CS262412B2 - Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid - Google Patents

Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid Download PDF

Info

Publication number
CS262412B2
CS262412B2 CS833766A CS376683A CS262412B2 CS 262412 B2 CS262412 B2 CS 262412B2 CS 833766 A CS833766 A CS 833766A CS 376683 A CS376683 A CS 376683A CS 262412 B2 CS262412 B2 CS 262412B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
salt
naproxen
naphthyl
glucamine
propionic acid
Prior art date
Application number
CS833766A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS376683A2 (en
Inventor
Morze Herwig Von
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of CS376683A2 publication Critical patent/CS376683A2/en
Publication of CS262412B2 publication Critical patent/CS262412B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/136—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings containing condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy (D)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny a farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny, přičemž v následujícím popisu budou tyto sloučeniny označovány jako naproxen, resp. naproxenové soli.The present invention relates to a process for the preparation of (D) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. naproxen salts.

Naproxen je velmi dobře známým prostředkem používaným proti zánětům, dále jako analgetické činidlo a dále jako prostředek proti horečkám.Naproxen is a well-known anti-inflammatory agent, as an analgesic agent and as an anti-fever agent.

Naproxen a naproxenové suli jsou opticky aktivními látkami, které je možno všeobecně připravit ze směsí (D) a (L) enantiomeru.Naproxen and naproxen salts are optically active substances, which can generally be prepared from mixtures of (D) and (L) enantiomer.

V evropském patentu č. 7 116 a 22 5129 se popisuje příprava naproxenu a naproxenových solí, při které se používá N-R-D-glukaminu nebo solí této sloučeniny, ve kterém znamená substituent R alkylovou skupinu obsahující 1 až 36 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako štěpícího činidla. Postup štěpení, který je popsán v těchto dvou evropských patentech zahrnuje přípravu solí směsí D- a L-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových kyselin s N-R-D-glukaminem, které se potom podrobí frakční krystalizaci, při které se méně rozpustná naproxenová sůl oddělí cd druhé, více rozpustné enantiomerní soli, krystalizaci. V patentu Velké Británie číslo 1 274 271 se popisuje příprava D,L-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naftyl)propionových kyselin, přičemž tyto kyseliny mohou být rozštěpeny pomocí alkaloidů, jako je například cinchonidin.European Patent Nos. 7,116 and 22,519 disclose the preparation of naproxen and naproxen salts using NRD-glucamine or salts thereof wherein R is C 1 -C 36 alkyl or C 3 -C 3 cycloalkyl. 8 carbon atoms as cleaving agent. The cleavage process described in these two European patents involves the preparation of salts of mixtures of D- and L-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with NRD-glucamine, which is then subjected to fractional crystallization in which less soluble the naproxen salt separates from the second, more soluble enantiomeric salt, crystallization. United Kingdom Patent 1,274,271 describes the preparation of D, L-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids, which acids can be cleaved by alkaloids such as cinchonidine.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, žo je možno použít jako rozštěpovacích činidel pro přípravu určitých prekurzorů napr uxenu, které je možno snadno převést na naproxen, N R-D-glukaminů nebo solí těchto sloučenin, ve kterých znamená substituent R alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, ve výhodném provedení obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve výhodném provedení N-R-D-glukaminy obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. Z výše uvedeného vyplývá, že uvedený vynález zahrnuje použití N-R-D-glukaminů nebo solí těchto sloučenin jako rozštěpovacích činidel pro přípravu prekurzorů naproxenu. Tyto rozštěpovací činidla tvoří diastereoměrní (DL) prekurzory naproxenových solí, ze kterých je možno snadno izolovat prekurzor naproxenové soli. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu touto separační metodou je frakční krystalizace uvedených diastereomerních solí.The present invention has been found to be useful as resolving agents for the preparation of certain precursors, e.g., uxene, which can be readily converted to naproxen, N-RD-glucamines or salts thereof, wherein R is C 1 -C 18 alkyl , preferably having 2 to 18 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably NRD-glucamines having 5 to 8 carbon atoms. Accordingly, the present invention includes the use of N-R-D-glucamines or salts thereof as resolving agents for the preparation of naproxen precursors. These resolving agents form diastereomeric (DL) precursors of the naproxen salt, from which the naproxen salt precursor can be readily isolated. Preferably, the separation method is fractional crystallization of said diastereomeric salts.

Uvedený vynález takto nárokuje použití těchto rozštěpovacích činidel a prekurzorů naproxenu, které sdílejíce zbytek propionové kyseliny s naproxenem, jsou charakterizovány přítomností substituentů umístěných v části naproxenové molekuly, která je vzdálená od chirálního středu molekuly. Tyto substituenty je možno snadno převést na substituční deriváty naproxenu. Ve výhod ném provedení podle uvedeného vynálezu je vzdálenost těchto nahraditelných substituentů mezi jejich bodem připojení к naftalenovému kruhu a chirálním středem, tzn. uhlíkovým atomem, ke kterému je připojena methylová skupina, v rozmezí od asi 5,8 do 6,6.1O10 m. Substituenty, které jsou zvláště výhodné pro postup podle uvedeného vynálezu, jsou halogenové substituenty v poloze 5 naftylového kruhu a hydroxy skupina v poloze 6 uvedené molekuly. Obě tyto výše uvedené skupiny je možno snadno převést na substituenty naproxenu (tzn. na vodíkový atom v poloze 5 a methoxy skupinu v poloze 6), přičemž se zachová stereokonfigurace uvedené molekuly.The present invention thus claims the use of these splitting agents and naproxen precursors that share the propionic acid moiety with naproxen are characterized by the presence of substituents located in a portion of the naproxen molecule that is remote from the chiral center of the molecule. These substituents are readily converted to naproxen substitution derivatives. Preferably, the distance of these substitutable substituents is between their attachment point to the naphthalene ring and the chiral center, i. The carbon atom to which the methyl group is attached ranges from about 5.8 to 6.6. 10 m. The substituents which are particularly preferred for the process of the present invention are the halogen substituents at the 5-position of the naphthyl ring and the hydroxy group at the 5-position. 6 of said molecule. Both of the above groups can be readily converted to naproxen substituents (i.e., a hydrogen atom at the 5-position and a methoxy group at the 6-position) while maintaining the stereoconfiguration of the molecule.

Konkrétně je možno uvést, že prekurzory naproxenu jsou reprezentovány sloučeninami obecného vzorce I:In particular, naproxen precursors are represented by compounds of Formula I:

r . 4;-i-ccoh r . 4; -i-coh

'· ; i í i ve kterém znamená'· ; in which it means

R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu v případě, že je substituentem X halogen zvolený ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu a n je 1, nebo jeR @ 1 is hydrogen or methyl when X is halogen selected from the group consisting of chlorine or bromine and n is 1, or

R1 atom vodíku v případě, že je n 0.R 1 is hydrogen when n is the 0th

Tyto prekurzory naproxenu rovněž zahrnují soli uvedených sloučenin obecného vzorce I.These naproxen precursors also include salts of said compounds of Formula I.

Sloučeniny obecného vzorce I ve furmě jejich racemických směsí jsou z dosavadního stavu techniky známými sloučeninami. Například je možno uvést, že (D,L)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina je uváděna v patentu NSR č. 1 934 460 (to znamená sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R1 methylová skupina, X je atom bromu a n je 1). Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R1 methylovou skupinu, X je atom chloru a n je 1 je popisována ve formě své racemické směsi v belgickém patentu číslo 752 627. Sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R1 atom vodíku, X je atom halogenu a n je 0 nebo 1, je uváděna ve formě racemických směsí v patentu NSR číslo 1793 825 a v italské zveřejněné patentové přihlášce č. 25778-A/76. Ovšem soli uvedených sloučenin obecného vzorce I s N-R-D-glukaminem a soli jednotlivých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I s N-R-D-glukaminem nebyly až dosud nikde uváděny.The compounds of formula I in the form of their racemic mixtures are well known in the art. For example, (D, L) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is disclosed in U.S. Pat. No. 1,934,460 (i.e., a compound of formula I in which the substituent R 1 is methyl, X is bromo and n is 1). A compound of formula I wherein R 1 is methyl, X is chlorine and n is 1 is described as its racemic mixture in Belgian Patent No. 752,627. A compound of formula I wherein R 1 is hydrogen, X is a halogen atom and n is 0 or 1, it is mentioned in the form of racemic mixtures in German Patent No. 1793 825 and in Italian Patent Application Publication No. 25778-A / 76. However, NRD-glucamine salts of the compounds of the formula I and NRD-glucamine salts of the individual enantiomers of the compounds of the formula I have not been reported hitherto.

Výroba D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propiono vé kyseliny nebo-li naproxenu s použitím N-R-D-glukaminu jako štěpícího činidla pro směs D a L-enantiomerů a frakční krystalizace к oddělení požadované D-enantiomerní soli spočívá podle vynálezu v tom, že se Da L-prekurzorcjvá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nechá reagovat s N-R-D-glukaminem. Vznikne směs D- a L-solí. Z této směsi se oddělí D-sůl frakční krystalizací. D-sůl se rozštěpí za vzniku D-prekurzorové sloučeniny, která se přemění na D-2- (6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu. Získaná D-kyselina se popřípadě převede na její farmaceuticky přijatelné soli. Ve výhodném provedení se jako výchozích sloučenin používá racemických směsí sloučenin obecného vzorce I ve formě, v jaké se připraví pomocí známých syntézních postupů podle dosavadního stavu techniky.The preparation of D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or naproxen using NRD-glucamine as a resolving agent for the mixture of D and L-enantiomers and fractional crystallization to separate the desired D-enantiomeric salt is in that the Da L-precursor compound of formula I or a salt thereof is reacted with NRD-glucamine. A mixture of D- and L-salts is formed. The D-salt is separated from this mixture by fractional crystallization. The D-salt is cleaved to give the D-precursor compound which is converted to D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The D-acid obtained is optionally converted into its pharmaceutically acceptable salts. In a preferred embodiment, racemic mixtures of the compounds of formula (I) are used as starting materials in the form in which they are prepared according to known synthesis procedures of the prior art.

Výše uvedeným termínem ,,alkyl“ se v tomto textu míní uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až .18 atomů uhlíku. Těmito typickými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, n-hexylová skupina, n-oktylová skupina, n-dodecylová skupina a n-oktadecylová skupina, případně další podobné skupiny.As used herein, the term "alkyl" refers to straight or branched chain hydrocarbon groups containing 1 to 18 carbon atoms. Typical alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-hexyl, n-octyl, n-dodecyl and n-octadecyl , or other similar groups.

Výše uvedeným termínem „cykloalkyl“ se v tomto textu míní cykloalifatické uhlovodíkové skupiny, které obsahují 3 až 8 atomů, uhlíku. Těmito obvyklými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, methylcyklohexylová skupiím, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá jako cykloalkylové skupiny cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.As used herein, the term "cycloalkyl" refers to cycloaliphatic hydrocarbon groups having from 3 to 8 carbon atoms. Typical cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Preferably cyclohexyl and cycloheptyl are used as cycloalkyl groups.

Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako rozštěpovacích činidel používá takových N-alkylglukammů, ve kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, přičemž ještě výhodnějšími sloučeninami jsou látky, ve kterých je substituentem R alkylová skupina, která obsahuje 6 až 18 atomů uhlíku.In a preferred embodiment of the present invention, N-alkylglucamines are used as resolving agents in which R is a C 2 -C 18 alkyl group, with even more preferred compounds being those in which R is a C 6 -C 6 alkyl group 18 carbon atoms.

Zvláště výhodnými rozštěpovacími činidly jsou v rozsahu postupu podle uvedeného vynálezu N-ethyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, dále N-n-decyl-D-glukamin a n-hexadecyl-D-glukamin.Particularly preferred resolving agents are N-ethyl-D-glucamine, Nn-propyl-D-glucamine, Nn-butyl-D-glucamine and Nn-octyl-D-glucamine, furthermore Nn-decyl-D- glucamine and n-hexadecyl-D-glucamine.

Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako rozštěpovacího činidla používá N-methyl-D-glukaminu v souvislosti s prekurzorem naproxenu obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R1 atom vodíku, а X je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru a bromu, a n je 1, nebo je substituentem R1 atom vodíku a n je 0.In a preferred embodiment of the invention, the cleaving agent is N-methyl-D-glucamine in connection with the precursor of naproxen of the formula I where is R 1 is hydrogen, а X is a halogen atom selected from the group consisting of chlorine and bromine , n is 1 or the substituent R 1 is hydrogen and n is the 0th

Rozštěpoyací postup podle uvedeného vy nálezu se provádí v inertním organickém rozpouštědle, u něhož je značný rozdíl mezi rozpustností soli prekurzoru naproxenu obecného vzorce I s rozštěpovacím činidlem a soli druhého enantiomeru s rozštěpovacím činidlem, všeobecně při teplotách v rozmezí od teploty místnosti neboli teploty okolí do zvýšené teploty, obvykle do refluxní teploty použitého rozpouštědla. Sůl naproxenového prekurzoru s rozštěpovacím činidlem (jako je například N-methyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin nebo N-n-oktyl-D-glukamin) je podstatně méně rozpustná ve vybraném rozpouštědle než sůl druhého enantiomeru uvedené sloučeniny s rozštěpovacím činidlem, a vzhledem к výše uvedenému po ochlazení zahřátého roztoku této látky, obvykle na asi teplotu okolí neboli teplotu místnosti, tato sůl naproxenového prekurzoru s rozštěpovacím činidlem přednostně vykrystaluje z uvedeného roztoku. Vhodnými rozpouštědly jsou pro postup podle uvedeného vynálezu voda, jednomocné alkoholy, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku (a zvláště alkanoly, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku), jako jsou například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol, furfurylalkohol, a podobné další látky, dále dvojmocné alkoholy, které obsahují 2 až 6 atomů uhlíku v molekule, jako jsou například ethylenglykol, 1.2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol a podobné další sloučeniny, dále trojmocné alkoholy, které obsahují 3 až 4 atomy uhlíku, jako jsou například glycerol, a podobné další sloučeniny, dále ketony, které obsahují 3 až 11 atomů uhlíku, jako jsou například aceton, acetylaceton, ethylmethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon, a podobné další sloučeniny. Jako dplší rozpouštědla, která je možno uvést v postupu podle uvedeného vynálezu je možno uvést mono- a. di{nižší Jalkylethery ethylenglykolu a diethylenglykolu, dimethylsulfoxid, sulfolany, formamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan, dimethylacetamid a podobné další sloučeniny. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používají alkoholy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v molekule, jako je například methanol a isopropanol, a zvláště výhodným rozpouštědlem je v postupu podle vynálezu methanol. V případě potřeby je možno к rozpouštědlu přidat dostatečné množství vody za účelem rozpuštění všech látek, které byly přidány do roztoku. Jako rozpouštěcích prostředků je možno použít směsí polárních rozpouštědel s aromatickými uhlovodíky, jako je například toluen nebo benzen, například směs methanolu a toluenu, přičemž methanol tvoří hlavní složku směsi.The cleavage process of the present invention is carried out in an inert organic solvent wherein there is a significant difference between the solubility of the naproxen precursor salt of formula I with the cleavage agent and the salt of the second enantiomer with cleavage agent, generally at temperatures ranging from room temperature to ambient temperature. temperature, usually to the reflux temperature of the solvent used. The salt of the naproxen precursor with a resolving agent (such as N-methyl-D-glucamine, Nn-propyl-D-glucamine, Nn-butyl-D-glucamine or Nn-octyl-D-glucamine) is substantially less soluble in the selected solvent than the resolving agent of the second enantiomer of said compound, and given the foregoing after cooling the heated solution of the latter, usually to about ambient temperature or room temperature, the Naproxen Precursor salt of the resolving agent preferably crystallizes from said solution. Suitable solvents for the process of the invention are water, C 1 -C 10 monohydric alcohols (and especially C 1 -C 10 alkanols) such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol , hexanol, cyclohexanol, 2-ethylhexanol, benzyl alcohol, furfuryl alcohol, and the like, and divalent alcohols containing 2 to 6 carbon atoms per molecule, such as ethylene glycol, 1,2-propylene glycol, 1,3-propylene glycol and the like C 3 -C 4 -alcohols, such as glycerol, and the like, and C 3 -C 11 ketones, such as acetone, acetylacetone, ethylmethylketone, diethylketone, di-n-propylketone , diisopropylketone, diisobutylketone, and the like. Additional solvents for the process include mono- and di-lower alkyl ethers of ethylene glycol and diethylene glycol, dimethylsulfoxide, sulfolanes, formamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, pyridine, dioxane, dimethylacetamide and the like. Alcohols containing 1 to 3 carbon atoms per molecule, such as methanol and isopropanol, are preferred, and methanol is a particularly preferred solvent in the process. If necessary, sufficient water may be added to the solvent to dissolve all substances that have been added to the solution. Mixtures of polar solvents with aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene, such as methanol and toluene, can be used as solvents, methanol being the major component of the mixture.

Výchozí látka (to znamená směs naproxenových prekurzorů a druhého enantiome-Starting material (i.e. a mixture of naproxen precursors and the second enantiomeric

ru této sloučeniny nebo rozpustných solí těchto sloučenin) se zahřeje na zvýšenou teplotu, obvykle na teplotu v rozmezí asi od 60 do 100 °C, nebo do refluxní teploty použitého rozpouštědla, v přítomnosti štěpícího činidla, za účelem rozpuštění všech látek, která byly vloženy do rozpouštědla. V případě potřeby je možno rozpouštědlo udržovat na zvýšené teplotě do té doby, než všechny látky nepřejdou do roztoku. Poté, co se uvedený roztok udržuje na zvýšené teplotě po požadovaný časový interval, se roztok pomalu ochladí na teplotu okolí. Během provádění tohoto ochlazování se roztok ve výhodném provedení podle vynálezu naočkuje solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem. Takto získaná krystalická sraženina je obohacena solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem. Konečná teplota, na kterou se roztok přivede, je zvolena na základě praktických zkušeností, ale obvykle se zvolí tak, aby teplotní rozdíl byl dostatečný к získání krystalů s vysokým výtěžkem. Tato krystalizující směs se udržuje na nízké teplotě tak dlouho, dokud není krystalizace dokončena nebo téměř dokončena, přičemž je tento časový interval obvykle v rozmezí asi od 30 minut do několika hodin. Takto získaná krystalická sraženina se oddělí filtrací a potom se promyje.(or a soluble salt thereof) is heated to an elevated temperature, usually in the range of about 60 to 100 ° C, or to the reflux temperature of the solvent used, in the presence of a resolving agent to dissolve all the substances solvents. If desired, the solvent can be maintained at an elevated temperature until all of the substances have dissolved. After maintaining the solution at elevated temperature for a desired period of time, the solution is slowly cooled to ambient temperature. During this cooling, the solution is preferably seeded with a naproxen precursor salt with a cleaving agent. The crystalline precipitate thus obtained is enriched in the salt of the naproxen precursor with the cleaving agent. The final temperature to which the solution is brought is selected based on practical experience, but is usually selected such that the temperature difference is sufficient to obtain crystals with high yield. The crystallizing mixture is kept at a low temperature until crystallization is complete or nearly complete, typically within about 30 minutes to several hours. The crystalline precipitate thus obtained is collected by filtration and then washed.

Krystalická látka získaná v této fázi postupu podle uvedeného vynálezu (to znamená látka, která je obohacena solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem) se po oddělení odfiltrováním a po promytí vloží do vody a zahřeje se, popřípadě к opětnému rozpuštění krystalické látky. V případě takových N-R-D-glukaminů, které jsou rozpustné ve vodě, se výsledný roztok okyselí, například pomocí minerální kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, nebo pomocí organické kyseliny, jako je například kyselina octová, a takto získaná krystalická sraženina se oddělí filtrací, promyje se a suší se. Tímto způsobem se získá krystalický produkt podstatně obohacený prekurzorem naproxenu. V alternativním provedení v případě takových N-R-D-glukaminů, které jsou nerozpustné ve vodě, se látka obohacená solí naproxenového prekurzoru s uvedeným štěpícím činidlem zpracovává se silnou bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid draselný nebo jiná silná bazická činidla, která mají hodnotu pKa větší než 10, za účelem rozštěpení soli, přičemž potom následuje filtrace, při které se oddělí štěpící činidlo, a okyselení filtrátu, například minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo se použije organické kyseliny, jako je například kyselina octová, čímž se získá po filtraci, promytí produktu a vysušení,krystalická látka, která je obohacená prekurzorem naproxenu.The crystalline substance obtained at this stage of the process of the invention (i.e. the substance enriched in the salt of the naproxen precursor with the cleavage agent) is, after filtering off and washed, placed in water and heated, optionally to redissolve the crystalline substance. In the case of such water-soluble NRD-glucamines, the resulting solution is acidified, for example with a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or with an organic acid such as acetic acid, and the crystalline precipitate thus obtained is separated. filtration, washed and dried. In this way, a crystalline product substantially enriched in the naproxen precursor is obtained. Alternatively, in the case of such water-insoluble NRD-glucamines, a substance enriched in the naproxen precursor salt with said cleaving agent is treated with a strong basic compound such as potassium hydroxide or other strong basic agents having a pKa greater than 10 to split the salt followed by filtration to separate the cleaving agent and acidifying the filtrate, for example with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or using an organic acid such as acetic acid to obtain a filtration, washing the product and drying, a crystalline substance that is enriched in the naproxen precursor.

Před rozštěpením produktu, který je obohacen solí naproxenového prekurzoru je štěpícím činidlem, za účelem získání opticky čistého prekurzoru naproxenu, je obvykle vhodné opětně rozpustit materiál obohacený touto solí v dalším rozpouštědle, zahřát rozpouštědlo na požadovanou teplotu (obvykle zvýšenou), naočkovat výsledný roztok solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem a ochladit takto získaný výsledný roztok za účelem provedení jedné nebo více dalších rekrystalizací. Každý z těchto rekrystalizačních postupů dále zvyšuje podíl soli naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem v rekrystalizovaném materiálu. Zvláště vhodnými štěpícími činidly jsou v rozsahu uvedeného vynálezu N-methyl-D-glukamin, N-ethyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin, N-n-hexyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, neboť s použitím těchto látek je možno použít pouze jednoho rekrystalizačního stupně před opětným rozpuštěním výsledného krystalického produktu a následným okyselením, přičemž se získá produkt, jehož čistota odpovídá obsahu čistého naproxenového prekurzoru v rozmezí od 97 do 99 %.Before cleavage of the product enriched in the salt of the naproxen precursor is a cleaving agent to obtain an optically pure naproxen precursor, it is usually convenient to redissolve the material enriched with this salt in another solvent, heat the solvent to the desired temperature (usually elevated). and cooling the resulting solution so as to effect one or more further recrystallizations. Each of these recrystallization processes further increases the proportion of the naproxen precursor salt with the resolving agent in the recrystallized material. Particularly suitable cleavers within the scope of the present invention are N-methyl-D-glucamine, N-ethyl-D-glucamine, Nn-propyl-D-glucamine, Nn-butyl-D-glucamine, Nn-hexyl-D-glucamine and Nn -octyl-D-glucamine, since only one recrystallization step can be used prior to re-dissolution of the resulting crystalline product and subsequent acidification to give a product having a purity of pure naproxen precursor in the range of 97-99%.

V postupu podle uvedeného vynálezu jsou zvláště vhodnými štěpicími činidly N-methyl-D-glukamin, N-ethyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, neboť jejich naproxenové prekurzorové soli jsou snadno oddělitelné filtrací a současně se získá prekurzor naproxenu s přijatelnou vysokou optickou čistotou, aniž by bylo nutné provádět jednu nebo více rekrystalizačních operací před prováděním rozštěpování, a štěpící činidlo je možno zpětně získat přímo a ve vysokém výtěžku filtrací [tento výtěžek se pohybuje v rozmezí asi od 97 do 98 °/o). Kromě toho je třeba uvést, že štěpení je možno provést buďto za alkalických nebo za kyselých podmínek.N-methyl-D-glucamine, N-ethyl-D-glucamine and Nn-octyl-D-glucamine are particularly suitable cleavers in the process of the present invention, since their naproxen precursor salts are readily separable by filtration and at the same time a naproxen precursor with acceptable high optical purity without having to carry out one or more recrystallization operations prior to cleavage, and the cleavage agent can be recovered directly and in high yield by filtration (ranging from about 97 to 98%). In addition, cleavage can be carried out either under alkaline or acidic conditions.

Uvedený N-n-oktyl-D-glukamin je v podstatě nerozpustný ve vodě, což umožňuje získat zpětně tuto látku ve vysokých výtěžcích z vodných systémů. Toto rovněž platí pro další štěpící činidla podle uvedeného vynálezu, u kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující přinejmenším 6 atomů uhlíku v molekule, jako jsou například štěpící činidla, u nichž je substituentem R alkylová skupina obsahující 6 až 18 atomů uhlíku.The N-n-octyl-D-glucamine is substantially insoluble in water, allowing it to be recovered in high yields from aqueous systems. This also applies to other resolving agents in which R is an alkyl group of at least 6 carbon atoms in the molecule, such as a resolving agent in which R is an alkyl group of 6 to 18 carbon atoms.

Materiál, který je obohacen druhým enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo N-R-D-glukaminovou solí této sloučeniny (ve které je substituentem R stejný zbytek, jak již bylo definováno výše), se zpracuje takovým způsobem, aby byl zpětně získán druhý enantiomer, který je možno potom racemizovat pomocí známých postupů (viz například US patent č. 3 686 183).The material enriched in the second enantiomer of the compound of formula I or the NRD-glucamine salt thereof (in which R is the same residue as defined above) is treated in such a way as to recover the second enantiomer, which may then be racemize by known methods (see, for example, U.S. Patent No. 3,686,183).

Množství použitého štěpícího činidla (vyjádřené jako molární množství, vztaženo na D,L-kyselinu obecného vzorce I, která je štěpena,) se podle uvedeného vynálezu pohybuje v rozmezí asi od 50 do 100 °/o. Ovšem vzhledem к tomu, že pouze asi 50 % (vy262412 jádreno jako molární množství vztažené na D,L-kyselinu, která je štěpena) štěpícího činidla je potřebné к přípravě více nerozpustné soli této sloučeniny s prekurzorem naproxenu, může být zbytek štěpícího činidla (obvykle v rozmezí až asi 40 až 50 % molárníchj nahrazen v případě potřeby mnohem levnějším bazickým činidlem, jako je například anorganická bazická látka, například hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organická bazická látka, která má hodnotu pKa přinejmenším 8, jako je například organický terciární amin, například triethylamin, triethanolamin, tributylamin, atd.The amount of cleavage agent used (expressed as the molar amount, based on the D, L-acid of formula I that is cleaved), is in the range of about 50 to 100%. However, since only about 50% (calculated as the molar amount based on the D, L-acid that is cleaved) of the cleavage agent is needed to prepare a more insoluble salt of this compound with the naproxen precursor, the remainder of the cleavage agent (usually in the range of up to about 40 to 50 mol%, if desired, replaced by a much cheaper base such as an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or an organic base having a pKa of at least 8 such as is, for example, an organic tertiary amine, for example, triethylamine, triethanolamine, tributylamine, etc.

Výše uvedený termín „směs D- a L-enantiome.ru obecného vzorce I“ rovněž zahrnuje takové soli výše uvedených sloučenin, které jsou rozpustné v použitém rozpouštědle ve štěpícím postupu podle uvedeného vynálezu. Těmito’ uvedenými solemi jsou například odpovídající sodné soli, draselné soli, lithné soli a podobné další látky. Tyto soli je možno připravit sloučením bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, s roztokem směsi D- a L-kyseliny obecného vzorce I. Takto vzniklá směs solí D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny a L-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny může být štěpena p . dle uvedeného vynálezu použitím soli štěpícího činidla, které reaguje za vzniku soli D-2-(6 metlioxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-R-D-glukaminem. Vhodnými glukaminovými solemi jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například hydrochloridová sůl a acetát:.vá sůl. Mezi dalšími solemi, které je možno v tomto případě použít, je možno uvést sůl s kyselinou propionovou, sul s kyselinou máselnou, sůl s kyselinou isomáselnou, sůl s kyselinou sírovou, sůl s kyselinou dusičnou, sul s kyselinou maleinovou a p chobné další látky. Vzhledem к výše uvedenému se termínem „N-R-D-glukarnin“ (přičemž v této sloučenině má substituent R již shora uvedený význam) se míní takové soli uvedené látky, při jejichž použití společně s vhodnou solí směsi D- a L-2- (6-methoxy-2-.naftyl ]propionové kyseliny, je možno převést štěpení ve smyslu uvedeného vynálezu.The above term "mixture of D- and L-enantiome.ru of formula I" also includes those salts of the above compounds that are soluble in the solvent used in the cleavage process of the present invention. Such salts are, for example, the corresponding sodium salts, potassium salts, lithium salts and the like. These salts can be prepared by combining a base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide with a solution of a mixture of D- and L-acids of formula I. The resulting mixture of salts of D-2- (6-methoxy-2) -naphthyl) propionic acid and L-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid can be cleaved by p. according to the present invention using a salt of a resolving agent which reacts to form the salt of D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with N-R-D-glucamine. Suitable glucamine salts are salts with inorganic or organic acids, such as the hydrochloride salt and the acetate salt. Other salts which may be used include propionic acid salt, butyric acid salt, isobutyric acid salt, sulfuric acid salt, nitric acid salt, maleic acid salt, and the like. As used herein, the term " NRD-glucarnine " (wherein R is as hereinbefore defined) is meant to refer to salts of said compound when used together with a suitable salt of a mixture of D- and L-2- (6-methoxy). The 2-naphthyl] propionic acid may be cleaved according to the present invention.

Kyseliny obecného vzorce I se připraví pomocí známých postupů náležících do dosavadního stavu techniky (viz například NSR patent č. 1 934 460, belgický patent č. 752 627, NSR patenty č. 1 668 654, 1 793 825 a dále italskou publikovanou patentovou přihlášku číslo 251778-A/76).The acids of formula (I) are prepared according to known procedures known in the art (see, for example, German Patent No. 1,934,460, Belgian Patent No. 752,627, German Patent Nos. 1,668,654, 1,793,825, and Italian Published Patent Application No. 251778-A / 76).

Po získání prekurzoru naproxenu obecného vzorce I v opticky čisté formě nebo v surové formě, může být tato sloučenina převedena na naproxen nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny. V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R1 atom vodíku nebo methylová skupina a substituentem X je atom halogenu, a n je 1 se převedení uvedeného prekurzoru naproxenu na naproxen provádí dehalogenací sloučenin obecného vzorce I. Při tomto postupu dochází к nahrazení atomu halogenu atomem vodíku. V případech, kdy je substituentem R1 atom vodíku a substituentem X je atom halogenu o n je 1, je výhodné nejprve methylovat uvedenou sloučeninu, jak bude ještě dále uvedeno, a potom odstranit atom halogenu v poloze 5. Naproxenový prekurzor ve formě 2-(5-halogen-6-methy!-2-naftyl Jpropionové kyseliny se podrobí dehalogenační reakci, při které nedochází žádným způsobem к ovlivnění struktury zbytku molekuly, za vzniku naproxenu. V tomto případě je vhodnou metodou reakce štěpených 5-halogenových sloučenin obecného vzorce I s alkoholátem kovů alkalických zemin, jako je alkoholát hořečnatý, jako například methylát horečnatý, a s terciárním aminem, jako jsou tri (nižší J alky laminy, jako je například triethylamin, v inertním. rozpouštědle, jako je například alkohol nebo alkanol, od kterého je odvozen uvedený alkoholá: nebo alkanolát. Uvedená reakce se provádí při teplotě v· rozmezí od 30 CC do teploty refluxu použitého rozpouštědla. Například je možno postupovat tak, že se smísí prášek hořčíku, methanol a triethylamin v molárním přebytku a tato směs se potom udržuje pod inertní atmosférou, například pod atmosférou dusíku. Rozštěpená 2-(5-halogen-6-methoxy-2-naftyl)propionová. kyselina se vloží ďo roztoku bezvodého methanolu. Po dokončení reakce, například po jedné hodině při teplotě refluxu, se к reakční směsi přidá kyselina chlorovodíková za účelem rozpuštění veškerého zbývajícího hořčíku. Z této reakční směsi je možno získat naproxen pomocí známých metod z dosavadního stavu techniky. Například je možno postupovat tak, že se reakční směs, obsahující naproxen, nalije do vody a extrahuje se vhodným rozpouštědlem, jako je například methylenchlorid. Takto získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, přičemž vykrystaluje čistý naproxen. V alternativním provedení je možno postupovat tak, že prekurzor naproxenu obecného vzorce I reaguje s přinejmenším 2, a ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu s 2 až 50 molekvivalenty (vztaženo na hliník jako základ), slitiny niklu a hliníku nebo kobaltu a hliníku v přítomnosti přinejmenším 2, a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu 2 až 50 molekvivalenty hydroxidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, dokud není odstraněnaAfter obtaining the naproxen precursor of formula I in optically pure form or in crude form, the compound may be converted to naproxen or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For compounds of formula I wherein the substituent R 1 is hydrogen or methyl and X is halogen, n is 1, the conversion of said precursor to naproxen naproxen carried out by dehalogenation of the compounds of formula I. In this procedure occurs к replaced by halogen atoms a hydrogen atom. In cases where the substituent R 1 is hydrogen and X is halogen he is one, it is advantageous initially methylated said compound, as hereinafter described, and then remove the halogen in the 5-position naproxen precursor in the form of 2- (5 -halo-6-methyl-2-naphthyl-propionic acid undergoes a dehalogenation reaction in which there is no effect on the structure of the rest of the molecule to form naproxen, in which case the appropriate method of reacting the cleaved 5-halogen compounds of formula I with an alcoholate alkaline earth metals such as magnesium alcoholate such as magnesium methylate and with a tertiary amine such as tri (lower J alkylamines such as triethylamine) in an inert solvent such as the alcohol or alkanol from which the alcohol is derived The reaction is carried out at a temperature in the range of from 30 ° C to the reflux temperature used For example, magnesium powder, methanol and triethylamine can be mixed in a molar excess, and the mixture is then maintained under an inert atmosphere, such as a nitrogen atmosphere. Cleaved 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. the acid is added to a solution of anhydrous methanol. After completion of the reaction, for example after one hour at reflux temperature, hydrochloric acid is added to the reaction mixture to dissolve any remaining magnesium. Naproxen can be obtained from this reaction mixture by known methods. For example, the reaction mixture containing naproxen is poured into water and extracted with a suitable solvent such as methylene chloride. The organic layer thus obtained was separated, washed with water, and pure naproxen crystallized. Alternatively, the naproxen precursor of formula (I) is reacted with at least 2, and preferably 2 to 50 mol equivalents (based on aluminum base), nickel-aluminum alloy or cobalt-aluminum in the presence of at least 2, and preferably 2 to 50 mol equivalents of alkali metal hydroxide in an inert solvent until removed

5-halogenová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu je velikost částeček slitiny niklu a hliníku nebo kobaltu a hliníku menší než 1 mm, přičemž, koncentrace hliníku v. uvedených slitinách je přinejmenším 10 % hmotnostních. Vhodnými hydroxidy alkalického kovu jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Reak262412 ce se provádí v inertním rozpouštědle, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto rozpouštědlem methanol, ethanol, propanol, isopropyalkohol, terciární butanol, tetrahydrofuran nebo dioxan. Teplota reakce se pohybuje v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tato teplota přinejmenším 40 °C. Reakční interval se pohybuje v rozmezí od 15 minut do 12 hodin.5-halo. In a preferred embodiment of the invention, the particle size of the nickel-aluminum alloy or cobalt-aluminum alloy is less than 1 mm, wherein the concentration of aluminum in said alloys is at least 10% by weight. Suitable alkali metal hydroxides are sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide. The reaction is carried out in an inert solvent, preferably methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, tertiary butanol, tetrahydrofuran or dioxane. The reaction temperature is in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used, preferably at least 40 ° C. The reaction time ranges from 15 minutes to 12 hours.

Výše uvedená rozštěpená 5-halogenov.aná sloučenina obecného vzorce I může být rovněž uvedena do reakce přímo se směsí hořčíku ( ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, přičemž velikost částeček je menší než 1 mm), nižšího alkanolu a případně s alifatickým aminem v molárním přebytku, za vzniku naproxenu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu uvedené reakční směsi, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu při teplotě přinejmenším 20 °C a pod inertní atmosférou, např. pod atmosférou dusíku. Časový interval, který je nutný к provedení redukce uvedené 5-halogenové skupiny, závisí na reakční teplotě. Obvykle je časový interval v rozmezí od 10 minut do 12 hodin dostačující к provedení této reakce. Při teplotě refluxu se uvedená reakce dokončí v intervalu 1 hodiny.The above-cleaved 5-halogenated compound of formula (I) may also be reacted directly with a mixture of magnesium (preferably a powder having a particle size of less than 1 mm), a lower alkanol and optionally an aliphatic amine. in molar excess to form naproxen. The reaction is carried out at a temperature in the range of from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at least 20 ° C and under an inert atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere. The time required for the reduction of said 5-halogen group depends on the reaction temperature. Typically, a time interval of from 10 minutes to 12 hours is sufficient to carry out this reaction. At the reflux temperature, the reaction is completed in 1 hour.

V alternativním provedení je možno postupovat tak, že se 5-halogencvaná sloučenina obecného vzorce I zpracuje Raneyovým niklem v inertním organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, ester obsahující až 6 atomů uhlíku v molekule, jako je například ethylester kyseliny octové, nebo nižší alkanová kyselina, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, atd., případně pod atmosférou vodíku. Tato reakce so provádí při teplotě přinejmenším 0cC a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě nad 20 stupňů Celsia, po dobu v rozmezí od 10 minut do 24 hodin. Ve výhodném provedení se používá teploty refluxu.Alternatively, the 5-halogenated compound of formula (I) may be treated with Raney nickel in an inert organic solvent such as a lower alkanol, an ester containing up to 6 carbon atoms in the molecule, such as ethyl acetate, or a lower alkanoate. an acid such as acetic acid, propionic acid, etc., optionally under a hydrogen atmosphere. This reaction is carried out at a temperature of at least 0 DEG C., and in a preferred embodiment of the invention at a temperature above 20 degrees Celsius, for a time ranging from 10 minutes to 24 hours. Preferably, the reflux temperature is used.

V dalším alternativním provedení se postupuje tak, že se 5-halogenová sloučenina obecného vzorce I zpracuje vodíkem v přítomnosti paládia naneseného na dřevném uhlí, platiny nebo oxidu platiny, přičemž postup se provede v inertním organickém rozpouštědle, které je stejné jako rozpouštědlo1 uváděné v souvislosti se zpracováním v přítomnosti Raneyova niklu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0°C do refluxní teploty uvedeného rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá teploty místnosti, po dobu v rozmezí od 10 minut do 12 hodin.In another alternative embodiment, the 5-halogen compound of formula (I) is treated with hydrogen in the presence of palladium on charcoal, platinum or platinum oxide, in an inert organic solvent which is the same as solvent 1 mentioned in connection with with treatment in the presence of Raney nickel. The reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably at room temperature for a time ranging from 10 minutes to 12 hours.

Surový prekurzor naproxenu obecného vzorce L ve kterém znamená substituent R1 atom vodíku a n je 0, je možno přímo převést na naproxen. Podobně je možno uve dený produkt čistit krystalizací na látku o požadované hodnotě optické rotace a potom ji převést na naproxen. Konverze uvedené látky na naproxen se provádí zpracováním prekurzoru naproxenu se vhodným methylačním činidlem.The crude naproxen precursor of formula (L) wherein R 1 is hydrogen and n is 0 can be directly converted to naproxen. Similarly, the product can be purified by crystallization to a desired optical rotation and then converted to naproxen. The conversion of said compound to naproxen is accomplished by treating the naproxen precursor with a suitable methylating agent.

Při této methylaci dochází к reakci dimethylsulfátu, dimethyluhličitanu, nebo methylhalogenidu v alkalickém prostředí s překurzorem naproxenu obecného vzorce I, to znamená se 6-hydroxysloučeninou. Jako vhodného rozpouštědla je možno v tomto případě použít vodu nebo nižší alifatické alkoholy. К vytvoření uvedeného alkalického prostředí je možno použít hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 40 °C do teploty refluxu uvedené reakční směsi. Optimální reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 40 do 70 °C. Doba reakce závisí na zvolené reakční teplotě, ale všeobecně je možno uvést, že se reakce dokončí v intervalu od 1 do 10 hodin. Oddělení naproxenu je možno provést přidáním roztoku organické nebo anorganické silné kyseliny к reakční směsi, která byla ochlazena, za účelem okyselení této reakční směsi a potom následuje filtrování této směsi. Vzniklá sraženina se potom promyje a suší při teplotě, při které není nepříznivým způsobem ovlivněna kvalita naproxenu. Prekurzor naproxenu obecněli ' vzorce I, ve kterém znamená substituent R atom vodíku, substituentem X je atom halogenu a n je 1, může být methylován postupem, který byl shora uveden, přičemž potom se provede dehalogenace shora uvedeným způsobem.This methylation involves the reaction of dimethyl sulfate, dimethyl carbonate, or methyl halide in an alkaline medium with the naproxen precursor of formula I, i.e., the 6-hydroxy compound. Water or lower aliphatic alcohols may be used as a suitable solvent. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate may be used to form the alkaline environment. The reaction is carried out at a temperature ranging from 40 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. The optimum reaction temperature is between 40 and 70 ° C. The reaction time depends on the reaction temperature selected, but generally, the reaction is completed in an interval of 1 to 10 hours. The separation of naproxen may be accomplished by adding a solution of an organic or inorganic strong acid to the reaction mixture which has been cooled to acidify the reaction mixture, followed by filtering the mixture. The resulting precipitate is then washed and dried at a temperature at which the quality of naproxen is not adversely affected. The naproxen precursor of formula I wherein R is hydrogen, X is halogen and n is 1 may be methylated as described above, followed by dehalogenation as described above.

Naproxen získaný buďto debalogcnací 5· -halogenované sloučeniny obecného vzorce 1 nebo methylaci 6-hydrcjxysloučeniny obecného vzorce I se rekrystalizuje, přičemž se získá látka, která má velmi dobrou hodnotu optické rotace, to znamená o hodnotě [a··]i?5 v rozmezí, od 62 do 67° (chloroform).The naproxen obtained either by the debalogenation of the 5'-halogenated compound of formula (1) or by methylation of the 6-hydroxy compound of formula (I) is recrystallized to give a compound having a very good optical rotation, i.e. [α]. 5 in the range of 62 to 67 ° (chloroform).

Naproxen získaný shora uvedeným postupem podle vynálezu je možno převést na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí naproxenu s přinejmenším ekvivalentním množstvím organické nebo anorganické bazické sloučeniny, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá hydroxidu sodného. Tato reakce se provede v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, přičemž naproxenová sůl vykrystaluje z uvedeného rozpouštědla, případně po odstranění části nebo celého podílu rozpouštědla. Krystalickou látku je možno rekrystalovat za účelem zvýšení čistoty konečného produktu.The naproxen obtained by the above process of the invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt by reacting naproxen with at least an equivalent amount of an organic or inorganic basic compound, preferably sodium hydroxide. The reaction is carried out in an inert solvent at a temperature ranging from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used, the naproxen salt crystallizing from said solvent, optionally after removing some or all of the solvent. The crystalline material can be recrystallized to increase the purity of the final product.

V dalším budou uvedeny příklady praktického provedení postupu podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou zde připojeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezují rozsah vynálezu.In the following, examples of the practice of the present invention will be given, which are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Příklad 1 g D,L-2-[6-hydrcxy-2-naftyl) propionové kyseliny se zahřívá společně s 215 ml methanolu a 13,8 ml toluenu za účelem rozpuštění této D,L-2- (6-hydroxy-2-naftyl) propionové kyseliny. Ke vzniklému roztoku se potom přidá 67,8 g N-n-oktyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu 40 °C a naočkuje se krystalky soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem. Takto získaná reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti za vzniku soli D-2- (6-hydroxy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaniinem, ze které po rozštěpení vznikne 11,5 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny o hodnotě specifické rotace 4-91,3 °, při 25 °C v 0,5% chloroformu, což odpovídá výtěžku 23,0 %.Example 1 g of D, L-2- [6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid is heated together with 215 ml of methanol and 13.8 ml of toluene to dissolve this D, L-2- (6-hydroxy-2- naphthyl) propionic acid. 67.8 g of Nn-octyl-D-glucamine are then added and the solution is cooled to 40 ° C and seeded with Nn-octyl D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid salt crystals. -D-glucamine. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight to give the salt of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid with Nn-octyl-D-glucaniin, which upon cleavage gave 11.5 g of D- 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid having a specific rotation value of 4-91.3 °, at 25 ° C in 0.5% chloroform, corresponding to a yield of 23.0%.

Dále se 10,5 g 6-hydroxynaproxenového prekurzoru rozpustí v 60 ml acetonu a 100 mililitrech 1,5 N vodného roztoku hydroxidu draselného а к tomuto roztoku se potom přidá 44 g methyljodidu. Takto připravený roztok se potom udržuje při teplotě v rez-. mezí od 0 do 20 °C po dobu 14 hodin. Takto získaný methylester naproxenu se potom hydrolyzuje in šitu na naproxen za bazických reakčních podmínek. Konverze 6-hydroxynaproxenového prekurzoru na naproxen se provede s 90,3% výtěžkem. Hodnota specifické rotace takto připraveného naproxenu je 4-63,5° při 25 °C v 0,5% chloroformu.10.5 g of the 6-hydroxynaproxen precursor are dissolved in 60 ml of acetone and 100 ml of a 1.5 N aqueous potassium hydroxide solution and 44 g of methyl iodide are then added. The solution thus prepared is then kept at a temperature in the < RTI ID = 0.0 > range from 0 to 20 ° C for 14 hours. The naproxen methyl ester thus obtained is then hydrolyzed in situ to naproxen under basic reaction conditions. The conversion of the 6-hydroxynaproxen precursor to naproxen was carried out in 90.3% yield. The specific rotation value of the naproxen thus prepared is 4-63.5 ° at 25 ° C in 0.5% chloroform.

Příklad 2Example 2

17,0 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny a 15',34 g N-methyl-D-glukaminu se rozpustí ve 150 ml vroucího methanolu, který obsahuje 10 ml vody (10 % hmotnostních). Tento roztok se potom zfiltruje až do zjasnění roztoku a potom se opatrně ochladí na teplotu 45 °C za současného pomalého míchání, přičemž se získá sůl 6-hydroxynaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem. Takto získaná sůl se potom znovu třikrát suspenduje v uvedeném rozpouštědlovém systému, přičemž se získá po rozštěpení 3,1 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny, přičemž hodnota specifické rotace této látky je 4-91,7° při 25 °C v 0,5% chloroformu a uvedená látka se získá s výtěžkem 18,3 %.17.0 g of D, L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid and 15 ', 34 g of N-methyl-D-glucamine are dissolved in 150 ml of boiling methanol containing 10 ml of water (10%). weight). This solution is then filtered until the solution becomes clear and then carefully cooled to 45 ° C with slow stirring to give the salt of the 6-hydroxynaproxen precursor with N-methyl-D-glucamine. The salt is then resuspended three times in the solvent system to give 3.1 g of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid after cleavage, the specific rotation of which is 4-91.7. At 25 ° C in 0.5% chloroform and the title compound is obtained in a yield of 18.3%.

Opakováním postupu, který je popsán v příkladu 1, se D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionová kyselina převede na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, přičemž hodnota specifické rotace této látky je 4-63,8 stupně při 25 °C v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 90 až 92 %.By repeating the procedure described in Example 1, D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid is converted to D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with a specific rotation value. is 4-63.8 degrees at 25 ° C in 0.5% chloroform. Yield 90-92%.

Příklad 3 g D,L-2- (5-brom-6-methoxy-2-naf ty 1) propionové kyseliny, 23,7 g N-n-oktyl-D-gluKaminu a 60 ml 10% toluenu v methanolu zahřeje až na teplotu refluxu za účelem rozpuštění krystalických látek. Tato reakční směs se potom udržuje při teplotě refluxu po dobu 20 minut a potom se ponechá pomalým způsobem ochladit. Při dosažení teploty 30 °C se tento roztok naočkuje malým množstvím N-n-oktyl-D-glukaminové soli D-2- (5-br om-6-methoxy-2-naf ty 1 ] propionové kyseliny. Tato reakční směs se potom ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Získaná vysrážená látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se 30 ml chladného methanolu, přičemž se získá 16,7 g látky, která je obohacena N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2-[5-brom-6-methoxy-2-naftyl]propionové kyseliny. Vzorek 1,0 g této soli se suspenduje v 50 ml vody, potom se zahřívá na teplotu 80 °C a nakonec se okyselí pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná vysrážná látka, která je obohacena D-2- (5-brom-6-methoxy-2-nafty 1) propionovou kyselinou, se izoluje filtrací při teplotě 50 °C, přičemž získaný produkt se promyje vodou a suší se ve vakuové sušárně. Hodnota [a]d 25= 4-28,2° (c — 0,5 % v CHC13).Example 3 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, 23.7 g of Nn-octyl-D-glucamine and 60 ml of 10% toluene in methanol are heated up to the temperature of reflux to dissolve the crystalline substances. The reaction mixture is then maintained at reflux temperature for 20 minutes and then allowed to cool slowly. Upon reaching 30 ° C, this solution was seeded with a small amount of D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid Nn-octyl-D-glucamine salt. The precipitate obtained is collected by vacuum filtration and washed with 30 ml of cold methanol to give 16.7 g of a substance enriched in the N-octyl-D-glucamine salt of D-2- [5-bromo- A sample of 1.0 g of this salt was suspended in 50 ml of water, then heated to 80 ° C and finally acidified with concentrated hydrochloric acid. d-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl 1) propionic acid was isolated by filtration at 50 ° C, the product is washed with water and dried in a vacuum oven. the value of [?] d 25 = 4-28.2 ° (c - 0.5% in CHCl 3).

Zbývajících 15,7 g látky, která je obohacena solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propropionové kyseliny, se rozpustí ve 2 ml toluenu a 18 ml methanolu při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Takto vzniklý roztok se potom ochladí na teplotu 25 °C, naočkuje se N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naf tyl) propionové kyseliny a potom se ponechá stát přes noc. Tímto způsobem se vysráží látka, která se oddělí filtrací a potom se promyje 20 ml chladného methanolu. Takto získaná izolovaná látka se suspenduje ve 100 ml védy, zahřeje se na teplotu 80 °C a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se oddělí, přičemž se získá 5,5 g v podstatě čisté D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, přičemž hodnota [«]d25 = = 4-42,5 c = 0,5 % v CHC13. Výtěžek je 22 %, vztaženo na D,L-prekurzor.The remaining 15.7 g of material enriched in D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propropionic acid salt was dissolved in 2 ml of toluene and 18 ml of methanol at the reflux temperature of the solvent used. The solution was then cooled to 25 ° C, seeded with D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid Nn-octyl-D-glucamine salt and then allowed to stand overnight. The material precipitated was collected by filtration and then washed with 20 ml of cold methanol. The thus obtained isolated substance is suspended in 100 ml of water, heated to 80 DEG C. and acidified with hydrochloric acid. The precipitate was collected to give 5.5 g of substantially pure D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, [α] D 25 = = 4-42.5 c = 0.5% in CHCl3. The yield is 22% based on the D, L-precursor.

Takto získaný 5!-bromnaproxenový prekurzor se debromuje, přičemž se získá naproxen s hodnotou specifické optické rotace 64° při 25 °C v 0,5% chloroformu, přičemž se použije dříve uvedených postupů. Výtěžek je 82 až 84 %.Thus obtained 5 ! The bromo-proxene precursor is debromised to give naproxen with a specific optical rotation value of 64 ° at 25 ° C in 0.5% chloroform, using the above procedures. Yield 82-84%.

Příklad 4 g D,L-2- (5-brcm-6-methoxy-2-naf tyl) propionové kyseliny se zahřeje na teplotu refluxu společně s 2,42 g triethylaminu, 7,03 gramu N-n-oktyl-D-glukaminu a 30 ml 10% toluenu v methanolu. Takto připravená reakční směs se udržuje při teplotě refluxu po dobu 20 minut a potom- se ponechá pomalu ochladit. Při dosažení teploty 30 °C se tento roztok naočkuje malým množstvím N-n-oktyl-D-glukaminové soli D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyl) propionové kyseliny. Ta262412 to reakční směs se potem ponechá stát po dobu pres noc při teplotě místnosti. Vzniklá vysrážená látka se potom oddělí vakuovou filtrací a promyje se 20 ml chladného methanolu, přičemž při tomto provedení se získá 4,47 g látky, která je obohacena N-n-Oktyl-D-glukaminovou solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny.Example 4 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was heated to reflux temperature together with 2.42 g of triethylamine, 7.03 g of Nn-octyl-D-glucamine and 30 ml of 10% toluene in methanol. The reaction mixture thus prepared is kept at reflux temperature for 20 minutes and then allowed to cool slowly. Upon reaching 30 ° C, this solution was seeded with a small amount of D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid N-n-octyl-D-glucamine salt. The reaction mixture was then allowed to stand overnight at room temperature. The precipitate formed is then collected by vacuum filtration and washed with 20 ml of cold methanol to give 4.47 g of a substance enriched in the N-octyl-D-glucamine salt of D-2- (5-bromo-6-). methoxy-2-naphthyl) propionic acid.

V dalším postup se 4,47 g látky, která je obohacena solí D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyljpropionové kyseliny, rozpustí v 1 ml toluenu a 9 ml methanolu při teplotě refluxu uvedeného rozpouštědla. Takto získaný roztok se ochladí na teplotu 30 °C, naočkuje se N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2-(5-brmn-6-methoxy-2-naftyl Jpropionové kyseliny a potom se ponechá tato směs stát přes noc. Vvsrážená látka se potom oddělí filtrací a promyje se 10 ml chladného methanolu. Takto oddělená látka se potom suspenduje v 75 ml vody, zahřeje se na teplotu 80-C a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se vysráží látka, která se oddělí, přičemž se získá 1,2 g látky podstatně obohacené D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl]propÍÍmovou kyselinou, přičemž hodnota |>]r?'5 - - 1 -42 ϋ (c — 0,5 % v CHC13).4.47 g of D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid-enriched salt are dissolved in 1 ml of toluene and 9 ml of methanol at the reflux temperature of the solvent. The mixture was cooled to 30 ° C, seeded with N-octyl-D-glucamine salt of D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and then allowed to stand overnight. The mixture was then suspended in 75 ml of water, warmed to 80 ° C and acidified with hydrochloric acid to give 1.2 g of product. g of material substantially enriched in d-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl] propÍÍmovou acid, the value of |>] R '5 - - 1 -42 ϋ (c - 0.5% in CHC13).

Takto získaný 5-bromnaproxenový prekurzor se debromuje, čímž se získá naproxen [a]i)25 -- 61 ° (v 0,5% chloroformu). Postupuje se stejným způsobem jako bylo již dříve uvedeno. Výtěžek je 83 až 85 %.The 5-bromonaproxene precursor thus obtained is debromised to give naproxen [α] 25 - 61 ° (in 0.5% chloroform). The procedure is the same as previously mentioned. The yield is 83-85%.

Příklad 5Example 5

5,30 g D,L-2-(5-chlor-6-methoxy-2-na.ftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1.01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 35 ml isopropylalkoho.lu asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. Potom se přidá 2,09 g N-ethyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) a takto získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti (to znamená na teplotu asi v rozmezí od 20 do 23 eC), přičemž tímto postupem se získají 4 g látky, která je obohacena solí méně rozpustného naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s bLethyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody, zahřáté asi na teplotu 80 CC, a potom se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za tohoto stavu se látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny vysráží z roztoku a oddělí se filtrací. Výtěžek je 38 až 40 %, vztaženo na D,L-prekurzor.5.30 g of D, L-2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid are heated together with 1.01 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalents) in 35 ml of isopropyl alcohol to about the reflux temperature of the solvent used to dissolve said D, L-acid. Then 2.09 g of N-ethyl-D-glucamine (corresponding to 0.5 equivalents) and the solution was cooled to room temperature (i.e. at a temperature in the range of about 20 to 23 e C), the following procedure 4 g of a substance which is enriched in a salt of a less soluble naproxen precursor in the form of an acid with ethyl-D-glucamine are obtained. The material is dissolved in about 25 ml of water heated to about 80 DEG C. and then treated with hydrochloric acid until acidic, whereupon the acid-enriched naproxen precursor precipitates out of solution and is collected by filtration. The yield is 38 to 40% based on the D, L-precursor.

V dalším, postupu se 1,00 g látky obohacené N-ethyl-D-glukaminovou solí rozpustí v 19,5 ml isopropylalkoholu a 1,5 ml vody asi při teplotě refluxu. použitého rozpouštědla. Takto získaný roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,50 gramu rekrystalizované soli. Tato látka, se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, jak již bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž vznikne látka dále obohacená na proxenovým prekurzorem ve formě kyseliny. Dále se roztok 1 g D-2-(5-chlor-6-methoxy-2-naftylJpropionové kyseliny ve 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 90 °C zpracuje 3 g slitiny niklu a hliníku v malých podílech. Potom se tato směs míchá po dobu 2 hodin, zfiltruje se, zředí se přebytkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Vzniklá organická fáze se odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystaluje z methylenchloridhexanu, přičemž po rekrystalizaci se podle tohoto příkladu získá 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina, jejíž hodnota [tt]n25 je 60° v 0;5% chloroformu. Výtěžek je 82 až 84 %.In a further procedure, 1.00 g of a substance enriched in N-ethyl-D-glucamine salt was dissolved in 19.5 ml of isopropyl alcohol and 1.5 ml of water at about reflux temperature. of the solvent used. The solution is cooled to room temperature to give 0.50 g of recrystallized salt. This material is then treated with hydrochloric acid as described in the previous paragraph to form an acid further enriched in the proxene precursor. Next, a solution of 1 g of D-2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 20 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution at 90 DEG C. was treated with 3 g of a nickel-aluminum alloy in small portions. The mixture is stirred for 2 hours, filtered, diluted with excess dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride, the organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methylene chloride-hexane to give 2- (6-methoxy) as recrystallization. -2-naphthyl) propionic acid, whose value [tt] 25 n is 0 to 60 °, 5% chloroform. the yield is 82-84%.

Opakováním shora uvedeného postupu, přičemž se použije jako výchozí sloučeniny odpovídající 5-bromov.ý derivát, se získá naproxen, který po rekrystalizaci má hodnotu [a]D 25 = 61° v 0,5% chloroformu.By repeating the above procedure using the corresponding 5-bromo derivative as starting material, naproxen is obtained which, after recrystallization, has a [α] D 25 = 61 ° in 0.5% chloroform.

Příklad 6Example 6

6,2 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml isopropylalkoholu a 1,5 mililitru vody asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. Potom se přidá 2,09 g N-ethyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na. teplotu místnosti, přičemž se získá 4,32 g látky obohacené N-ethyl-D-gluka minovou solí. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody zahřáté na teplotu asi 80 °C, potom se provede zpracování kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny vysráží z uvedeného roztoku a oddělí se odfiltrováním. Výtěžek je 35 až 39 %, vztaženo na D,L-prekurzí)r.6.2 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid are heated together with 1.01 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalent) in 30 ml of isopropyl alcohol and 1.5 g of ml of water to about the reflux temperature of the solvent used to dissolve the D, L-acid. 2.09 g of N-ethyl-D-glucamine are then added and the solution is cooled to. to 4.32 g of a substance enriched in N-ethyl-D-glucamine salt. The material is then dissolved in about 25 ml of water heated to about 80 ° C, then treated with hydrochloric acid until acidic, under which conditions the acid-enriched naproxen precursor precipitates from the solution and is collected by filtration. The yield is 35 to 39% based on D, L-precursor.

V dalším provedení se 100 g látky obohacené N-ethyl-D-glukaminovou solí rozpustí ve 20 ml 5;% vodného roztoku isopropylalkoholu a 1,0 ml vody asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,6 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek této látky se potom dále zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem jako bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě soli.In another embodiment, 100 g of a substance enriched in N-ethyl-D-glucamine salt is dissolved in 20 ml of 5 ; % aqueous isopropyl alcohol solution and 1.0 mL water at about the reflux temperature of the solvent used. The solution was then cooled to room temperature to give 0.6 g of a first crop of recrystallized material. A sample of this material is then treated with hydrochloric acid in the same manner as described in the preceding paragraph to give the naproxen precursor enriched salt.

Dále se postupuje tak, že se 0,50 g uvedeného prvního podílu rekrystalizovaného materiálu, který se získá postupem podle předchozího odstavce, rozpustí v 10 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,43 gramu druhého podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek takto získané látky se vNext, 0.50 g of the first crop of recrystallized material obtained in the preceding paragraph is dissolved in 10 ml of a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol and 0.5 ml of water at about the reflux temperature of the solvent used. This solution was then cooled to room temperature to give 0.43 g of a second crop of recrystallized material. A sample of the substance thus obtained is taken in

282412 dalším zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v prvním; odstavci tohoto příkladu, přičemž vznikne látka, která je ještě dálo zlepšena co do optických vlastností. .282412 was further treated with hydrochloric acid following the same procedure as mentioned in the first; paragraph of this example to form a substance which is still further improved in optical properties. .

V da’ším se CL33 g druhého podílu rekrystalizuvaného materiálu, který se získá podle předchozího odstavce, rozpustí ve 12 ml 5% vědného roztoku isopropylalkoholu a 1,0 niil vody asi. při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,27 g třetího podílu rekrystalizovaného materiálu. Takto získaná látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v prvním odstavci tohoto příkladu, za vzniku v podstatě čistého prekurzoru 5-bromnaproxenu.In a further embodiment, CL33 g of the second portion of recrystallized material obtained according to the preceding paragraph is dissolved in 12 ml of a 5% isopropanol scientific solution and 1.0 µl of about. at the reflux temperature of the solvent used. This solution was then cooled to room temperature to give 0.27 g of a third crop of recrystallized material. The material is then treated with hydrochloric acid in the same manner as in the first paragraph of this example to give a substantially pure 5-bromonaproxene precursor.

V dalším postupu sc do 250ml nádoby vybavené zpětným chladičem a probublávačem dusíku, vloží hořčík ve formě prášku a v množství 60 g a dále bezvodý methanol v množství 50 ml a triethylamin v množství 10 g. Nádoba se potom vyčistí dusíkem, přičemž během celé reakce se udržuje takto vytvořená dusíková atmosféra.In a 250 ml flask equipped with a reflux condenser and a nitrogen bubbler, the powder is charged with magnesium at 60 g and anhydrous methanol at 50 ml and triethylamine at 10 g. The vessel is then purged with nitrogen while maintaining the reaction. the nitrogen atmosphere thus formed.

V dalším postupu se pomalu přidá prekurzor 5-bromnaproxenu v množství 0,1 molu v methanolu [15 g), a takto připravená směs se zahřívá za použití zpětného chladiče pí dobu další hodiny dokud se neukončí přidávání prekurzoru 5-bromnaproxenu. Potom se ochlazená směs smísí se 6N kyselinou chlorovodíkovou dokud není spotřebován veškerý hořčík. Takto získaná směs se potom nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Takto vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování roztoku a přídavku hexanu dojde к vykrystalování látky. Po rekrystalizaci uvedeného naproxenu se získá produkt s hodnotou specifické optické rotace [a]o25~ = 64° v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 81 až 84 %.In a further step, 0.1-mol of 5-bromo-aproxen precursor is slowly added in methanol [15 g], and the mixture thus prepared is refluxed for an additional hour until the addition of 5-bromo-aproxen precursor is complete. Thereafter, the cooled mixture was treated with 6N hydrochloric acid until all of the magnesium had been consumed. The mixture was then poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer thus formed was separated, washed with water and crystallized after concentration of the solution and addition of hexane. After recrystallization of said naproxen, a product with a specific optical rotation [.alpha.] D @ 25 = 64 DEG in 0.5% chloroform is obtained. Yield 81-84%.

Při opakování tohoto výše uvedeného postupu, přičemž se použije odpovídajícího prekurzoru S-chlornaproxenu, se získá naproxen o hodnotě specifické optické rotace 62 ° při 25 °C v 0,5% chloroformu.By repeating the above procedure using the corresponding precursor S-chloro-aproxene, naproxen is obtained with a specific optical rotation value of 62 ° at 25 ° C in 0.5% chloroform.

Příklad 7 g D,L-2-(5-chlor-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá společně s 0,50 gramu triethylaminu (0,5 ekvivalentu) v 15 mililitrech isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi na teplotě refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění kyseliny propionové. V tomto případě se okamžitě po přidání 1,32 g N-cyklohexyl-D-glukammu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) do takto zahřátého roztoku vytvoří sraženina. Potom se přidá dalších 15 ml isopropylalkoholu a 1,5 ml vody a takto získaná směs se zahřeje asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za úče18 lem rozpuštění sraženiny. Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získají 2 g látky, která je obohacena solí naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s N-cyklohexyl-D-glukaminem. Látka se potom ropustí asi v 25 ml vody, zahřeje se asi na 80 °C, zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za tohoto stavu se z roztoku vysráží látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny a tato látka se pot- m oddělí filtrací.Example 7 g of D, L-2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was heated together with 0.50 g of triethylamine (0.5 equivalents) in 15 ml of isopropyl alcohol and 0.5 ml of water about at the reflux temperature of the solvent used to dissolve the propionic acid. In this case, immediately after the addition of 1.32 g of N-cyclohexyl-D-glucamine (corresponding to 0.5 equivalents) to the thus heated solution, a precipitate formed. An additional 15 ml of isopropanol and 1.5 ml of water are then added and the mixture is heated to about the reflux temperature of the solvent to dissolve the precipitate. The solution was then cooled to room temperature to give 2 g of a substance enriched in the naproxen prodrug salt as the acid with N-cyclohexyl-D-glucamine. The substance is then pumped in about 25 ml of water, heated to about 80 ° C, treated with hydrochloric acid until acidic, whereupon a substance enriched in the naproxen precursor form in the form of an acid precipitates from the solution and is subsequently separated. filtration.

V dalším provedení se 1,00 g této látky obohacené solí naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s N-cyklohexyl-D-glukaminem rozpustí ve 20 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,79 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek takto získaného materiálu se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v předchozím odstavci, za vzniku látky, která je dále obohacena prekurzorem 5-chlornaproxenu.In another embodiment, 1.00 g of the acid-enriched naproxen prodrug salt with N-cyclohexyl-D-glucamine is dissolved in 20 mL of a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol at about the reflux temperature of the solvent used. This solution was then cooled to room temperature to give 0.79 g of a first crop of recrystallized material. A sample of the material so obtained is then treated with hydrochloric acid in the same manner as described in the preceding paragraph to give a substance which is further enriched in the 5-chloro-proxene precursor.

V dalším postupu se roztok 1 g prekurzoru 5-chlornaproxenu v 10 ml bezvodého metha.nolu smísí s 1 g Raneyova niklu a tato směs se potom zahřívá při refluxní teplotě po dobu 12 hodin. Takto vzniklý materiál se potom zfiltruje -a získaný filtrát se zředí vodou. Získaná v.ysrážená látka se suší a rekrystalizuje se ze směsi acetonu a hexanu, přičemž se získá naproxen, [ог]с25 = 60° v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 82 až 84 %.A solution of 1 g of the 5-chloro-aproxen precursor in 10 ml of anhydrous methanol is treated with 1 g of Raney nickel and the mixture is then heated at reflux temperature for 12 hours. The material thus obtained is then filtered and the filtrate is diluted with water. The obtained precipitate is dried and recrystallized from acetone-hexane to give naproxen, [α] 25 = 60 ° in 0.5% chloroform. Yield 82-84%.

Opakováním výše uvedeného postupu, přičemž se použije odpovídající 5-bromové sloučeniny, se získá naproxen s hodnotou optické rotace [tt]D 25 = 60 0 v 0,5% chloroformu.By repeating the above procedure using the corresponding 5-bromo compound, naproxen is obtained with an optical rotation value of [t] D 25 = 60 0 in 0.5% chloroform.

Opakováním výše uvedeného postupu, při kterém se použije jako štěpících činidel N-methyl-D-glukaminu a N-n-oktyl-D-glukaminu, se získá naproxen s hodnotou specifické rotace optické v rozmezí od 60 do 650 při 25 °C (v 0,5% chloroformu).Repeating the above process in which is used as resolving agents such as N-methyl-D-glucamine and N-n-octyl-D-glucamine gave naproxen having a specific rotation of the optical range from 60 to 65 0 at 25 ° C (0 , 5% chloroform).

Příklad 8Example 8

6,2 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml isopropylalkoholu a 1.5 ml vody asi na teplotu refluxu použitého rozp mštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 2.93 g N-n-oktyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu] a takte vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá 4,5 g látky, která je obohacena naproxenovým prekurzorem ve formě soli s N-n-oktyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody, zahřeje se ne teplotu asi 80 °C, potom se zpracuje tento roztok pomocí kyseliny chlorovodíkové až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se zíf-6.2 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid are heated together with 1.01 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalent) in 30 ml of isopropyl alcohol and 1.5 ml of water about to the reflux temperature of the solvent used to dissolve said D, L-acid. To this solution was then added 2.93 g of Nn-octyl-D-glucamine (equivalent to 0.5 equivalents), and the solution was then cooled to room temperature to give 4.5 g of a salt enriched in the naproxen precursor as a salt. The substance is then dissolved in about 25 ml of water, heated to about 80 ° C, then treated with hydrochloric acid until acidic, under which conditions the reaction mixture is heated.

2» ká látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě propionové kyseliny, která se vysráží z roztoku a potom se oddělí filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vztaženo na D,L-prekurzor.A propionic acid-enriched naproxen precursor which precipitates out of solution and is then collected by filtration. The yield is 34 to 36% based on the D, L-precursor.

V dalším provedení se 1,00 g látky obohacené solí naproxenového prekurzoru ve formě propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem rozpustí v 9,5 ml isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,85 g rekrystalizované soli. Tato látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá v podstatě čistý produkt.In another embodiment, 1.00 g of a propionic acid-enriched salt of naproxen precursor with N-n-octyl-D-glucamine is dissolved in 9.5 mL of isopropanol and 0.5 mL of water at about the reflux temperature of the solvent used. This solution was then cooled to room temperature to give 0.85 g of recrystallized salt. This material is then treated with hydrochloric acid in the same manner as in the previous paragraph to give a substantially pure product.

V dalším postupu se do nádoby o objemu 200 ml, která je opatřena zpětným chladičem a přívodem dusíku, vloží 60 g hořčíku ve formě prášku, 50 ml bezvodého methanolu a 10 g triethylaminu. Tato nádoba se potom udržuje pod atmosférou dusíku během celého průběhu reakce. Potom se v dalším postupu přidá 0,1 molu prekurzoru 5-bromnaproxonu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách a uvedená látka je ve formě r Jztoku v 15 g methanolu. Tato směs se potom zahřívá po dobu daší 1 hodiny po dokončení uvedeného přídavku prekurzoru 5-bromnaproxenu za podmínek refluxu. Takto získaná směs se potom ochladí na teplotu místnosti a smísí se se 6 N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž v nádobě nezůstane žádný hořčík. V dalším postupu se tato směs zředí vodou, přidá se methylenchlorid a tato směs se potom zpracuje methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování uvedeného roztoku a přídavku hexanu vykrystalizuje naproxen. Po rekrystalizaci uvedeného naproxenu se získá naproxen, jehož teplota tání je 155 °C a [«,]D 25 = 65 [v 0,5% chloroformu). Výtěžek je 80 až 83 %.60 g of magnesium powder, 50 ml of anhydrous methanol and 10 g of triethylamine are charged to a 200 ml flask equipped with a reflux condenser and nitrogen inlet. The vessel is then kept under a nitrogen atmosphere throughout the reaction. 0.1 mol of 5-bromonaproxone precursor is added dropwise and the solution is in the form of a solution in 15 g of methanol. The mixture is then heated for an additional 1 hour after completion of the addition of the 5-bromonaproxen precursor under reflux conditions. The mixture was cooled to room temperature and treated with 6 N hydrochloric acid, leaving no magnesium in the vessel. The mixture is diluted with water, methylene chloride is added and the mixture is then treated with methylene chloride. The organic layer was separated, washed with water and, after concentration of the solution and the addition of hexane, naproxen crystallized. Recrystallization of said naproxen yields naproxen having a melting point of 155 ° C and [α] D 25 = 65 [in 0.5% chloroform]. Yield 80-83%.

Výše uvedený reakční postup se opakuje s D,L-2- (5-chlor-6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinou, přičemž se získá naproxen, jehož teplota tání je 154°C a [ajr·25 je 62° (v 0,5% chloroformu).The above reaction procedure was repeated with D, L-2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid to give naproxen, mp 154 ° C and [α] 25 ° 62 ° ( in 0.5% chloroform).

Příklad 9Example 9

2,16 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá společně s 0,50 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml ethylenglykolu na teplotu 90 °C za účelem rozpuštění D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyljpropionové kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 1,47 g N-n-oktyl-D-glukaminu a tento roztok se potom ochladí na teplotu 40 °C a naočkuje se krystalky soli D-2-(5-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem. Takto získaná reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, přičemž se získá 1,47 g látky, která je obohacena solí D-2-(6-hydro xy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-ok,tyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody zahřáté asi na 80 °C, potom se provede zpracování s kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek vykrystaluje z uvedeného roztoku látka obohacená D-2-(6-hydroxy-2-naftyljpropionovou kyselinu a tento materiál se oddělí filtrací. Výtěžek je 26 až 28 %, vztaženo na D,L-prekurzor.2.16 g of D, L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid are heated together with 0.50 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalents) in 30 ml of ethylene glycol to 90 ° C to dissolve. D, L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid, 1.47 g of Nn-octyl-D-glucamine is then added to this solution and the solution is then cooled to 40 ° C and seeded with D crystals -2- (5-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid with Nn-octyl-D-glucamine The reaction mixture is stirred overnight at room temperature to give 1.47 g of a salt enriched in salt D -2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid with Nn-ok, tyl-D-glucamine, the substance is then dissolved in about 25 ml of water heated to about 80 ° C, followed by treatment with hydrochloric acid until to an acidic reaction, under which conditions the substance enriched in D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid crystallizes from said solution and this material is separated The yield was 26 to 28% based on the D, L-precursor.

V dalším postupu se 2 g prekurzoru 6-hydroxy-naproxenu rozpustí ve 30 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidá 3,8 g dimethylsulfátu. Takto vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se udržuje po dobu v rozmezí 2 hodin, načež se tento roztok ochladí na teplotu místnosti a potom se reakční směs okyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se zfiltruje a promyje se vodou až do neutrální reakce, přičemž se získá 1,5 g naproxenu, který má po krystalizaci hodnotu optické rotace [a]D 25 = 62 ° (v 0,5% chloroformu). Výtěžek je 70 %.2 g of the 6-hydroxy-naproxen precursor are dissolved in 30 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution and 3.8 g of dimethyl sulfate are added thereto. The solution was heated to 60 ° C for 2 hours, cooled to room temperature and then acidified by the addition of dilute hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered and washed with water until neutral, yielding 1.5 g of naproxen which, after crystallization, has an optical rotation value of [α] D 25 = 62 ° (in 0.5% chloroform). Yield 70%.

V dalším postupu se D,L-2-(6-hydroxy-5-brom-2-naftyl) propionová kyselina rozštěpí a methyluje, přičemž se použije stejného postupu, jak je uvedeno v předchozím odstavci, a potom se provede dehalogenace, přičemž se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 4, přičemž se získá naproxen o hodnotě [a]o25 = 60° (v 0,5% chloroformu).Next, D, L-2- (6-hydroxy-5-bromo-2-naphthyl) propionic acid is cleaved and methylated using the same procedure as described in the previous paragraph, followed by dehalogenation with proceeding in the same manner as in Example 4 to give naproxen of [α] 25 = 60 ° (in 0.5% chloroform).

Příklad 10Example 10

3,1 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá s 0,50 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) v 15 ml isopropylalkoholu a 0,75 ml vody asi na refluxní teplotu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny. Potom se к tomuto roztoku přidá 1,75 g N-n-dodecyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) a takto získaný roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 2,50 g látky, která je obohacena naproxenovým prekurzorem ve formě soli s N-n-dodecyl-D-glukaminem. V dalším postupu se látka suspenduje asi v 25 ml vody při teplotě místnosti v přítomnosti 300 mg hydroxidu draselného a při této teplotě se tento roztok udržuje po dobu 60 minut. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací. Vzniklý filtrát se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se získá látka obohacená 5-bromnaproxenovým prekurzorem ve formě derivátu propionové kyseliny, který se vysráží z roztoku a oděli se filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vztaženo na D,L-prekurzor.3.1 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid are heated with 0.50 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalent) in 15 ml of isopropyl alcohol and 0.75 ml of water to about the reflux temperature of the solvent used to dissolve D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. Then, 1.75 g of Nn-dodecyl-D-glucamine (equivalent to 0.5 equivalents) is added to this solution, and the solution is cooled to room temperature to give 2.50 g of a substance that is enriched in the naproxen precursor. in the form of a salt with Nn-dodecyl-D-glucamine. Subsequently, the substance is suspended in about 25 ml of water at room temperature in the presence of 300 mg of potassium hydroxide and kept at this temperature for 60 minutes. A precipitate is obtained which is collected by filtration. The resulting filtrate was treated with hydrochloric acid until acidic reaction to give a 5-bromo-n-proxene precursor enriched in the form of a propionic acid derivative which precipitated out of solution and was collected by filtration. The yield is 34 to 36% based on the D, L-precursor.

V dalším postupu se 1,00 g látky obohacené solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-dodecyl-D-glukamJ262412 пет rozpustí ve 20 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,88 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek tohoto materiálu se potom zpracuje s hydroxidem draselným a potom kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá ještě dále obohacená látka.Next, 1.00 g of a D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid-enriched salt of Nn-dodecyl-D-glucamine 262412 пет is dissolved in 20 ml of a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol at about the reflux temperature of the solvent used. The solution was then cooled to room temperature to give 0.88 g of a first crop of recrystallized material. A sample of this material was then treated with potassium hydroxide followed by hydrochloric acid, following the same procedure as described in the previous paragraph to obtain an even further enriched substance.

V dalším postupu se 0,62 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu, získaného podle předchozího odstavce (to znamená materiálu, který je rovněž obohacen solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-dodecyl-D-giukaminem), se rozpustí v 1:5 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom, ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0.5 g druhého podílu rekrystalizovaného materiálu.Next, 0.62 g of the first crop of recrystallized material obtained in the preceding paragraph (i.e., also enriched in D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid salt with Nn-dodecyl) D-Giucamine) is dissolved in 1: 5 ml of a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol at about the reflux temperature of the solvent used. This solution was then cooled to room temperature to give 0.5 g of a second crop of recrystallized material.

Potom se 0,1 molu 5-bromnaproxenového prekurzoru v methanolu (v množství 15 g) poma.lu přidává do nádoby o objemu 250 ml a vybavené zpětným chladičem, která obsahuje 60 g hořčíku, 50 ml bezvodého methanolu a 10 g triethylaminu, přičemž směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu další 1 hodiny po přídavku 5-bri)mnaproxenového prekurzoru. Během provádění uvedená reakce se nádoby čistí dusíkem. Po dokončení přídavku 5-bromnaproxenového prekurzoru se ochlazená směs smíchá se 6N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž v nádobě nezůstane žádný hořčík. Tato směs se potom nalije do vody a potom se extrahuje methylenchloridem.Thereafter, 0.1 mol of the 5-bromonaproxene precursor in methanol (15 g) is slowly added to a 250 ml flask equipped with a reflux condenser containing 60 g of magnesium, 50 ml of anhydrous methanol and 10 g of triethylamine. is heated at reflux temperature for an additional 1 hour after addition of the 5-bri-mroxaproxene precursor. During the reaction, the vessels were purged with nitrogen. Upon completion of the addition of the 5-bromonaproxene precursor, the cooled mixture was mixed with 6N hydrochloric acid leaving no magnesium in the vessel. The mixture was then poured into water and then extracted with methylene chloride.

Takto získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom se zkoncentruje, přičemž po přídavku hexanu vykrystalizuje naproxen. Postupem podle tohoto provedení se získá naproxen s hodnotou ^62° (v 0,5% chloroformu) po provedené rekrystalízací. Výtěžek je 82 až 83 %.The organic layer thus obtained was separated, washed with water and then concentrated, whereby naproxen crystallized upon addition of hexane. Naproxen of? 62 ° (in 0.5% chloroform) is obtained after recrystallization. Yield 82-83%.

Opakováním tohoto postupu, při kterém se jako výchozí látky použije 5-chlor-n.aproxenového prekurzoru, se získá naproxen s hodnotou optické rotace 60° při 25 °C (v 0,5'% chloroformu).By repeating this procedure, starting from a 5-chloro-n-aproxene precursor, naproxen is obtained with an optical rotation value of 60 ° at 25 ° C (in 0.5% chloroform).

Příklad 11Example 11

13:5 mg sodné soli D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá se 100 mg hydrochloridové soli N-n-butyl-D-glukaminu ve 2 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Takto připravená reakční směs se potom pomalu ochladí, naočkuje se malým množstvím soli 5-bromnaproxenového prekurzoru s N-n-butyl-D-glukaminem, a potom se provede další ochlazení na teplotu místnosti, přičemž se po oddělení filtračním způsobem, a promytím získá látka, která je obohacená solí 5-bromnapro22 xenového prekurzoru s N-n-butyl-D-glmkaminem. Látka se potom rozpustí ve vodě a potom se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se získá materiál obohacený D-2-(6-methoxy-2-n,aftyl)pr!jpionovou kyselinou, který se vysráží z roztoku a oddělí se filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vytaženo na D,L-prekurzor.13: 5 mg of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid sodium salt is heated with 100 mg of Nn-butyl-D-glucamine hydrochloride in 2 ml of a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol about at the reflux temperature of the solvent used. The reaction mixture is cooled slowly, seeded with a small amount of the salt of a 5-bromo-n-proxene precursor with Nn-butyl-D-glucamine, and then further cooled to room temperature, after separation by filtration and washing to give a substance which is enriched in the salt of a 5-bromo-pro-22 xene precursor with Nn-butyl-D-glucamine. The material is then dissolved in water and then treated with hydrochloric acid until acidic reaction to give a material enriched in D-2- (6-methoxy-2-n, aftyl) propionic acid which precipitates out of solution. and collected by filtration. Yield: 34-36%, based on D, L-precursor.

V dalším postupu se 1 g 5-bromnaproxenového prekurzoru a 10 ml bezvodého methanolu smísí s 1 g Raneyova niklu a ta,to směs se zahřívá při teplotě refluxu použitého rozpouštědla po dobu 14 hodin, přičemž se přivádí vodík. Takto vzniklá směs se potom zfiltruje a získaný filtrát se zředí vodou. Oddělí se sraženina, která se usuší a rekrystalizuje z acetunhexanu, čímž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 65 ° po rekrystalizaci.1 g of 5-bromonaproxen precursor and 10 ml of anhydrous methanol are treated with 1 g of Raney nickel and the mixture is heated at the reflux temperature of the solvent for 14 hours while hydrogen is introduced. The mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. The precipitate was collected and dried and recrystallized from acetunhexane to give naproxen with an optical rotation of 65 ° after recrystallization.

Příklad 12Example 12

Podle tohoto příkladu provedení se 2,1 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny zahřívá s 1,46 g N-n-hexyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,55 ekvivalentu) v 15 ml vody při teplotě asi 80 CC. Potom se к tomuto roztoku přidá 0,17 g hydroxidu draselného (což odpovídá 0,45 ekvivalentu) a hodnota pH tohoto roztoku se upraví n,a 8 za pomocí uhličitanu draselného. Takto připravený roztok se potom naočkuje malým množstvím soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-hexyl-D-glukaminem a potom se ochladí, přičemž se získá 1,25 g látky obchacené na sůl D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-hexyl-D-glukaminem.In this example, 2.1 g of D, L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid was heated with 1.46 g of Nn-hexyl-D-glucamine (equivalent to 0.55 equivalents) in 15 ml. of water at about 80 C C. Then к this solution was added 0.17 g of potassium hydroxide (0.45 equivalent) and the pH of the solution is adjusted to n, and at 8 with potassium carbonate. The solution was seeded with a small amount of N-hexyl-D-glucamine salt of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid and then cooled to give 1.25 g of a D-salt marketed substance. Of 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid with Nn-hexyl-D-glucamine.

V dalším postupu se N-n-hexyl-D-glukaminová sůl D-2-(6-hydruxy-2-naftyl)propionové kyseliny rozpustí v 15 ml dioxanu a 15 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (o koncentraci 20 %), a tato směs se potom zahřívá a nasytí methylbromidem. Potom se tato směs ochladí na teplotu místnosti, přičemž se kontinuálně zavádí methylbromid. Potom se reakční směs okyselí přídavkem vodného roztoku 1N kyseliny chlorovodíkové po ochlazení a potom se provede extrakce diethyletherem. Získané extrakty se spojí a promyjí se vodou, usuší se pomocí síranu sodného, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 58°.Next, D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid, N-hexyl-D-glucamine salt was dissolved in 15 ml dioxane and 15 ml aqueous sodium hydroxide solution (20% concentration), and this mixture was then heated and saturated with methyl bromide. The mixture was then cooled to room temperature while methyl bromide was continuously introduced. The reaction mixture was then acidified by the addition of an aqueous 1N hydrochloric acid solution after cooling and then extracted with diethyl ether. The extracts were combined and washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give naproxen with an optical rotation of 58 °.

Příklad 13Example 13

Podle tohoto příkladu se 4,60 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny rozředí s 25 ml vody a 0,60 g hydroxidu draselného (což odpovídá 0,45 ekvivalentu) a tato směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 10 minut. Potom se v dalším postupu přidá 3,22 g N-n-oktyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,55 ekvivalentu) a takto vzniklý rozI tok se pomalu ochlazuje na teplotu 50 °C. Potom se přidá malé množství soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem a tento roztok se potom ochlazuje po dobu přes noc za míchání na teplotu místnosti, přičemž po oddělení a filtraci se získají 4,0 g látky obohacené solí D-2 (6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukamlnem.In this example, 4.60 g of D, L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid was diluted with 25 ml of water and 0.60 g of potassium hydroxide (equivalent to 0.45 equivalents) and the mixture was heated at 70 ° C for 10 minutes. Then, 3.22 g of N-n-octyl-D-glucamine (equivalent to 0.55 equivalents) are added and the solution is cooled slowly to 50 ° C. A small amount of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid salt of Nn-octyl-D-glucamine is then added and the solution is cooled overnight to room temperature with stirring, after separation and filtration 4.0 g of a substance enriched in the salt of D-2 (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid with Nn-octyl-D-glucamine are obtained.

V dalším postupu se vzorek této látky suspenduje v asi 25 ml vody při teplotě místnosti v přítomnosti 300 ml hydroxidu draselného a potom se udržuje při této teplotě po dobu asi 60 minut. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací. Získaný filtrát se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselého stavu, přičemž za těchto podmínek se získá látka obohacená D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, která se vysráží z roztoku a oddělí se filtrací.A sample is suspended in about 25 mL of water at room temperature in the presence of 300 mL of potassium hydroxide and then held at that temperature for about 60 minutes. A precipitate is obtained which is collected by filtration. The filtrate obtained is treated with hydrochloric acid until acidic, yielding a substance enriched in D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid, which precipitates out of solution and is collected by filtration.

V dalším postupu se 2 g 6-hydroxy-naproxenového prekurzoru rozpustí ve 35 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidají 4 g dlmethylsulfátu. Potom se tento roztok zahřívá po d obu 2,5 hodiny při teplotě 65 CC a potom se ochladí na teplotu místnosti. Tato reakční směs se potom okyselí přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku kyseliny chlorovodíkové vznikne vysrážená hmota, která se odfiltruje a promyje vodou až do neutrálního stavu, přičemž se získá 1,6 g naproxenu o optické čistotě 64 ° v chloroformu.2 g of the 6-hydroxy-naproxen precursor are dissolved in 35 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 4 g of dimethylsulphate are then added thereto. The solution was then heated at 65 ° C for 2.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture is then acidified by the addition of a dilute hydrochloric acid solution. Addition of hydrochloric acid gave a precipitated mass which was filtered off and washed with water until neutral, yielding 1.6 g of naproxen having an optical purity of 64 ° in chloroform.

Příklad 14Example 14

Podle tohoto příkladu provedení se 433 g racemické 2- (6-hydroxy-2-naftyl) proplonové kyseliny, což odpovídá 2 mmolům, a 390,5 g N-methyl-D-glukamlnu, což odpovídá 2 molům, rozpustí ve 4 litrech vroucího methanolu.In this example, 433 g of racemic 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) proponic acid corresponding to 2 mmol and 390.5 g of N-methyl-D-glucamine corresponding to 2 mol were dissolved in 4 liters of boiling of methanol.

Tento roztok se potom zfiltruje do vyjasnění roztoku a potom se opatrně ochladí na teplotu 45 °C za pomalého míchání. Potom se přidá 1 g krystalků soli 6-hydroxy-naproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem (která se získá při předběžně provedeném pokusu ochlazením roztoku a třením skleněnou tyčinkou, odfiltrováním za současného sání a promytím určitým podílem methanolu). Bezprostředně po provedení naočkování nastane hromadná krystalizace. Teplota se udržuje na 45 °C a potom se pomalu sníží na 15 °C.This solution is then filtered to clarify the solution and then carefully cooled to 45 ° C with slow stirring. Then 1 g of crystals of the salt of 6-hydroxy-naproxen precursor with N-methyl-D-glucamine (obtained in a preliminary experiment by cooling the solution and rubbing with a glass rod, filtering with suction and washing with some methanol) is added. Immediately after inoculation, mass crystallization occurs. The temperature was maintained at 45 ° C and then slowly lowered to 15 ° C.

Vysrážené krystalky se potom odfiltrují a promyjí se malým množstvím methanolu.The precipitated crystals are then filtered off and washed with a small amount of methanol.

Výtěžek tohoto postupu je 300 g soli D-6-hydroxynaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem.The yield of this process is 300 g of the salt of D-6-hydroxynaproxen precursor with N-methyl-D-glucamine.

Zbytek ze srážení se rozpustí ve vodě a potom se přidá zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové za účelem okyselení roztoku so- li. Za těchto podmínek se vysráží D-6-hydroxy-naproxenový prekurzor.The precipitate residue is dissolved in water and then a dilute hydrochloric acid solution is added to acidify the salt solution. Under these conditions, the D-6-hydroxy-naproxen precursor precipitates.

V dalším provedení se 200 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl) proplonové kyseliny rozpustí ve 350 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidá 40 g dimethylsulfátu. Potom se tento roztok zahřívá pří teplotě 60 °C po dobu dvou hodin a dále se ochladí na teplotu místnosti, přičemž reakční směs se potom okyselí přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vysráží látka, která se odfiltruje, promyje se vodou až do neutrálního stavu, přičemž po rekrystallzaci se získá 175 g naproxenu, jehož hodnota optické rotace je 62 °.In another embodiment, 200 g of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) proponic acid is dissolved in 350 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and 40 g of dimethyl sulfate is then added to this solution. The solution was heated at 60 ° C for two hours and further cooled to room temperature, whereupon the reaction mixture was acidified by the addition of dilute hydrochloric acid. In this way, the substance precipitates, which is filtered off, washed with water until neutral, yielding after recrystallization 175 g of naproxen having an optical rotation value of 62 °.

Příklad 15Example 15

Podle tohoto příkladu provedení se 6,2 g D,L-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyl) proplonové kyseliny zahřívá s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 20 ml 6% toluenu v methanolu při refluxnl teplotě použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 1,95 g N-D,L-methyl-D-glukamínu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu), potom se tento roztok ochladí na teplotu místnosti (to znamená na teplotu v rozmezí od 20 do 30 °C), přičemž se získá 3,52 g látky, která je obohacena na sůl 5-bromnaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem. Tato uvedená sůl se rozpustí v asi 25 ml vody, potom se zpTacuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselého stavu, přičemž za těchto podmínek vykrystaluje z uvedeného roztoku látka, která je obohacena na 5-brom-naproxenový prekurzor, přičemž tato látka se oddělí odfiltrováním.In this example, 6.2 g of D, L-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) proponic acid was heated with 1.01 g of triethylamine (equivalent to 0.5 equivalents) in 20 ml of 6% toluene in methanol at the reflux temperature of the solvent used to dissolve the acid. To this solution was then added 1.95 g of ND, L-methyl-D-glucamine (equivalent to 0.5 equivalents), then the solution was cooled to room temperature (i.e. to a temperature in the range of 20 to 30 ° C). to give 3.52 g of a substance which is enriched in the salt of the 5-bromonaproxen precursor with N-methyl-D-glucamine. The salt is dissolved in about 25 ml of water, then treated with hydrochloric acid to an acidic state, under which conditions the compound enriched in the 5-bromo-naproxen precursor crystallizes from the solution, which is collected by filtration.

V dalším provedení še 1,00 g látky obohacené na sůl 5-brom-naproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem rekrystallzuje z 10 ml methanolu a 20 ml ethanolu, potom se provede zkoncéntrování za refluxu za účelem odstranění 5 ml rozpouštědla, a ochlazení, přičemž se tímto způsobem získá 0,85 g rekrystallzované soli. Tato látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se použije stejného postupu jaký byl uveden v předchozím odstavci, za vzniku v podstatě čistého 5-brom-naproxenového prekurzoru.In another embodiment, 1.00 g of the compound enriched in the salt of 5-bromo-naproxen precursor with N-methyl-D-glucamine is recrystallized from 10 ml of methanol and 20 ml of ethanol, then concentrated at reflux to remove 5 ml of solvent, and cooling to give 0.85 g of recrystallized salt. This material was then treated with hydrochloric acid using the same procedure as described in the previous paragraph to give a substantially pure 5-bromo-naproxen precursor.

Dále se roztok jednoho g uvedeného 5-brom-naproxenového prekurzoru v 10 ml bezvodého methanolu smísí se 100 mg paládia na dřevěném uhlí a tato směs se potom míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 12 hodin. Takto získaná směs se potom zfiltruje, zředí se vodou a extrahuje se methylenchloridem. Při tomto postupu se oddělí organická fáze, která se opět odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 58Next, a solution of one g of said 5-bromo-naproxen precursor in 10 ml of anhydrous methanol was treated with 100 mg of palladium on charcoal and the mixture was then stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 12 hours. The mixture is then filtered, diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated and re-evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methylene chloride / hexane to give naproxen with an optical rotation of 58.

V další variantě tohoto provedeni se ao nádoby o objemu 250 ml, která je výbavě262412 na zpětným chladičem a která obsahuje probublávač dusíku, vloží práškový hořčík v množství 60 g, bezvodý methanol v množství 50 mil a triethylamin v množství 10 g. Tyto nádoby se potom vyplní dusíkem, přičemž během celého průběhu reakce se udržuje dusíková atmosféra.In a further variation of this embodiment, a 250 ml flask equipped with a 262412 reflux condenser and containing a nitrogen bubbler is charged with 60 g of magnesium powder, 50 ml of anhydrous methanol, and 10 g of triethylamine. Fill with nitrogen, maintaining a nitrogen atmosphere throughout the reaction.

V dalším postupu se 5-bromnaproxenový prekurzor, připravený podle prvního provedení postupu podle příkladu 11, v množství 0,1 molu, rozpustí v 15 g methanolu a pomalu se přidává do výše uvedené reakční směsi, která se zahřívá za podmínek refluxu po dobu další jedné hodiny po přídavku uvedeného 5-bromnaproxenového prekurzoru. Potom se tato směs ochladí a ochlazená se smísí se 6N kyselinou chlorovodíkovou .a zpracovávání probíhá tak dlouho, dokud se v. nádobě nevyskytuje žádný hořčík. Tato směs se potom nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování roztoku .a přidání hexanu vykrystaluje naproxen. Naproxen isolovaný po rekrystalizaci má hodnotu optické rotace 64 ° v chloroformu.In a further procedure, the 5-bromonaproxene precursor prepared according to the first embodiment of Example 11 in an amount of 0.1 mol is dissolved in 15 g of methanol and slowly added to the above reaction mixture, which is heated under reflux conditions for a further one hours after the addition of said 5-bromonaproxen precursor. The mixture was then cooled and cooled with 6N hydrochloric acid and treated until no magnesium was present in the vessel. The mixture was then poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer obtained is separated, washed with water and, after concentration of the solution and addition of hexane, naproxen crystallizes. The naproxen isolated after recrystallization has an optical rotation value of 64 ° in chloroform.

Opakováním tohoto postupu, při kterém se použije odpovídající 5-chlornaproxenový prekurzor, se získá po rekrystalizaci naproxen o hodnotě [ a ] d = 62 °.By repeating this procedure, using the corresponding 5-chloro-aproxen precursor, naproxen of [α] d = 62 ° is obtained after recrystallization.

Pří к Lad 16Example 16

Podle tohoto příkladu provedení se směs připravená smícháním 23 g D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, která se připraví postupem podle příkladu 1, a 4 g hydroxidu sodného v 500 ml vodného roztoku methanolu, míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se tato směs odpaří, přičemž se získá 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionát sodný. Tento produkt se potom vloží do toluenu a potom se oddělí odstředěním a promytím hexanem a poté se usuší. Takto získaný produkt má teplotu tání 255 stupňů Celsia za rozkladu a infračervené spektrum této látky vykazuje maxima při 1 260, 1 600, 1 625 a 1 725 cm'1. Výtěžek produktu je 95 %, vztaženo na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu.According to this example, the mixture prepared by mixing 23 g of D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid prepared according to Example 1 and 4 g of sodium hydroxide in 500 ml of an aqueous methanol solution is stirred for 3 hours. hours at room temperature. The mixture was evaporated to give sodium 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionate. This product is then taken up in toluene and then separated by centrifugation and washing with hexane and then dried. The product thus obtained had a melting point of 255 degrees Celsius with decomposition and the infrared spectrum of this product showed peaks at 1260, 1600, 1625 and 1725 cm -1 . The product yield is 95% based on D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.

Příklad 17Example 17

2,16 g D.L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá s 4,31 g N-n-octadecyl-D-glukaminu v 15 ml vody na asi 80 °C. Přidá se 0,17 g hydroxidu draselného a pH roztoku se upraví na hodnotu 8 uhličitanem draselným. Roztok se naočkuje malým množstvím soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-octadecyl-D-glukaminem a ochladí se. Získá se 2,6 g látky obohacené o sůl D-(6-hydroxy-2-naftyl)proplonové kyseliny s N-n-oktadecyl-D-glukaminem.2.16 g of D.L-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid is heated with 4.31 g of N-n-octadecyl-D-glucamine in 15 ml of water to about 80 ° C. 0.17 g of potassium hydroxide was added and the pH of the solution was adjusted to 8 with potassium carbonate. The solution was seeded with a small amount of D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid salt of N-n-octadecyl-D-glucamine and cooled. 2.6 g of a substance enriched in the salt of D- (6-hydroxy-2-naphthyl) proponic acid with N-n-octadecyl-D-glucamine are obtained.

Sůl N-n-oktadecyl-D-glukaminu s D-(6-hydroxy-2-naftyl)propionovou kyselinou se rozpustí v 15 ml dioxanu a přidá se 1Э ml vodného roztoku hydroxidu sodného (20 %). Směs se zahřívá a nasytí methylbromidem. Pak se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se kontinuálně zavádí methylbromid. Reakční směs se ochladí, okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem. Extrakt se ochladí a promyje vodou, suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Získá se 0,8 g naproxenu, jehož hodnota optické rotace je 60° (při 25 °C v 0,5% roztoku chloroformu).D- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid N-n-octadecyl-D-glucamine salt is dissolved in 15 ml dioxane and 1Э ml aqueous sodium hydroxide solution (20%) is added. The mixture was heated and saturated with methyl bromide. It is then cooled to room temperature while methyl bromide is continuously introduced. The reaction mixture was cooled, acidified by the addition of 1N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract was cooled and washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 0.8 g of naproxen is obtained, the optical rotation of which is 60 DEG (at 25 DEG C. in a 0.5% solution of chloroform).

Claims (3)

1. Způsob výroby D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí s použitím N-R-D-glukaminu nebo jeho rozpustných solí, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako štěpicího činidla pro směs D- a L-enantlomerů a frakční krystalizace к oddělení požadované D-enantiomerní soli, vyznačující se tím. že D- a L-prekurzorová sloučenina obecného vzorce I kde vynalezuA process for the preparation of D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof using NRD-glucamine or soluble salts thereof, wherein R represents a C 1 -C 18 alkyl group or a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms as a cleavage agent for the mixture of D- and L-enantiomers and fractional crystallization to separate the desired D-enantiomeric salt, characterized in. wherein the D- and L-precursor compound of formula (I) is a compound of the formula (I) R1 je atom vodíku nebo methylová skupina, jestliže X je atom halogenu ze skupiny zahrnující atom bromu a chloru, a n je 1, nebo R1 je atom vodíku, jestliže n je 0, nebo její sůl, se nechá reagovat s N-R-D-glukaminem, kde R má výše uvedený význam, za vzniku směsi D- a L-so.lí, ze směsi se oddělí D-sůl frakční krystalizací, dále se D-sůl rozštěpí za vzniku D-prekurzorové sloučeniny, a D-prekurzorová sloučenina se přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, a popřípadě se získaná D-kyselina převede na její farmaceuticky přijatelné soli.R 1 is hydrogen or methyl when X is halogen selected from the group consisting of bromine and chlorine, and n is 1 or R1 is hydrogen when n is 0, or a salt thereof is reacted with an NRD-glucamine, wherein R is as defined above to form a mixture of D- and L-salts, separating the D-salt by fractional crystallization, further dissolving the D-salt to form a D-precursor compound, and converting the D-precursor compound to D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, and optionally converting the obtained D-acid into its pharmaceutically acceptable salts. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionová kyselina nebo její sůl přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu.2. The process of claim 1, wherein D-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid or a salt thereof is converted to D-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina nebo její sůl přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)proplonovou kyselinu.3. The process of claim 1, wherein D-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or a salt thereof is converted to D-2- (6-methoxy-2-naphthyl). proponic acid.
CS833766A 1982-05-27 1983-05-26 Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid CS262412B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38249982A 1982-05-27 1982-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS376683A2 CS376683A2 (en) 1988-08-16
CS262412B2 true CS262412B2 (en) 1989-03-14

Family

ID=23509228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833766A CS262412B2 (en) 1982-05-27 1983-05-26 Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS5925356A (en)
KR (1) KR840004713A (en)
CS (1) CS262412B2 (en)
HU (1) HU191845B (en)
PL (1) PL141326B1 (en)
ZA (1) ZA833838B (en)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1082552A (en) * 1977-08-05 1980-07-29 Charles H. Klieman Hemostatic clip applicator
CH641432A5 (en) * 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int METHOD FOR SPLITTING RACEMIC 6-METHOXY-ALPHA-METHYL-2-NAPHTHALINE ACID INTO THE OPTICAL ANTIPODES.
FI65773C (en) * 1979-07-06 1984-07-10 Syntex Pharma Int FOERFARANDE FOER SEPARERING AV D-2- (6-METOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONYRA
IT1168387B (en) * 1981-04-01 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2- (6-METHOXY-2-NAFTIL) -PROPIONIC ACID

Also Published As

Publication number Publication date
PL242215A1 (en) 1985-01-02
ZA833838B (en) 1985-01-30
JPS5925356A (en) 1984-02-09
PL141326B1 (en) 1987-07-31
HU191845B (en) 1987-04-28
KR840004713A (en) 1984-10-24
CS376683A2 (en) 1988-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0200638B1 (en) Process for the preparation of (z)-1-phenyl-1-diethyl amino carbonyl 2-amino methyl cyclopropane hydrochloride
JPH059430B2 (en)
JP2846042B2 (en) Method for producing indolecarboxylic acid derivative
JP2003535077A (en) Method for producing indole derivative and intermediate of the method
FI78455C (en) New process for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
EP0095901B1 (en) Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor
EP0008833B1 (en) Optically active derivatives of mercaptoisobutyric acid and a process for preparing them
US4417070A (en) Process for preparing an optical active ester of naphthylpropionic acid
US4724102A (en) Optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids and derivatives of said acids
JP4303792B2 (en) Method for producing quinolone derivative
CA1300127C (en) Process for preparing lysergol derivatives
CS262412B2 (en) Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid
WO1996019431A1 (en) Resolution of ibuprofen using a n-alkyl-d-glucamine
US4395571A (en) Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
JPH07121944B2 (en) Method for producing N-lower 1-methyl-10α-methoxyl millicergor
US4698432A (en) Process for the resolution of (±) 2-[2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionic acid
EP0441979B1 (en) Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine
CA1137997A (en) Process for making 4-aroyl-substituted phenoxyacetic acids
US4162364A (en) Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
JP2923692B2 (en) Enzymatic resolution method
KR100359503B1 (en) Method of preparing an aromatic propionic acid derivative
JP2000198779A (en) Purification of 3-alkylflavanol derivative
JPH051053A (en) New process for producing 6-(3-dimethylamino-propionyl) forskolin
JPH09301906A (en) Production of 2,3,6,7,10,11-hexahydroxytriphenylene
JPS6125716B2 (en)