-23
EE02979B1 (et) 1997-04-15
BG97576A (bg) 1994-03-31
ES2084831T3 (es) 1996-05-16
PT99051B (pt) 1999-02-26
DK0550612T3 (da) 1996-07-22
IS3756A7 (is) 1992-03-27
WO1992005147A1 (en) 1992-04-02
DE69117768D1 (de) 1996-04-11
NO301709B1 (no) 1997-12-01
HU214054B (en) 1997-12-29
FI931333A0 (fi) 1993-03-25
IE913373A1 (en) 1992-04-08
IE74387B1 (en) 1997-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3813B (en) Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof
US5434304A (en) Process for preparing formoterol and related compounds
DE68924556T2 (de) N-(N-(Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl)glutaminsäure-Derivate.
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
FI62528C (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 1-(3,5-dihydroxifenyl)-1-hydroxi-2-(1-metyl-2-(4-hydroxifenyl)-etyl)-aminoetan
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
SU1282815A3 (ru) Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов
US4451473A (en) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity
US4559361A (en) Naphthalenecarboxamides, their production and use
FI61868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat
US4973691A (en) Etheric derivative of 4(3H)-quinazolinone and a process for preparation thereof
SU497764A3 (ru) Способ получени производных норборнана
CA1209586A (en) Naphthalenecarboxamides, their production and use
US4709086A (en) Process for the preparation of 4-benzyl aspartate
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
PL82685B1 (en) Dibenzazepine derivatives and their preparation[ie34441b1]
JPS60243070A (ja) １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体
CS247575B1 (cs) Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy
KR800000539B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
DD264427A5 (de) Verfahren zur herstellung von cyycloalkano (1.2-b)indolsulfonamiden
EP0108822A1 (en) Antiglaucoma compounds
CS262412B2 (en) Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19981230