JP2000198779A - Purification of 3-alkylflavanol derivative - Google Patents

Purification of 3-alkylflavanol derivative

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JP2000198779A
JP2000198779A JP11000398A JP39899A JP2000198779A JP 2000198779 A JP2000198779 A JP 2000198779A JP 11000398 A JP11000398 A JP 11000398A JP 39899 A JP39899 A JP 39899A JP 2000198779 A JP2000198779 A JP 2000198779A
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alkylflavanonol
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義則 西澤
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To purify the subject compound useful as a hair tonic/hair growing agent with a high purity and industrially advantageously by crystallizing a specific alkylflavanol derivative containing a specific impurity in the presence of a base. SOLUTION: This method for purifying 3-alkylflavanol derivative comprises crystallizing a 3-alkylflavanol derivative of formula II (e.g.; trans-3,4'-dimethyl-3- hydroxyflavanone) containing a 3-alkylflavanone derivative of formula I (R1 is a 1-12C alkyl; R2, R3 are each a 1-12C alkyl substitutable with a halogen or the like, H, OH or the like) (e.g.; cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone) as an impurity in the presence of a base such as potassium hydroxide in a solvent such as a mixed solvent of isopropyl alcohol with water to purify the objective compound. It is preferable to perform the above crystallization by adding the above aqueous base solution to the solution of the compound of formula II containing the impurity of the formula I and then cooling the solution mixture to approximately at (-)30-30 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、養毛・育毛剤とし
て有用な次の一般式(1)
TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to the following general formula (1) useful as a hair tonic / hair restorer:

【0002】[0002]

【化3】 Embedded image

【0003】〔式中、R1 は炭素数1〜12のアルキル
基を示し、R2 及びR3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数1〜12のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数1〜12のアルキル基、炭素数1〜12のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数1〜12のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導
体の精製法に関する。
[In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 2 and R 3 each represent a halogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. A 12-alkyl group, a C1-C12 alkoxyl group which may be substituted by a C1-C12 alkoxyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a halogen atom. And a method for purifying a 3-alkylflavanonol derivative represented by the formula:

【0004】[0004]

【従来の技術】養毛・育毛剤として有用な化合物である
上記一般式(1)で表わされる3−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法としては、特開平8−15746
4号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う
方法が挙げられる。
2. Description of the Related Art As a method for producing a 3-alkylflavanonol derivative represented by the above general formula (1), which is a compound useful as a hair-growing and hair-growing agent, JP-A-8-15746.
As described in JP-A No. 4 (KOKAI) No. 4, a method of performing a reaction according to the following reaction formula is exemplified.

【0005】[0005]

【化4】 Embedded image

【0006】〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じ
ものを示す〕
[Wherein, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above]

【0007】すなわち、o−ヒドロキシアシルベンゼン
類(4)とベンズアルデヒド類(3)を反応させて、3
−アルキルフラバノン類(2)を得、次いでこれを過酸
化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、
晶析精製を行うことにより、目的とする3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)を得る方法が開示されてい
る。
That is, by reacting o-hydroxyacylbenzenes (4) with benzaldehydes (3), 3
-Alkylflavanones (2), which are then oxidized with hydrogen peroxide and, after column chromatography purification,
A method for obtaining a desired 3-alkylflavanonol derivative (1) by performing crystallization purification is disclosed.

【0008】[0008]

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記製造方法
では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いて
おり、工業的に大量に精製・製造するには不向きである
という問題点があった。また、原料である3−アルキル
フラバノン誘導体(2)の溶解度が目的物である3−ア
ルキルフラバノノール誘導体(1)よりも低いため、工
業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反
応後に不純物として残存する原料の3−アルキルフラバ
ノン誘導体(2)を完全に除くことが困難であり、十分
に精製できないという問題点を有していた。従って、本
発明の目的は、このような問題がなく、3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)を工業的に有利に精製・製造
できる方法を提供することにある。
However, the above-mentioned production method has a problem that column chromatography is used as a purification method, and it is not suitable for industrial large-scale purification and production. In addition, since the solubility of the starting material, 3-alkylflavanone derivative (2), is lower than that of the target, 3-alkylflavanonol derivative (1), crystallization, which is a purification method generally used in industry, causes oxidation. It was difficult to completely remove the 3-alkylflavanone derivative (2) as a raw material remaining as an impurity after the reaction, and there was a problem that purification was not possible sufficiently. Therefore, an object of the present invention is to provide a method that can advantageously purify and produce a 3-alkylflavanonol derivative (1) without such problems.

【0009】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
(2)
According to the present invention, there is provided the following general formula (2):

【0010】[0010]

【化5】 Embedded image

【0011】〔式中、R1 は炭素数1〜12のアルキル
基を示し、R2 及びR3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数1〜12のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数1〜12のアルキル基、炭素数1〜12のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数1〜12のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる3−アルキルフラバノン誘導体を
不純物として含む、次の一般式(1)
[In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 2 and R 3 each represent a halogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. A 12-alkyl group, a C1-C12 alkoxyl group which may be substituted by a C1-C12 alkoxyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a halogen atom. The following general formula (1) containing a 3-alkylflavanone derivative represented by the formula

【0012】[0012]

【化6】 Embedded image

【0013】〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じ
ものを示す〕で表わされる3−アルキルフラバノノール
誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする3−
アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供す
るものである。
Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above, wherein the 3-alkylflavanonol derivative is crystallized in the presence of a base.
An object of the present invention is to provide a method for purifying an alkylflavanonol derivative with high purity.

【0014】[0014]

【発明の実施の形態】本発明において、3−アルキルフ
ラバノン誘導体(2)及び3−アルキルフラバノノール
誘導体(1)は、それぞれ一般式(2)及び(1)で表
わされるものであるが、式中、R1 は炭素数1〜5の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が
好ましい。R2 及びR3 は水素原子、炭素数1〜5の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又
はメチル基が好ましい。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, a 3-alkylflavanone derivative (2) and a 3-alkylflavanonol derivative (1) are represented by general formulas (2) and (1), respectively. In the formula, R 1 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group. R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.

【0015】3−アルキルフラバノン誘導体(2)及び
3−アルキルフラバノノール誘導体(1)として、最も
好ましいものは、式中のR1 及びR3 がメチル基であ
り、R 2 が水素原子である、3,4′−ジメチルフラバ
ノン及び3,4′−ジメチル−3−ヒドロキシフラバノ
ンである。
A 3-alkylflavanone derivative (2) and
As the 3-alkylflavanonol derivative (1), the most
Preferred is R in the formula1And RThreeIs a methyl group
R TwoIs a hydrogen atom, 3,4'-dimethylflava
Non and 3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavano
It is.

【0016】なお、本発明において原料となる3−アル
キルフラバノン誘導体(2)には、trans体とci
s体の立体異性体が存在し、また、trans体とci
s体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発
明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良
く、これらの混合物を用いてもよい。
The 3-alkylflavanone derivative (2) used as a raw material in the present invention has a trans form and a ci form.
s-isomer is present, and trans-isomer and ci-isomer
Optical isomers exist for each of the s-isomers. In the production method of the present invention, any of these isomers may be used, or a mixture thereof may be used.

【0017】本発明の晶析に用いる、3−アルキルフラ
バノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)中の、3−アルキルフラバノ
ン誘導体(2)及び3−アルキルフラバノノール誘導体
(1)の含有量は、好ましくは3−アルキルフラバノン
誘導体(2)が0.1〜50%、3−アルキルフラバノ
ノール誘導体(1)99.9〜50%程度含有するもの
を用いる。なお、3−アルキルフラバノン誘導体(2)
を不純物として含む3−アルキルフラバノノール誘導体
(1)には、3−アルキルフラバノン誘導体(2)及び
3−アルキルフラバノノール誘導体(1)の他、3−ア
ルキルフラバノン誘導体(2)の酸化で生成するような
その他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物と
しては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテ
コールの各誘導体等が挙げられる。
The 3-alkylflavanone derivative (2) and the 3-alkylflavanone derivative in the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used in the crystallization of the present invention. The content of the phenol derivative (1) is preferably such that the 3-alkylflavanone derivative (2) contains about 0.1 to 50% and the 3-alkylflavanonol derivative (1) about 99.9 to 50%. . The 3-alkylflavanone derivative (2)
The 3-alkylflavanonol derivative (1) containing as an impurity includes, in addition to the 3-alkylflavanone derivative (2) and the 3-alkylflavanonol derivative (1), the oxidation of the 3-alkylflavanone derivative (2). Other impurities that may be generated may be included. Examples of the other impurities include benzoic acid, cinnamic acid, salicylic acid, and derivatives of catechol.

【0018】本発明の晶析に用いる、3−アルキルフラ
バノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)は、後述するような3−アル
キルフラバノン誘導体(2)の酸化粗生成物をそのまま
用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでも
よい。また、本発明の晶析に用いる、3−アルキルフラ
バノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)は、乾燥したものでもよく、
また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を
含有する場合には、水の含有量が35%以下程度である
ことが望ましい。
The 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used in the crystallization of the present invention is a crude product of the oxidation of the 3-alkylflavanone derivative (2) as described later. The product may be used as it is or may have been subjected to preliminary purification such as washing with water. The 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used for the crystallization of the present invention may be dried,
Further, it may contain a solvent such as water. However, when water is contained, the water content is desirably about 35% or less.

【0019】本精製法において、3−アルキルフラバノ
ン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフラバ
ノノール誘導体(1)の製造方法は前記したように、特
開平8−157464号公報又はJ. Med. Chem.(ジャ
ーナル オブ メディシナルケミストリー)33巻19
48頁(1990年)に記載の方法で、3−アルキルフ
ラバノン誘導体(2)を中間体として得た後、これを酸
化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従っ
てo−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)とベンズアル
デヒド類(3)を有機酸とアミンの存在下で縮合する
か、又は無機塩基の存在下で縮合して、3−アルキルフ
ラバノン誘導体(2)を塩基存在下、有機過酸化物又は
過酸化水素で酸化することにより、3−アルキルフラバ
ノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフラ
バノノール誘導体(1)を得る方法が挙げられる。
In this purification method, as described above, the method for producing the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-157664 or J. Med. Chem. (Journal of Medicinal Chemistry) 33 19
The method described on page 48 (1990) includes a method in which a 3-alkylflavanone derivative (2) is obtained as an intermediate and then oxidized. That is, the 3-alkylflavanone derivative is obtained by condensing an o-hydroxyacylbenzene (4) and a benzaldehyde (3) in the presence of an amine or an inorganic base in accordance with the above reaction formula. A method of obtaining a 3-alkylflavanonol derivative (1) containing a 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity by oxidizing (2) with an organic peroxide or hydrogen peroxide in the presence of a base. .

【0020】上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常
の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。す
なわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、
必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した
後、本発明の晶析精製に供する。
The post-treatment method after the completion of the oxidation reaction is carried out in accordance with the usual post-treatment method using a peroxide. That is, the remaining organic peroxide is washed away with water, or
After being decomposed with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite if necessary, it is subjected to the crystallization purification of the present invention.

【0021】本発明の精製法は、3−アルキルフラバノ
ン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフラバ
ノノール誘導体(1)を、塩基存在下で晶析することに
特徴がある。
The purification method of the present invention is characterized in that a 3-alkylflavanonol derivative (1) containing a 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity is crystallized in the presence of a base.

【0022】本発明の晶析に用いる塩基としては、不純
物である3−アルキルフラバノン誘導体(2)の3位の
水素を引き抜くことができ、3−アルキルフラバノン誘
導体(2)をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカ
ルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の
金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最
も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の
固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態(水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの場合は20〜50%程度
の水溶液が市販されている)で用いてもよい。
As the base used in the crystallization of the present invention, hydrogen at the 3-position of the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity can be extracted, and the 3-alkylflavanone derivative (2) can be dissolved in a solvent more. Any base capable of forming an α-alkylchalcone derivative having good properties may be used. Among them, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide are preferable. Potassium is most preferred. The alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide may be used in the form of solids such as flakes and pellets, or in the form of an aqueous solution (for sodium hydroxide and potassium hydroxide, 20 to An aqueous solution of about 50% is commercially available).

【0023】塩基の使用量は、用いる3−アルキルフラ
バノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)の純度、溶媒の種類・量等に
より変化するが、一般に3−アルキルフラバノン誘導体
(2)を不純物として含む3−アルキルフラバノノール
誘導体(1)に対して0.03〜1.0重量倍、好まし
くは0.05〜0.5重量倍、より好ましくは0.05
〜0.3重量倍程度用いる。
The amount of the base used depends on the purity of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) used as an impurity, the type and amount of the solvent, and the like. 0.03-1.0 weight times, preferably 0.05-0.5 weight times, more preferably 0.05 times the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the flavanone derivative (2) as an impurity.
Use about 0.3 times by weight.

【0024】本発明の晶析に用いる溶媒としては、不純
物である3−アルキルフラバノン誘導体(2)の3位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、
エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、n−ブタノール、イソブチルアルコール、sec−
ブチルアルコール、t−ブチルアルコール等の炭素数4
以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数4以下の
アルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、そ
の中でも3−アルキルフラバノン誘導体(2)の3位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコ
ールと水の混合溶媒が最も好ましい。
The solvent used in the crystallization of the present invention may be any solvent capable of dissolving the α-alkylchalcone derivative formed by extracting the 3-position hydrogen of the impurity 3-alkylflavanone derivative (2). methanol,
Ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, isobutyl alcohol, sec-
4 carbon atoms such as butyl alcohol and t-butyl alcohol
The following alcohol-based solvents or mixed solvents of these alcohol-based solvents having 4 or less carbon atoms and water are more preferable, and among them, α- formed by extracting the 3-position hydrogen of the 3-alkylflavanone derivative (2) is preferable. A mixed solvent of isopropyl alcohol and water is most preferable because the solubility of the alkyl chalcone derivative is good.

【0025】溶媒の使用量は、用いる3−アルキルフラ
バノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフ
ラバノノール誘導体(1)の純度、溶媒の種類、塩基の
種類・量等によって変化するが、一般に、3−アルキル
フラバノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキ
ルフラバノノール誘導体(1)に対して1〜20重量
倍、好ましくは1〜10重量倍、より好ましくは2〜7
重量倍程度である。
The amount of the solvent used depends on the purity of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) used as an impurity, the type of the solvent, the type and amount of the base, and the like. Generally, it is 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, more preferably 2 to 7 times the weight of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity.
It is about weight times.

【0026】本発明の晶析では、溶媒に水を含有しても
しなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物で
ある3−アルキルフラバノノール誘導体(1)の回収率
がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒
を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、3−ア
ルキルフラバノン誘導体(2)を不純物として含む3−
アルキルフラバノノール誘導体(1)に対して0.01
〜1重量倍、好ましくは0.05〜0.5重量倍、より
好ましくは0.05〜0.3重量倍程度である。なお、
晶析に用いる3−アルキルフラバノン誘導体(2)を不
純物として含む3−アルキルフラバノノール誘導体
(1)に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水
を添加しなくてもよい。
In the crystallization of the present invention, the solvent may or may not contain water, but the case where water is contained is more effective in recovering the target 3-alkylflavanonol derivative (1). Therefore, a solvent containing water is preferably used. When water is used, the amount of water used is determined based on the amount of 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity.
0.01 based on the alkylflavanonol derivative (1)
It is about 1 to 1 times, preferably about 0.05 to 0.5 times, more preferably about 0.05 to 0.3 times. In addition,
When water is contained in the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used for crystallization, it is not necessary to add water to the crystallization solvent.

【0027】晶析の際に、塩基は最初から3−アルキル
フラバノン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキ
ルフラバノノール誘導体(1)の溶液に加えておいても
よいが、塩基を高温で3−アルキルフラバノノール誘導
体(1)に作用させると、trans−cis異性化等
の副反応が進行することがあるので、好ましくは、3−
アルキルフラバノン誘導体(2)を不純物として含む3
−アルキルフラバノノール誘導体(1)の溶液に、塩基
水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行
う。
At the time of crystallization, the base may be added to the solution of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity from the beginning. When acted on the 3-alkylflavanonol derivative (1), a side reaction such as trans-cis isomerization may proceed.
3 containing the alkylflavanone derivative (2) as an impurity
-Crystals are formed by adding an aqueous base solution to the solution of the alkylflavanonol derivative (1) for crystallization.

【0028】晶析温度は、用いる3−アルキルフラバノ
ン誘導体(2)を不純物として含む3−アルキルフラバ
ノノール誘導体(1)の純度、溶媒の種類、塩基の種類
・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、3
−アルキルフラバノン誘導体(2)を不純物として含む
3−アルキルフラバノノール誘導体(1)の溶液に、塩
基水溶液を添加する場合は、好ましくは0〜60℃、よ
り好ましくは30〜50℃で塩基水溶液を添加し、その
後好ましくは−40〜30℃、より好ましくは−30〜
30℃程度まで冷却して晶析を行う。また、3−アルキ
ルフラバノン誘導体(2)を不純物として含む3−アル
キルフラバノノール誘導体(1)の溶液に、塩基を最初
から加えておく場合は、好ましくは10〜50℃で加温
後、好ましくは−40〜30℃程度まで冷却して晶析を
行う。
The crystallization temperature is determined by the purity of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) used as an impurity, the type of solvent, the type and amount of base, and the method of adding the aqueous base solution. Depends on
When adding an aqueous base solution to a solution of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the -alkylflavanone derivative (2) as an impurity, the base aqueous solution is preferably added at 0 to 60 ° C, more preferably at 30 to 50 ° C. , And then preferably at -40 to 30C, more preferably at -30 to 30C.
Crystallization is performed by cooling to about 30 ° C. When a base is added from the beginning to a solution of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity, the solution is preferably heated at 10 to 50 ° C. Is cooled to about −40 to 30 ° C. for crystallization.

【0029】上記操作により析出した結晶をろ過するこ
とにより、3−アルキルフラバノノール誘導体(1)を
純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶
析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、
水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの2種以
上で1又は2回以上洗浄してもよい。ここで用いるアル
コール系溶媒として好ましいものとしては、メタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアル
コール、n−ブタノール、イソブチルアルコール、se
c−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール等の炭素
数4以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソ
プロピルアルコールがより好ましい。
By filtering the crystals precipitated by the above operation, the 3-alkylflavanonol derivative (1) can be obtained with high purity. However, in order to remove remaining impurities and the base used in crystallization, Water, alcoholic solvents,
Washing may be performed once or twice or more with a mixed solvent of a water-alcohol solvent or the like and two or more thereof. Preferred examples of the alcohol solvent used here include methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, isobutyl alcohol, and se.
Examples thereof include alcohol solvents having 4 or less carbon atoms such as c-butyl alcohol and t-butyl alcohol, and among them, isopropyl alcohol is more preferable.

【0030】このようにして得られた結晶を、必要に応
じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、3−アルキ
ルフラバノノール誘導体(1)を高純度で得ることがで
きる。
The thus-obtained crystals are dried, if necessary, under normal pressure or reduced pressure, whereby the 3-alkylflavanonol derivative (1) can be obtained with high purity.

【0031】本発明方法で精製した3−アルキルフラバ
ノノール誘導体(1)は養毛・育毛料として有用であ
り、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医
薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
The 3-alkylflavanonol derivative (1) purified by the method of the present invention is useful as a hair restorer and hair restorer and has high purity. Can be used advantageously.

【0032】[0032]

【実施例】参考例 トランス−3,4′−ジメチル−
3−ヒドロキシフラバノンの製造:窒素雰囲気下、フラ
スコに2′−ヒドロキシプロピオフェノン1682g
(11.2mol)、4−メチルベンズアルデヒド141
3g(11.76mol)、イソプロピルアルコール33
64g、ピペリジン954g(11.2mol)を仕込
み、ここに酢酸673g(11.2mol)を約10分間
かけて滴下した。滴下終了後、更に80〜90℃で24
時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を70〜75
℃まで冷却してトランス−3,4′−ジメチルフラバノ
ンの種晶0.25gを添加し、30〜40℃まで冷却し
てイオン交換水1400gを加え、更に0〜10℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
50%イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、
減圧乾燥することにより、トランス−3,4′−ジメチ
ルフラバノン2506g(収率88.7%)を得た。次
いで、SUS316製反応槽に、上記で得られたトラン
ス−3,4′−ジメチルフラバノン126.16g
(0.5mol)及びイソプロピルアルコール189.2
4gを仕込み、次いで50%水酸化カリウム水溶液4
4.88g(KOH:0.4mol)を添加した。次にこ
の混合物に、35〜50℃で攪拌しながら70%t−ブ
チルヒドロパーオキシド水溶液128.74g(1.0
mol)を約4時間かけて滴下した。40〜50℃で1時
間攪拌した後、50%水酸化カリウム水溶液8.42g
(KOH:0.15mol;初期添加分と合わせてKO
H:0.55mol)を約1時間かけて滴下した。滴下終
了後、更に40〜50℃で8時間攪拌した。次いで、こ
の反応混合物を約15℃まで冷却した後、水252.3
gを加え、更に約5℃まで冷却した。析出してきた結晶
をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥す
ることにより、シス−及びトランス−3,4′−ジメチ
ルフラバノンを不純物として含むトランス−3,4′−
ジメチル−3−ヒドロキシフラバノン粗製物86.3g
(収率64.3%;HPLC純度82.0%、シス−及
びトランス−3,4−ジメチルフラバノンを17.4%
含有)を得た。
EXAMPLES Reference Example Trans-3,4'-dimethyl-
Preparation of 3-hydroxyflavanone: 1682 g of 2'-hydroxypropiophenone in a flask under a nitrogen atmosphere
(11.2 mol), 4-methylbenzaldehyde 141
3 g (11.76 mol), isopropyl alcohol 33
64 g and 954 g (11.2 mol) of piperidine were charged, and 673 g (11.2 mol) of acetic acid was added dropwise thereto over about 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture is further heated at 80 to 90 ° C for 24 hours.
Stirred for hours. Next, the obtained reaction mixture was subjected to 70-75.
After cooling to 0 ° C, 0.25 g of a seed crystal of trans-3,4'-dimethylflavanone was added, cooled to 30 to 40 ° C, 1400 g of ion-exchanged water was added, and further cooled to 0 to 10 ° C. The precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained crystals are washed with a 50% isopropyl alcohol aqueous solution and water,
By drying under reduced pressure, 2506 g (yield: 88.7%) of trans-3,4'-dimethylflavanone was obtained. Next, 126.16 g of the trans-3,4'-dimethylflavanone obtained above was placed in a SUS316 reaction tank.
(0.5 mol) and isopropyl alcohol 189.2
4 g and then 50% aqueous potassium hydroxide solution 4
4.88 g (KOH: 0.4 mol) were added. Next, 128.74 g (1.0%) of a 70% aqueous solution of t-butyl hydroperoxide was added to the mixture while stirring at 35 to 50 ° C.
mol) was added dropwise over about 4 hours. After stirring at 40 to 50 ° C. for 1 hour, 8.42 g of a 50% aqueous potassium hydroxide solution
(KOH: 0.15 mol; KO together with initial addition)
H: 0.55 mol) was added dropwise over about 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at 40 to 50 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was then cooled to about 15 ° C., followed by 252.3 of water.
g was further added and cooled to about 5 ° C. The precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained crystals are washed with water and dried under reduced pressure.
86.3 g of crude dimethyl-3-hydroxyflavanone
(Yield 64.3%; HPLC purity 82.0%, cis- and trans-3,4-dimethylflavanone 17.4%
Content).

【0033】比較例1 トランス−3,4′−ジメチ
ル−3−ヒドロキシフラバノンの晶析精製:フラスコ
に、シス−及びトランス−3,4′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−3,4′−ジメチル−
3−ヒドロキシフラバノン粗製物10g(HPLC純度
92.9%、シス−及びトランス−3,4′−ジメチル
フラバノンを4.4%含有)及びイソプロピルアルコー
ル50gを仕込み、加熱溶解させた後、約20℃まで冷
却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイ
ソプロピルアルコール10gで洗浄後、減圧乾燥した
(回収率80%)。得られた結晶をHPLC分析したと
ころ、トランス−3,4′−ジメチル−3−ヒドロキシ
フラバノンを96.3%、シス−及びトランス−3,
4′−ジメチルフラバノンを3.1%含有していた。
Comparative Example 1 Crystallization and purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone: Trans-3,4'- containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as impurities in a flask. Dimethyl-
10 g of 3-hydroxyflavanone crude product (92.9% of HPLC purity, containing 4.4% of cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone) and 50 g of isopropyl alcohol were charged and dissolved by heating. Cooled down. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 10 g of isopropyl alcohol, and dried under reduced pressure (recovery rate: 80%). HPLC analysis of the obtained crystals revealed that 96.3% of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone, cis- and trans-3,
It contained 3.1% of 4'-dimethylflavanone.

【0034】比較例2〜9 晶析/洗浄溶媒のイソプロピルアルコールを、表1に示
す溶媒に変更した以外は、比較例1と同様の方法で晶析
を行った。
Comparative Examples 2 to 9 Crystallization was carried out in the same manner as in Comparative Example 1, except that the crystallization / washing solvent isopropyl alcohol was changed to the solvent shown in Table 1.

【0035】[0035]

【表1】 [Table 1]

【0036】実施例1 トランス−3,4′−ジメチ
ル−3−ヒドロキシフラバノンの晶析精製:フラスコ
に、シス−及びトランス−3,4′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−3,4′−ジメチル−
3−ヒドロキシフラバノン粗製物85.7g(HPLC
純度82.0%、シス−及びトランス−3,4′−ジメ
チルフラバノンを17.4%含有)及びイソプロピルア
ルコール257.1gを仕込み、約55℃付近で溶解さ
せた後、約40℃まで冷却し、50%水酸化カリウム水
溶液34.28gを滴下した。滴下終了後、この混合物
を約5℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得ら
れた結晶を88%イソプロピルアルコール水溶液12
8.6gで洗浄した(この晶析法を1法とする)。つい
で、脱塩基のために、水257.1g、イソプロピルア
ルコール51.4gと水205.7g、及び水257.
1gで順次洗浄した(この脱塩基洗浄法をa法とする)
後、減圧乾燥することにより、精製シランス−3,4′
−ジメチル−3−ヒドロキシフラバノン62.0g(回
収率72.3%;HPLC純度100%)を得た。
EXAMPLE 1 Crystallization and purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone: Trans-3,4'- containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as impurities in a flask. Dimethyl-
85.7 g of crude 3-hydroxyflavanone (HPLC
82.0% purity, containing 17.4% of cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone) and 257.1 g of isopropyl alcohol, dissolved at about 55 ° C, and cooled to about 40 ° C. , 34.28 g of a 50% aqueous potassium hydroxide solution were added dropwise. After the addition, the mixture was cooled to about 5 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration.
Washing was performed at 8.6 g (this crystallization method was referred to as one method). Then 257.1 g of water, 51.4 g of isopropyl alcohol and 205.7 g of water, and 255.7 g of water for abasic.
Washed sequentially with 1 g (this abasic washing method is referred to as method a)
Thereafter, by drying under reduced pressure, the purified silane-3,4 'is obtained.
-Dimethyl-3-hydroxyflavanone 62.0 g (recovery 72.3%; HPLC purity 100%) was obtained.

【0037】実施例2 トランス−3,4′−ジメチ
ル−3−ヒドロキシフラバノンの晶析精製:フラスコ
に、シス−及びトランス−3,4′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−3,4′−ジメチル−
3−ヒドロキシフラバノン粗製物85.7g(HPLC
純度91.8%、シス−及びトランス−3,4′−ジメ
チルフラバノンを7.3%含有)、イソプロピルアルコ
ール265.7g、及び50%水酸化カリウム水溶液3
4.28gを仕込み、加熱溶解後、約20℃まで冷却し
た。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
88%イソプロピルアルコール水溶液128.6gで洗
浄した(この晶析法を2法とする)。次いで、脱塩基の
ために、20%イソプロピルアルコール257.1gで
2回洗浄した(この脱塩基洗浄法をb法とする)後、減
圧乾燥することにより、精製トランス−3,4′−ジメ
チル−3−ヒドロキシフラバノン69.4g(回収率8
1.0%;HPLC純度99.7%)を得た。
Example 2 Crystallization and purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone: Trans-3,4'- containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as impurities in a flask. Dimethyl-
85.7 g of crude 3-hydroxyflavanone (HPLC
Purity 91.8%, containing 7.3% cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone), 265.7 g of isopropyl alcohol, and 50% aqueous solution of potassium hydroxide 3
After charging 4.28 g and dissolving by heating, the mixture was cooled to about 20 ° C. Next, the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with 128.6 g of an aqueous 88% isopropyl alcohol solution (this crystallization method is referred to as two methods). Next, for debasing, the substrate was washed twice with 257.1 g of 20% isopropyl alcohol (this debasing washing method is referred to as method b), and then dried under reduced pressure to obtain purified trans-3,4'-dimethyl-. 69.4 g of 3-hydroxyflavanone (recovery rate: 8
1.0%; HPLC purity 99.7%).

【0038】実施例3〜18 表2に示す条件以外は、実施例1又は2と同様の方法で
晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実
施例1又は2中の晶析法1法又は2法、及び、洗浄法a
法又はb法により行った。
Examples 3 to 18 Except for the conditions shown in Table 2, crystallization was carried out in the same manner as in Example 1 or 2. The crystallization conditions and the base washing conditions were the same as those of the crystallization method 1 or 2 in Example 1 or 2, and the washing method a.
Method b or method b.

【0039】[0039]

【表2】 [Table 2]

【0040】[0040]

【表3】 [Table 3]

【0041】[0041]

【発明の効果】本発明によれば、養毛・育毛剤として有
用な化合物である3−アルキルフラバノノール誘導体
(1)を高純度で、しかも工業的に有利に精製すること
ができる。
According to the present invention, a 3-alkylflavanonol derivative (1), which is a compound useful as a hair-growing and hair-growing agent, can be purified with high purity and industrially advantageously.

フロントページの続き (72)発明者 西澤 義則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 藤倉 芳明 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 Fターム(参考) 4C062 FF05 FF43 Continued on the front page (72) Inventor Yoshinori Nishizawa 2606 Kabane-cho, Akaga-cho, Haga-gun, Tochigi Pref. In the Kao Corporation Research Institute 4C062 FF05 FF43

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 次の一般式(2) 【化1】 〔式中、R1 は炭素数1〜12のアルキル基を示し、R
2 及びR3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数1〜12の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数1〜12の
アルキル基、炭素数1〜12のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数1〜12のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる3−アルキルフラバノン誘導体を不純物として
含む、次の一般式(1) 【化2】 〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導体を、塩
基共存下で晶析することを特徴とする3−アルキルフラ
バノノール誘導体の精製法。
1. The following general formula (2): [Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;
2 and R 3 are a halogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a carbon number which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. 1 to 12 represent an alkoxyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a halogen atom. The following general formula (1) containing, as an impurity, a 3-alkylflavanone derivative represented by the following formula: [Wherein, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above]
A method for purifying a 3-alkylflavanonol derivative, characterized by crystallizing the 3-alkylflavanonol derivative represented by the formula in the presence of a base.
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