CS262412B2 - Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid - Google Patents
Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS262412B2 CS262412B2 CS833766A CS376683A CS262412B2 CS 262412 B2 CS262412 B2 CS 262412B2 CS 833766 A CS833766 A CS 833766A CS 376683 A CS376683 A CS 376683A CS 262412 B2 CS262412 B2 CS 262412B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salt
- naproxen
- naphthyl
- glucamine
- propionic acid
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 14
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 110
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- XWJUDDGELKXYNO-QMMMGPOBSA-N desmethylnaproxen Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C21 XWJUDDGELKXYNO-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 19
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 97
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- HCCFERHCGFJYGK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 HCCFERHCGFJYGK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclohexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCC1 GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N 0.000 description 3
- DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 2
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BLJNPOIVYYWHMA-UHFFFAOYSA-N alumane;cobalt Chemical compound [AlH3].[Co] BLJNPOIVYYWHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- XECRESXKEYFTAA-DXBBTUNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XECRESXKEYFTAA-DXBBTUNJSA-N 0.000 description 1
- ZINRVIQBCHAZMM-UHFFFAOYSA-N 1-Amino-2,4-dibromoanthraquinone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(Br)=CC(Br)=C2N ZINRVIQBCHAZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C(C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005605 isobutyric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWJUDDGELKXYNO-UHFFFAOYSA-N o-desmethylnaproxen Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 XWJUDDGELKXYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
- C07C53/136—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings containing condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (D)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny a farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny, přičemž v následujícím popisu budou tyto sloučeniny označovány jako naproxen, resp. naproxenové soli.
Naproxen je velmi dobře známým prostředkem používaným proti zánětům, dále jako analgetické činidlo a dále jako prostředek proti horečkám.
Naproxen a naproxenové suli jsou opticky aktivními látkami, které je možno všeobecně připravit ze směsí (D) a (L) enantiomeru.
V evropském patentu č. 7 116 a 22 5129 se popisuje příprava naproxenu a naproxenových solí, při které se používá N-R-D-glukaminu nebo solí této sloučeniny, ve kterém znamená substituent R alkylovou skupinu obsahující 1 až 36 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako štěpícího činidla. Postup štěpení, který je popsán v těchto dvou evropských patentech zahrnuje přípravu solí směsí D- a L-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových kyselin s N-R-D-glukaminem, které se potom podrobí frakční krystalizaci, při které se méně rozpustná naproxenová sůl oddělí cd druhé, více rozpustné enantiomerní soli, krystalizaci. V patentu Velké Británie číslo 1 274 271 se popisuje příprava D,L-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naftyl)propionových kyselin, přičemž tyto kyseliny mohou být rozštěpeny pomocí alkaloidů, jako je například cinchonidin.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, žo je možno použít jako rozštěpovacích činidel pro přípravu určitých prekurzorů napr uxenu, které je možno snadno převést na naproxen, N R-D-glukaminů nebo solí těchto sloučenin, ve kterých znamená substituent R alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, ve výhodném provedení obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve výhodném provedení N-R-D-glukaminy obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. Z výše uvedeného vyplývá, že uvedený vynález zahrnuje použití N-R-D-glukaminů nebo solí těchto sloučenin jako rozštěpovacích činidel pro přípravu prekurzorů naproxenu. Tyto rozštěpovací činidla tvoří diastereoměrní (DL) prekurzory naproxenových solí, ze kterých je možno snadno izolovat prekurzor naproxenové soli. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu touto separační metodou je frakční krystalizace uvedených diastereomerních solí.
Uvedený vynález takto nárokuje použití těchto rozštěpovacích činidel a prekurzorů naproxenu, které sdílejíce zbytek propionové kyseliny s naproxenem, jsou charakterizovány přítomností substituentů umístěných v části naproxenové molekuly, která je vzdálená od chirálního středu molekuly. Tyto substituenty je možno snadno převést na substituční deriváty naproxenu. Ve výhod ném provedení podle uvedeného vynálezu je vzdálenost těchto nahraditelných substituentů mezi jejich bodem připojení к naftalenovému kruhu a chirálním středem, tzn. uhlíkovým atomem, ke kterému je připojena methylová skupina, v rozmezí od asi 5,8 do 6,6.1O10 m. Substituenty, které jsou zvláště výhodné pro postup podle uvedeného vynálezu, jsou halogenové substituenty v poloze 5 naftylového kruhu a hydroxy skupina v poloze 6 uvedené molekuly. Obě tyto výše uvedené skupiny je možno snadno převést na substituenty naproxenu (tzn. na vodíkový atom v poloze 5 a methoxy skupinu v poloze 6), přičemž se zachová stereokonfigurace uvedené molekuly.
Konkrétně je možno uvést, že prekurzory naproxenu jsou reprezentovány sloučeninami obecného vzorce I:
r . 4;-i-ccoh
'· ; i í i ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu v případě, že je substituentem X halogen zvolený ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu a n je 1, nebo je
R1 atom vodíku v případě, že je n 0.
Tyto prekurzory naproxenu rovněž zahrnují soli uvedených sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I ve furmě jejich racemických směsí jsou z dosavadního stavu techniky známými sloučeninami. Například je možno uvést, že (D,L)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina je uváděna v patentu NSR č. 1 934 460 (to znamená sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R1 methylová skupina, X je atom bromu a n je 1). Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R1 methylovou skupinu, X je atom chloru a n je 1 je popisována ve formě své racemické směsi v belgickém patentu číslo 752 627. Sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R1 atom vodíku, X je atom halogenu a n je 0 nebo 1, je uváděna ve formě racemických směsí v patentu NSR číslo 1793 825 a v italské zveřejněné patentové přihlášce č. 25778-A/76. Ovšem soli uvedených sloučenin obecného vzorce I s N-R-D-glukaminem a soli jednotlivých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I s N-R-D-glukaminem nebyly až dosud nikde uváděny.
Výroba D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propiono vé kyseliny nebo-li naproxenu s použitím N-R-D-glukaminu jako štěpícího činidla pro směs D a L-enantiomerů a frakční krystalizace к oddělení požadované D-enantiomerní soli spočívá podle vynálezu v tom, že se Da L-prekurzorcjvá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nechá reagovat s N-R-D-glukaminem. Vznikne směs D- a L-solí. Z této směsi se oddělí D-sůl frakční krystalizací. D-sůl se rozštěpí za vzniku D-prekurzorové sloučeniny, která se přemění na D-2- (6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu. Získaná D-kyselina se popřípadě převede na její farmaceuticky přijatelné soli. Ve výhodném provedení se jako výchozích sloučenin používá racemických směsí sloučenin obecného vzorce I ve formě, v jaké se připraví pomocí známých syntézních postupů podle dosavadního stavu techniky.
Výše uvedeným termínem ,,alkyl“ se v tomto textu míní uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až .18 atomů uhlíku. Těmito typickými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, n-hexylová skupina, n-oktylová skupina, n-dodecylová skupina a n-oktadecylová skupina, případně další podobné skupiny.
Výše uvedeným termínem „cykloalkyl“ se v tomto textu míní cykloalifatické uhlovodíkové skupiny, které obsahují 3 až 8 atomů, uhlíku. Těmito obvyklými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, methylcyklohexylová skupiím, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá jako cykloalkylové skupiny cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako rozštěpovacích činidel používá takových N-alkylglukammů, ve kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, přičemž ještě výhodnějšími sloučeninami jsou látky, ve kterých je substituentem R alkylová skupina, která obsahuje 6 až 18 atomů uhlíku.
Zvláště výhodnými rozštěpovacími činidly jsou v rozsahu postupu podle uvedeného vynálezu N-ethyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, dále N-n-decyl-D-glukamin a n-hexadecyl-D-glukamin.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako rozštěpovacího činidla používá N-methyl-D-glukaminu v souvislosti s prekurzorem naproxenu obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R1 atom vodíku, а X je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru a bromu, a n je 1, nebo je substituentem R1 atom vodíku a n je 0.
Rozštěpoyací postup podle uvedeného vy nálezu se provádí v inertním organickém rozpouštědle, u něhož je značný rozdíl mezi rozpustností soli prekurzoru naproxenu obecného vzorce I s rozštěpovacím činidlem a soli druhého enantiomeru s rozštěpovacím činidlem, všeobecně při teplotách v rozmezí od teploty místnosti neboli teploty okolí do zvýšené teploty, obvykle do refluxní teploty použitého rozpouštědla. Sůl naproxenového prekurzoru s rozštěpovacím činidlem (jako je například N-methyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin nebo N-n-oktyl-D-glukamin) je podstatně méně rozpustná ve vybraném rozpouštědle než sůl druhého enantiomeru uvedené sloučeniny s rozštěpovacím činidlem, a vzhledem к výše uvedenému po ochlazení zahřátého roztoku této látky, obvykle na asi teplotu okolí neboli teplotu místnosti, tato sůl naproxenového prekurzoru s rozštěpovacím činidlem přednostně vykrystaluje z uvedeného roztoku. Vhodnými rozpouštědly jsou pro postup podle uvedeného vynálezu voda, jednomocné alkoholy, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku (a zvláště alkanoly, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku), jako jsou například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol, furfurylalkohol, a podobné další látky, dále dvojmocné alkoholy, které obsahují 2 až 6 atomů uhlíku v molekule, jako jsou například ethylenglykol, 1.2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol a podobné další sloučeniny, dále trojmocné alkoholy, které obsahují 3 až 4 atomy uhlíku, jako jsou například glycerol, a podobné další sloučeniny, dále ketony, které obsahují 3 až 11 atomů uhlíku, jako jsou například aceton, acetylaceton, ethylmethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon, a podobné další sloučeniny. Jako dplší rozpouštědla, která je možno uvést v postupu podle uvedeného vynálezu je možno uvést mono- a. di{nižší Jalkylethery ethylenglykolu a diethylenglykolu, dimethylsulfoxid, sulfolany, formamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan, dimethylacetamid a podobné další sloučeniny. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používají alkoholy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v molekule, jako je například methanol a isopropanol, a zvláště výhodným rozpouštědlem je v postupu podle vynálezu methanol. V případě potřeby je možno к rozpouštědlu přidat dostatečné množství vody za účelem rozpuštění všech látek, které byly přidány do roztoku. Jako rozpouštěcích prostředků je možno použít směsí polárních rozpouštědel s aromatickými uhlovodíky, jako je například toluen nebo benzen, například směs methanolu a toluenu, přičemž methanol tvoří hlavní složku směsi.
Výchozí látka (to znamená směs naproxenových prekurzorů a druhého enantiome-
ru této sloučeniny nebo rozpustných solí těchto sloučenin) se zahřeje na zvýšenou teplotu, obvykle na teplotu v rozmezí asi od 60 do 100 °C, nebo do refluxní teploty použitého rozpouštědla, v přítomnosti štěpícího činidla, za účelem rozpuštění všech látek, která byly vloženy do rozpouštědla. V případě potřeby je možno rozpouštědlo udržovat na zvýšené teplotě do té doby, než všechny látky nepřejdou do roztoku. Poté, co se uvedený roztok udržuje na zvýšené teplotě po požadovaný časový interval, se roztok pomalu ochladí na teplotu okolí. Během provádění tohoto ochlazování se roztok ve výhodném provedení podle vynálezu naočkuje solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem. Takto získaná krystalická sraženina je obohacena solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem. Konečná teplota, na kterou se roztok přivede, je zvolena na základě praktických zkušeností, ale obvykle se zvolí tak, aby teplotní rozdíl byl dostatečný к získání krystalů s vysokým výtěžkem. Tato krystalizující směs se udržuje na nízké teplotě tak dlouho, dokud není krystalizace dokončena nebo téměř dokončena, přičemž je tento časový interval obvykle v rozmezí asi od 30 minut do několika hodin. Takto získaná krystalická sraženina se oddělí filtrací a potom se promyje.
Krystalická látka získaná v této fázi postupu podle uvedeného vynálezu (to znamená látka, která je obohacena solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem) se po oddělení odfiltrováním a po promytí vloží do vody a zahřeje se, popřípadě к opětnému rozpuštění krystalické látky. V případě takových N-R-D-glukaminů, které jsou rozpustné ve vodě, se výsledný roztok okyselí, například pomocí minerální kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, nebo pomocí organické kyseliny, jako je například kyselina octová, a takto získaná krystalická sraženina se oddělí filtrací, promyje se a suší se. Tímto způsobem se získá krystalický produkt podstatně obohacený prekurzorem naproxenu. V alternativním provedení v případě takových N-R-D-glukaminů, které jsou nerozpustné ve vodě, se látka obohacená solí naproxenového prekurzoru s uvedeným štěpícím činidlem zpracovává se silnou bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid draselný nebo jiná silná bazická činidla, která mají hodnotu pKa větší než 10, za účelem rozštěpení soli, přičemž potom následuje filtrace, při které se oddělí štěpící činidlo, a okyselení filtrátu, například minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo se použije organické kyseliny, jako je například kyselina octová, čímž se získá po filtraci, promytí produktu a vysušení,krystalická látka, která je obohacená prekurzorem naproxenu.
Před rozštěpením produktu, který je obohacen solí naproxenového prekurzoru je štěpícím činidlem, za účelem získání opticky čistého prekurzoru naproxenu, je obvykle vhodné opětně rozpustit materiál obohacený touto solí v dalším rozpouštědle, zahřát rozpouštědlo na požadovanou teplotu (obvykle zvýšenou), naočkovat výsledný roztok solí naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem a ochladit takto získaný výsledný roztok za účelem provedení jedné nebo více dalších rekrystalizací. Každý z těchto rekrystalizačních postupů dále zvyšuje podíl soli naproxenového prekurzoru se štěpícím činidlem v rekrystalizovaném materiálu. Zvláště vhodnými štěpícími činidly jsou v rozsahu uvedeného vynálezu N-methyl-D-glukamin, N-ethyl-D-glukamin, N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin, N-n-hexyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, neboť s použitím těchto látek je možno použít pouze jednoho rekrystalizačního stupně před opětným rozpuštěním výsledného krystalického produktu a následným okyselením, přičemž se získá produkt, jehož čistota odpovídá obsahu čistého naproxenového prekurzoru v rozmezí od 97 do 99 %.
V postupu podle uvedeného vynálezu jsou zvláště vhodnými štěpicími činidly N-methyl-D-glukamin, N-ethyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin, neboť jejich naproxenové prekurzorové soli jsou snadno oddělitelné filtrací a současně se získá prekurzor naproxenu s přijatelnou vysokou optickou čistotou, aniž by bylo nutné provádět jednu nebo více rekrystalizačních operací před prováděním rozštěpování, a štěpící činidlo je možno zpětně získat přímo a ve vysokém výtěžku filtrací [tento výtěžek se pohybuje v rozmezí asi od 97 do 98 °/o). Kromě toho je třeba uvést, že štěpení je možno provést buďto za alkalických nebo za kyselých podmínek.
Uvedený N-n-oktyl-D-glukamin je v podstatě nerozpustný ve vodě, což umožňuje získat zpětně tuto látku ve vysokých výtěžcích z vodných systémů. Toto rovněž platí pro další štěpící činidla podle uvedeného vynálezu, u kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující přinejmenším 6 atomů uhlíku v molekule, jako jsou například štěpící činidla, u nichž je substituentem R alkylová skupina obsahující 6 až 18 atomů uhlíku.
Materiál, který je obohacen druhým enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo N-R-D-glukaminovou solí této sloučeniny (ve které je substituentem R stejný zbytek, jak již bylo definováno výše), se zpracuje takovým způsobem, aby byl zpětně získán druhý enantiomer, který je možno potom racemizovat pomocí známých postupů (viz například US patent č. 3 686 183).
Množství použitého štěpícího činidla (vyjádřené jako molární množství, vztaženo na D,L-kyselinu obecného vzorce I, která je štěpena,) se podle uvedeného vynálezu pohybuje v rozmezí asi od 50 do 100 °/o. Ovšem vzhledem к tomu, že pouze asi 50 % (vy262412 jádreno jako molární množství vztažené na D,L-kyselinu, která je štěpena) štěpícího činidla je potřebné к přípravě více nerozpustné soli této sloučeniny s prekurzorem naproxenu, může být zbytek štěpícího činidla (obvykle v rozmezí až asi 40 až 50 % molárníchj nahrazen v případě potřeby mnohem levnějším bazickým činidlem, jako je například anorganická bazická látka, například hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organická bazická látka, která má hodnotu pKa přinejmenším 8, jako je například organický terciární amin, například triethylamin, triethanolamin, tributylamin, atd.
Výše uvedený termín „směs D- a L-enantiome.ru obecného vzorce I“ rovněž zahrnuje takové soli výše uvedených sloučenin, které jsou rozpustné v použitém rozpouštědle ve štěpícím postupu podle uvedeného vynálezu. Těmito’ uvedenými solemi jsou například odpovídající sodné soli, draselné soli, lithné soli a podobné další látky. Tyto soli je možno připravit sloučením bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, s roztokem směsi D- a L-kyseliny obecného vzorce I. Takto vzniklá směs solí D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny a L-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny může být štěpena p . dle uvedeného vynálezu použitím soli štěpícího činidla, které reaguje za vzniku soli D-2-(6 metlioxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-R-D-glukaminem. Vhodnými glukaminovými solemi jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například hydrochloridová sůl a acetát:.vá sůl. Mezi dalšími solemi, které je možno v tomto případě použít, je možno uvést sůl s kyselinou propionovou, sul s kyselinou máselnou, sůl s kyselinou isomáselnou, sůl s kyselinou sírovou, sůl s kyselinou dusičnou, sul s kyselinou maleinovou a p chobné další látky. Vzhledem к výše uvedenému se termínem „N-R-D-glukarnin“ (přičemž v této sloučenině má substituent R již shora uvedený význam) se míní takové soli uvedené látky, při jejichž použití společně s vhodnou solí směsi D- a L-2- (6-methoxy-2-.naftyl ]propionové kyseliny, je možno převést štěpení ve smyslu uvedeného vynálezu.
Kyseliny obecného vzorce I se připraví pomocí známých postupů náležících do dosavadního stavu techniky (viz například NSR patent č. 1 934 460, belgický patent č. 752 627, NSR patenty č. 1 668 654, 1 793 825 a dále italskou publikovanou patentovou přihlášku číslo 251778-A/76).
Po získání prekurzoru naproxenu obecného vzorce I v opticky čisté formě nebo v surové formě, může být tato sloučenina převedena na naproxen nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny. V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R1 atom vodíku nebo methylová skupina a substituentem X je atom halogenu, a n je 1 se převedení uvedeného prekurzoru naproxenu na naproxen provádí dehalogenací sloučenin obecného vzorce I. Při tomto postupu dochází к nahrazení atomu halogenu atomem vodíku. V případech, kdy je substituentem R1 atom vodíku a substituentem X je atom halogenu o n je 1, je výhodné nejprve methylovat uvedenou sloučeninu, jak bude ještě dále uvedeno, a potom odstranit atom halogenu v poloze 5. Naproxenový prekurzor ve formě 2-(5-halogen-6-methy!-2-naftyl Jpropionové kyseliny se podrobí dehalogenační reakci, při které nedochází žádným způsobem к ovlivnění struktury zbytku molekuly, za vzniku naproxenu. V tomto případě je vhodnou metodou reakce štěpených 5-halogenových sloučenin obecného vzorce I s alkoholátem kovů alkalických zemin, jako je alkoholát hořečnatý, jako například methylát horečnatý, a s terciárním aminem, jako jsou tri (nižší J alky laminy, jako je například triethylamin, v inertním. rozpouštědle, jako je například alkohol nebo alkanol, od kterého je odvozen uvedený alkoholá: nebo alkanolát. Uvedená reakce se provádí při teplotě v· rozmezí od 30 CC do teploty refluxu použitého rozpouštědla. Například je možno postupovat tak, že se smísí prášek hořčíku, methanol a triethylamin v molárním přebytku a tato směs se potom udržuje pod inertní atmosférou, například pod atmosférou dusíku. Rozštěpená 2-(5-halogen-6-methoxy-2-naftyl)propionová. kyselina se vloží ďo roztoku bezvodého methanolu. Po dokončení reakce, například po jedné hodině při teplotě refluxu, se к reakční směsi přidá kyselina chlorovodíková za účelem rozpuštění veškerého zbývajícího hořčíku. Z této reakční směsi je možno získat naproxen pomocí známých metod z dosavadního stavu techniky. Například je možno postupovat tak, že se reakční směs, obsahující naproxen, nalije do vody a extrahuje se vhodným rozpouštědlem, jako je například methylenchlorid. Takto získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, přičemž vykrystaluje čistý naproxen. V alternativním provedení je možno postupovat tak, že prekurzor naproxenu obecného vzorce I reaguje s přinejmenším 2, a ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu s 2 až 50 molekvivalenty (vztaženo na hliník jako základ), slitiny niklu a hliníku nebo kobaltu a hliníku v přítomnosti přinejmenším 2, a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu 2 až 50 molekvivalenty hydroxidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, dokud není odstraněna
5-halogenová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu je velikost částeček slitiny niklu a hliníku nebo kobaltu a hliníku menší než 1 mm, přičemž, koncentrace hliníku v. uvedených slitinách je přinejmenším 10 % hmotnostních. Vhodnými hydroxidy alkalického kovu jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Reak262412 ce se provádí v inertním rozpouštědle, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto rozpouštědlem methanol, ethanol, propanol, isopropyalkohol, terciární butanol, tetrahydrofuran nebo dioxan. Teplota reakce se pohybuje v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tato teplota přinejmenším 40 °C. Reakční interval se pohybuje v rozmezí od 15 minut do 12 hodin.
Výše uvedená rozštěpená 5-halogenov.aná sloučenina obecného vzorce I může být rovněž uvedena do reakce přímo se směsí hořčíku ( ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, přičemž velikost částeček je menší než 1 mm), nižšího alkanolu a případně s alifatickým aminem v molárním přebytku, za vzniku naproxenu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu uvedené reakční směsi, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu při teplotě přinejmenším 20 °C a pod inertní atmosférou, např. pod atmosférou dusíku. Časový interval, který je nutný к provedení redukce uvedené 5-halogenové skupiny, závisí na reakční teplotě. Obvykle je časový interval v rozmezí od 10 minut do 12 hodin dostačující к provedení této reakce. Při teplotě refluxu se uvedená reakce dokončí v intervalu 1 hodiny.
V alternativním provedení je možno postupovat tak, že se 5-halogencvaná sloučenina obecného vzorce I zpracuje Raneyovým niklem v inertním organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, ester obsahující až 6 atomů uhlíku v molekule, jako je například ethylester kyseliny octové, nebo nižší alkanová kyselina, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, atd., případně pod atmosférou vodíku. Tato reakce so provádí při teplotě přinejmenším 0cC a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě nad 20 stupňů Celsia, po dobu v rozmezí od 10 minut do 24 hodin. Ve výhodném provedení se používá teploty refluxu.
V dalším alternativním provedení se postupuje tak, že se 5-halogenová sloučenina obecného vzorce I zpracuje vodíkem v přítomnosti paládia naneseného na dřevném uhlí, platiny nebo oxidu platiny, přičemž postup se provede v inertním organickém rozpouštědle, které je stejné jako rozpouštědlo1 uváděné v souvislosti se zpracováním v přítomnosti Raneyova niklu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0°C do refluxní teploty uvedeného rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá teploty místnosti, po dobu v rozmezí od 10 minut do 12 hodin.
Surový prekurzor naproxenu obecného vzorce L ve kterém znamená substituent R1 atom vodíku a n je 0, je možno přímo převést na naproxen. Podobně je možno uve dený produkt čistit krystalizací na látku o požadované hodnotě optické rotace a potom ji převést na naproxen. Konverze uvedené látky na naproxen se provádí zpracováním prekurzoru naproxenu se vhodným methylačním činidlem.
Při této methylaci dochází к reakci dimethylsulfátu, dimethyluhličitanu, nebo methylhalogenidu v alkalickém prostředí s překurzorem naproxenu obecného vzorce I, to znamená se 6-hydroxysloučeninou. Jako vhodného rozpouštědla je možno v tomto případě použít vodu nebo nižší alifatické alkoholy. К vytvoření uvedeného alkalického prostředí je možno použít hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 40 °C do teploty refluxu uvedené reakční směsi. Optimální reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 40 do 70 °C. Doba reakce závisí na zvolené reakční teplotě, ale všeobecně je možno uvést, že se reakce dokončí v intervalu od 1 do 10 hodin. Oddělení naproxenu je možno provést přidáním roztoku organické nebo anorganické silné kyseliny к reakční směsi, která byla ochlazena, za účelem okyselení této reakční směsi a potom následuje filtrování této směsi. Vzniklá sraženina se potom promyje a suší při teplotě, při které není nepříznivým způsobem ovlivněna kvalita naproxenu. Prekurzor naproxenu obecněli ' vzorce I, ve kterém znamená substituent R atom vodíku, substituentem X je atom halogenu a n je 1, může být methylován postupem, který byl shora uveden, přičemž potom se provede dehalogenace shora uvedeným způsobem.
Naproxen získaný buďto debalogcnací 5· -halogenované sloučeniny obecného vzorce 1 nebo methylaci 6-hydrcjxysloučeniny obecného vzorce I se rekrystalizuje, přičemž se získá látka, která má velmi dobrou hodnotu optické rotace, to znamená o hodnotě [a··]i?5 v rozmezí, od 62 do 67° (chloroform).
Naproxen získaný shora uvedeným postupem podle vynálezu je možno převést na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí naproxenu s přinejmenším ekvivalentním množstvím organické nebo anorganické bazické sloučeniny, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá hydroxidu sodného. Tato reakce se provede v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, přičemž naproxenová sůl vykrystaluje z uvedeného rozpouštědla, případně po odstranění části nebo celého podílu rozpouštědla. Krystalickou látku je možno rekrystalovat za účelem zvýšení čistoty konečného produktu.
V dalším budou uvedeny příklady praktického provedení postupu podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou zde připojeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1 g D,L-2-[6-hydrcxy-2-naftyl) propionové kyseliny se zahřívá společně s 215 ml methanolu a 13,8 ml toluenu za účelem rozpuštění této D,L-2- (6-hydroxy-2-naftyl) propionové kyseliny. Ke vzniklému roztoku se potom přidá 67,8 g N-n-oktyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu 40 °C a naočkuje se krystalky soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem. Takto získaná reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti za vzniku soli D-2- (6-hydroxy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaniinem, ze které po rozštěpení vznikne 11,5 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny o hodnotě specifické rotace 4-91,3 °, při 25 °C v 0,5% chloroformu, což odpovídá výtěžku 23,0 %.
Dále se 10,5 g 6-hydroxynaproxenového prekurzoru rozpustí v 60 ml acetonu a 100 mililitrech 1,5 N vodného roztoku hydroxidu draselného а к tomuto roztoku se potom přidá 44 g methyljodidu. Takto připravený roztok se potom udržuje při teplotě v rez-. mezí od 0 do 20 °C po dobu 14 hodin. Takto získaný methylester naproxenu se potom hydrolyzuje in šitu na naproxen za bazických reakčních podmínek. Konverze 6-hydroxynaproxenového prekurzoru na naproxen se provede s 90,3% výtěžkem. Hodnota specifické rotace takto připraveného naproxenu je 4-63,5° při 25 °C v 0,5% chloroformu.
Příklad 2
17,0 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny a 15',34 g N-methyl-D-glukaminu se rozpustí ve 150 ml vroucího methanolu, který obsahuje 10 ml vody (10 % hmotnostních). Tento roztok se potom zfiltruje až do zjasnění roztoku a potom se opatrně ochladí na teplotu 45 °C za současného pomalého míchání, přičemž se získá sůl 6-hydroxynaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem. Takto získaná sůl se potom znovu třikrát suspenduje v uvedeném rozpouštědlovém systému, přičemž se získá po rozštěpení 3,1 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny, přičemž hodnota specifické rotace této látky je 4-91,7° při 25 °C v 0,5% chloroformu a uvedená látka se získá s výtěžkem 18,3 %.
Opakováním postupu, který je popsán v příkladu 1, se D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionová kyselina převede na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, přičemž hodnota specifické rotace této látky je 4-63,8 stupně při 25 °C v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 90 až 92 %.
Příklad 3 g D,L-2- (5-brom-6-methoxy-2-naf ty 1) propionové kyseliny, 23,7 g N-n-oktyl-D-gluKaminu a 60 ml 10% toluenu v methanolu zahřeje až na teplotu refluxu za účelem rozpuštění krystalických látek. Tato reakční směs se potom udržuje při teplotě refluxu po dobu 20 minut a potom se ponechá pomalým způsobem ochladit. Při dosažení teploty 30 °C se tento roztok naočkuje malým množstvím N-n-oktyl-D-glukaminové soli D-2- (5-br om-6-methoxy-2-naf ty 1 ] propionové kyseliny. Tato reakční směs se potom ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Získaná vysrážená látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se 30 ml chladného methanolu, přičemž se získá 16,7 g látky, která je obohacena N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2-[5-brom-6-methoxy-2-naftyl]propionové kyseliny. Vzorek 1,0 g této soli se suspenduje v 50 ml vody, potom se zahřívá na teplotu 80 °C a nakonec se okyselí pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná vysrážná látka, která je obohacena D-2- (5-brom-6-methoxy-2-nafty 1) propionovou kyselinou, se izoluje filtrací při teplotě 50 °C, přičemž získaný produkt se promyje vodou a suší se ve vakuové sušárně. Hodnota [a]d 25= 4-28,2° (c — 0,5 % v CHC13).
Zbývajících 15,7 g látky, která je obohacena solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propropionové kyseliny, se rozpustí ve 2 ml toluenu a 18 ml methanolu při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Takto vzniklý roztok se potom ochladí na teplotu 25 °C, naočkuje se N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naf tyl) propionové kyseliny a potom se ponechá stát přes noc. Tímto způsobem se vysráží látka, která se oddělí filtrací a potom se promyje 20 ml chladného methanolu. Takto získaná izolovaná látka se suspenduje ve 100 ml védy, zahřeje se na teplotu 80 °C a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se oddělí, přičemž se získá 5,5 g v podstatě čisté D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, přičemž hodnota [«]d25 = = 4-42,5 c = 0,5 % v CHC13. Výtěžek je 22 %, vztaženo na D,L-prekurzor.
Takto získaný 5!-bromnaproxenový prekurzor se debromuje, přičemž se získá naproxen s hodnotou specifické optické rotace 64° při 25 °C v 0,5% chloroformu, přičemž se použije dříve uvedených postupů. Výtěžek je 82 až 84 %.
Příklad 4 g D,L-2- (5-brcm-6-methoxy-2-naf tyl) propionové kyseliny se zahřeje na teplotu refluxu společně s 2,42 g triethylaminu, 7,03 gramu N-n-oktyl-D-glukaminu a 30 ml 10% toluenu v methanolu. Takto připravená reakční směs se udržuje při teplotě refluxu po dobu 20 minut a potom- se ponechá pomalu ochladit. Při dosažení teploty 30 °C se tento roztok naočkuje malým množstvím N-n-oktyl-D-glukaminové soli D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyl) propionové kyseliny. Ta262412 to reakční směs se potem ponechá stát po dobu pres noc při teplotě místnosti. Vzniklá vysrážená látka se potom oddělí vakuovou filtrací a promyje se 20 ml chladného methanolu, přičemž při tomto provedení se získá 4,47 g látky, která je obohacena N-n-Oktyl-D-glukaminovou solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny.
V dalším postup se 4,47 g látky, která je obohacena solí D-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyljpropionové kyseliny, rozpustí v 1 ml toluenu a 9 ml methanolu při teplotě refluxu uvedeného rozpouštědla. Takto získaný roztok se ochladí na teplotu 30 °C, naočkuje se N-n-oktyl-D-glukaminovou solí D-2-(5-brmn-6-methoxy-2-naftyl Jpropionové kyseliny a potom se ponechá tato směs stát přes noc. Vvsrážená látka se potom oddělí filtrací a promyje se 10 ml chladného methanolu. Takto oddělená látka se potom suspenduje v 75 ml vody, zahřeje se na teplotu 80-C a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se vysráží látka, která se oddělí, přičemž se získá 1,2 g látky podstatně obohacené D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl]propÍÍmovou kyselinou, přičemž hodnota |>]r?'5 - - 1 -42 ϋ (c — 0,5 % v CHC13).
Takto získaný 5-bromnaproxenový prekurzor se debromuje, čímž se získá naproxen [a]i)25 -- 61 ° (v 0,5% chloroformu). Postupuje se stejným způsobem jako bylo již dříve uvedeno. Výtěžek je 83 až 85 %.
Příklad 5
5,30 g D,L-2-(5-chlor-6-methoxy-2-na.ftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1.01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 35 ml isopropylalkoho.lu asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. Potom se přidá 2,09 g N-ethyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) a takto získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti (to znamená na teplotu asi v rozmezí od 20 do 23 eC), přičemž tímto postupem se získají 4 g látky, která je obohacena solí méně rozpustného naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s bLethyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody, zahřáté asi na teplotu 80 CC, a potom se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za tohoto stavu se látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny vysráží z roztoku a oddělí se filtrací. Výtěžek je 38 až 40 %, vztaženo na D,L-prekurzor.
V dalším, postupu se 1,00 g látky obohacené N-ethyl-D-glukaminovou solí rozpustí v 19,5 ml isopropylalkoholu a 1,5 ml vody asi při teplotě refluxu. použitého rozpouštědla. Takto získaný roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,50 gramu rekrystalizované soli. Tato látka, se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, jak již bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž vznikne látka dále obohacená na proxenovým prekurzorem ve formě kyseliny. Dále se roztok 1 g D-2-(5-chlor-6-methoxy-2-naftylJpropionové kyseliny ve 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 90 °C zpracuje 3 g slitiny niklu a hliníku v malých podílech. Potom se tato směs míchá po dobu 2 hodin, zfiltruje se, zředí se přebytkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Vzniklá organická fáze se odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystaluje z methylenchloridhexanu, přičemž po rekrystalizaci se podle tohoto příkladu získá 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina, jejíž hodnota [tt]n25 je 60° v 0;5% chloroformu. Výtěžek je 82 až 84 %.
Opakováním shora uvedeného postupu, přičemž se použije jako výchozí sloučeniny odpovídající 5-bromov.ý derivát, se získá naproxen, který po rekrystalizaci má hodnotu [a]D 25 = 61° v 0,5% chloroformu.
Příklad 6
6,2 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml isopropylalkoholu a 1,5 mililitru vody asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. Potom se přidá 2,09 g N-ethyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na. teplotu místnosti, přičemž se získá 4,32 g látky obohacené N-ethyl-D-gluka minovou solí. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody zahřáté na teplotu asi 80 °C, potom se provede zpracování kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny vysráží z uvedeného roztoku a oddělí se odfiltrováním. Výtěžek je 35 až 39 %, vztaženo na D,L-prekurzí)r.
V dalším provedení se 100 g látky obohacené N-ethyl-D-glukaminovou solí rozpustí ve 20 ml 5;% vodného roztoku isopropylalkoholu a 1,0 ml vody asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,6 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek této látky se potom dále zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem jako bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě soli.
Dále se postupuje tak, že se 0,50 g uvedeného prvního podílu rekrystalizovaného materiálu, který se získá postupem podle předchozího odstavce, rozpustí v 10 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,43 gramu druhého podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek takto získané látky se v
282412 dalším zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v prvním; odstavci tohoto příkladu, přičemž vznikne látka, která je ještě dálo zlepšena co do optických vlastností. .
V da’ším se CL33 g druhého podílu rekrystalizuvaného materiálu, který se získá podle předchozího odstavce, rozpustí ve 12 ml 5% vědného roztoku isopropylalkoholu a 1,0 niil vody asi. při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,27 g třetího podílu rekrystalizovaného materiálu. Takto získaná látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v prvním odstavci tohoto příkladu, za vzniku v podstatě čistého prekurzoru 5-bromnaproxenu.
V dalším postupu sc do 250ml nádoby vybavené zpětným chladičem a probublávačem dusíku, vloží hořčík ve formě prášku a v množství 60 g a dále bezvodý methanol v množství 50 ml a triethylamin v množství 10 g. Nádoba se potom vyčistí dusíkem, přičemž během celé reakce se udržuje takto vytvořená dusíková atmosféra.
V dalším postupu se pomalu přidá prekurzor 5-bromnaproxenu v množství 0,1 molu v methanolu [15 g), a takto připravená směs se zahřívá za použití zpětného chladiče pí dobu další hodiny dokud se neukončí přidávání prekurzoru 5-bromnaproxenu. Potom se ochlazená směs smísí se 6N kyselinou chlorovodíkovou dokud není spotřebován veškerý hořčík. Takto získaná směs se potom nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Takto vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování roztoku a přídavku hexanu dojde к vykrystalování látky. Po rekrystalizaci uvedeného naproxenu se získá produkt s hodnotou specifické optické rotace [a]o25~ = 64° v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 81 až 84 %.
Při opakování tohoto výše uvedeného postupu, přičemž se použije odpovídajícího prekurzoru S-chlornaproxenu, se získá naproxen o hodnotě specifické optické rotace 62 ° při 25 °C v 0,5% chloroformu.
Příklad 7 g D,L-2-(5-chlor-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá společně s 0,50 gramu triethylaminu (0,5 ekvivalentu) v 15 mililitrech isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi na teplotě refluxu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění kyseliny propionové. V tomto případě se okamžitě po přidání 1,32 g N-cyklohexyl-D-glukammu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) do takto zahřátého roztoku vytvoří sraženina. Potom se přidá dalších 15 ml isopropylalkoholu a 1,5 ml vody a takto získaná směs se zahřeje asi na teplotu refluxu použitého rozpouštědla za úče18 lem rozpuštění sraženiny. Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získají 2 g látky, která je obohacena solí naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s N-cyklohexyl-D-glukaminem. Látka se potom ropustí asi v 25 ml vody, zahřeje se asi na 80 °C, zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za tohoto stavu se z roztoku vysráží látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě kyseliny a tato látka se pot- m oddělí filtrací.
V dalším provedení se 1,00 g této látky obohacené solí naproxenového prekurzoru ve formě kyseliny s N-cyklohexyl-D-glukaminem rozpustí ve 20 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,79 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek takto získaného materiálu se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v předchozím odstavci, za vzniku látky, která je dále obohacena prekurzorem 5-chlornaproxenu.
V dalším postupu se roztok 1 g prekurzoru 5-chlornaproxenu v 10 ml bezvodého metha.nolu smísí s 1 g Raneyova niklu a tato směs se potom zahřívá při refluxní teplotě po dobu 12 hodin. Takto vzniklý materiál se potom zfiltruje -a získaný filtrát se zředí vodou. Získaná v.ysrážená látka se suší a rekrystalizuje se ze směsi acetonu a hexanu, přičemž se získá naproxen, [ог]с25 = 60° v 0,5% chloroformu. Výtěžek je 82 až 84 %.
Opakováním výše uvedeného postupu, přičemž se použije odpovídající 5-bromové sloučeniny, se získá naproxen s hodnotou optické rotace [tt]D 25 = 60 0 v 0,5% chloroformu.
Opakováním výše uvedeného postupu, při kterém se použije jako štěpících činidel N-methyl-D-glukaminu a N-n-oktyl-D-glukaminu, se získá naproxen s hodnotou specifické rotace optické v rozmezí od 60 do 650 při 25 °C (v 0,5% chloroformu).
Příklad 8
6,2 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřeje společně s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml isopropylalkoholu a 1.5 ml vody asi na teplotu refluxu použitého rozp mštědla za účelem rozpuštění uvedené D,L-kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 2.93 g N-n-oktyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu] a takte vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá 4,5 g látky, která je obohacena naproxenovým prekurzorem ve formě soli s N-n-oktyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody, zahřeje se ne teplotu asi 80 °C, potom se zpracuje tento roztok pomocí kyseliny chlorovodíkové až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se zíf-
2» ká látka obohacená naproxenovým prekurzorem ve formě propionové kyseliny, která se vysráží z roztoku a potom se oddělí filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vztaženo na D,L-prekurzor.
V dalším provedení se 1,00 g látky obohacené solí naproxenového prekurzoru ve formě propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem rozpustí v 9,5 ml isopropylalkoholu a 0,5 ml vody asi při teplotě refluxu použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,85 g rekrystalizované soli. Tato látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá v podstatě čistý produkt.
V dalším postupu se do nádoby o objemu 200 ml, která je opatřena zpětným chladičem a přívodem dusíku, vloží 60 g hořčíku ve formě prášku, 50 ml bezvodého methanolu a 10 g triethylaminu. Tato nádoba se potom udržuje pod atmosférou dusíku během celého průběhu reakce. Potom se v dalším postupu přidá 0,1 molu prekurzoru 5-bromnaproxonu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách a uvedená látka je ve formě r Jztoku v 15 g methanolu. Tato směs se potom zahřívá po dobu daší 1 hodiny po dokončení uvedeného přídavku prekurzoru 5-bromnaproxenu za podmínek refluxu. Takto získaná směs se potom ochladí na teplotu místnosti a smísí se se 6 N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž v nádobě nezůstane žádný hořčík. V dalším postupu se tato směs zředí vodou, přidá se methylenchlorid a tato směs se potom zpracuje methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování uvedeného roztoku a přídavku hexanu vykrystalizuje naproxen. Po rekrystalizaci uvedeného naproxenu se získá naproxen, jehož teplota tání je 155 °C a [«,]D 25 = 65 [v 0,5% chloroformu). Výtěžek je 80 až 83 %.
Výše uvedený reakční postup se opakuje s D,L-2- (5-chlor-6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinou, přičemž se získá naproxen, jehož teplota tání je 154°C a [ajr·25 je 62° (v 0,5% chloroformu).
Příklad 9
2,16 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá společně s 0,50 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 30 ml ethylenglykolu na teplotu 90 °C za účelem rozpuštění D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyljpropionové kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 1,47 g N-n-oktyl-D-glukaminu a tento roztok se potom ochladí na teplotu 40 °C a naočkuje se krystalky soli D-2-(5-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem. Takto získaná reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, přičemž se získá 1,47 g látky, která je obohacena solí D-2-(6-hydro xy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-ok,tyl-D-glukaminem. Látka se potom rozpustí asi v 25 ml vody zahřáté asi na 80 °C, potom se provede zpracování s kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek vykrystaluje z uvedeného roztoku látka obohacená D-2-(6-hydroxy-2-naftyljpropionovou kyselinu a tento materiál se oddělí filtrací. Výtěžek je 26 až 28 %, vztaženo na D,L-prekurzor.
V dalším postupu se 2 g prekurzoru 6-hydroxy-naproxenu rozpustí ve 30 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidá 3,8 g dimethylsulfátu. Takto vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se udržuje po dobu v rozmezí 2 hodin, načež se tento roztok ochladí na teplotu místnosti a potom se reakční směs okyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se zfiltruje a promyje se vodou až do neutrální reakce, přičemž se získá 1,5 g naproxenu, který má po krystalizaci hodnotu optické rotace [a]D 25 = 62 ° (v 0,5% chloroformu). Výtěžek je 70 %.
V dalším postupu se D,L-2-(6-hydroxy-5-brom-2-naftyl) propionová kyselina rozštěpí a methyluje, přičemž se použije stejného postupu, jak je uvedeno v předchozím odstavci, a potom se provede dehalogenace, přičemž se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 4, přičemž se získá naproxen o hodnotě [a]o25 = 60° (v 0,5% chloroformu).
Příklad 10
3,1 g D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá s 0,50 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) v 15 ml isopropylalkoholu a 0,75 ml vody asi na refluxní teplotu použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny. Potom se к tomuto roztoku přidá 1,75 g N-n-dodecyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) a takto získaný roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 2,50 g látky, která je obohacena naproxenovým prekurzorem ve formě soli s N-n-dodecyl-D-glukaminem. V dalším postupu se látka suspenduje asi v 25 ml vody při teplotě místnosti v přítomnosti 300 mg hydroxidu draselného a při této teplotě se tento roztok udržuje po dobu 60 minut. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací. Vzniklý filtrát se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se získá látka obohacená 5-bromnaproxenovým prekurzorem ve formě derivátu propionové kyseliny, který se vysráží z roztoku a oděli se filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vztaženo na D,L-prekurzor.
V dalším postupu se 1,00 g látky obohacené solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl) propionové kyseliny s N-n-dodecyl-D-glukamJ262412 пет rozpustí ve 20 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0,88 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu. Vzorek tohoto materiálu se potom zpracuje s hydroxidem draselným a potom kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, přičemž se získá ještě dále obohacená látka.
V dalším postupu se 0,62 g prvního podílu rekrystalizovaného materiálu, získaného podle předchozího odstavce (to znamená materiálu, který je rovněž obohacen solí D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-dodecyl-D-giukaminem), se rozpustí v 1:5 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Tento roztok se potom, ochladí na teplotu místnosti, přičemž se získá 0.5 g druhého podílu rekrystalizovaného materiálu.
Potom se 0,1 molu 5-bromnaproxenového prekurzoru v methanolu (v množství 15 g) poma.lu přidává do nádoby o objemu 250 ml a vybavené zpětným chladičem, která obsahuje 60 g hořčíku, 50 ml bezvodého methanolu a 10 g triethylaminu, přičemž směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu další 1 hodiny po přídavku 5-bri)mnaproxenového prekurzoru. Během provádění uvedená reakce se nádoby čistí dusíkem. Po dokončení přídavku 5-bromnaproxenového prekurzoru se ochlazená směs smíchá se 6N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž v nádobě nezůstane žádný hořčík. Tato směs se potom nalije do vody a potom se extrahuje methylenchloridem.
Takto získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom se zkoncentruje, přičemž po přídavku hexanu vykrystalizuje naproxen. Postupem podle tohoto provedení se získá naproxen s hodnotou ^62° (v 0,5% chloroformu) po provedené rekrystalízací. Výtěžek je 82 až 83 %.
Opakováním tohoto postupu, při kterém se jako výchozí látky použije 5-chlor-n.aproxenového prekurzoru, se získá naproxen s hodnotou optické rotace 60° při 25 °C (v 0,5'% chloroformu).
Příklad 11
13:5 mg sodné soli D,L-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá se 100 mg hydrochloridové soli N-n-butyl-D-glukaminu ve 2 ml 5% vodného roztoku isopropylalkoholu asi při refluxní teplotě použitého rozpouštědla. Takto připravená reakční směs se potom pomalu ochladí, naočkuje se malým množstvím soli 5-bromnaproxenového prekurzoru s N-n-butyl-D-glukaminem, a potom se provede další ochlazení na teplotu místnosti, přičemž se po oddělení filtračním způsobem, a promytím získá látka, která je obohacená solí 5-bromnapro22 xenového prekurzoru s N-n-butyl-D-glmkaminem. Látka se potom rozpustí ve vodě a potom se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, přičemž za těchto podmínek se získá materiál obohacený D-2-(6-methoxy-2-n,aftyl)pr!jpionovou kyselinou, který se vysráží z roztoku a oddělí se filtrací. Výtěžek je 34 až 36 %, vytaženo na D,L-prekurzor.
V dalším postupu se 1 g 5-bromnaproxenového prekurzoru a 10 ml bezvodého methanolu smísí s 1 g Raneyova niklu a ta,to směs se zahřívá při teplotě refluxu použitého rozpouštědla po dobu 14 hodin, přičemž se přivádí vodík. Takto vzniklá směs se potom zfiltruje a získaný filtrát se zředí vodou. Oddělí se sraženina, která se usuší a rekrystalizuje z acetunhexanu, čímž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 65 ° po rekrystalizaci.
Příklad 12
Podle tohoto příkladu provedení se 2,1 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny zahřívá s 1,46 g N-n-hexyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,55 ekvivalentu) v 15 ml vody při teplotě asi 80 CC. Potom se к tomuto roztoku přidá 0,17 g hydroxidu draselného (což odpovídá 0,45 ekvivalentu) a hodnota pH tohoto roztoku se upraví n,a 8 za pomocí uhličitanu draselného. Takto připravený roztok se potom naočkuje malým množstvím soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-hexyl-D-glukaminem a potom se ochladí, přičemž se získá 1,25 g látky obchacené na sůl D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-hexyl-D-glukaminem.
V dalším postupu se N-n-hexyl-D-glukaminová sůl D-2-(6-hydruxy-2-naftyl)propionové kyseliny rozpustí v 15 ml dioxanu a 15 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (o koncentraci 20 %), a tato směs se potom zahřívá a nasytí methylbromidem. Potom se tato směs ochladí na teplotu místnosti, přičemž se kontinuálně zavádí methylbromid. Potom se reakční směs okyselí přídavkem vodného roztoku 1N kyseliny chlorovodíkové po ochlazení a potom se provede extrakce diethyletherem. Získané extrakty se spojí a promyjí se vodou, usuší se pomocí síranu sodného, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 58°.
Příklad 13
Podle tohoto příkladu se 4,60 g D,L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny rozředí s 25 ml vody a 0,60 g hydroxidu draselného (což odpovídá 0,45 ekvivalentu) a tato směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 10 minut. Potom se v dalším postupu přidá 3,22 g N-n-oktyl-D-glukaminu (což odpovídá 0,55 ekvivalentu) a takto vzniklý rozI tok se pomalu ochlazuje na teplotu 50 °C. Potom se přidá malé množství soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukaminem a tento roztok se potom ochlazuje po dobu přes noc za míchání na teplotu místnosti, přičemž po oddělení a filtraci se získají 4,0 g látky obohacené solí D-2 (6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-oktyl-D-glukamlnem.
V dalším postupu se vzorek této látky suspenduje v asi 25 ml vody při teplotě místnosti v přítomnosti 300 ml hydroxidu draselného a potom se udržuje při této teplotě po dobu asi 60 minut. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací. Získaný filtrát se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselého stavu, přičemž za těchto podmínek se získá látka obohacená D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, která se vysráží z roztoku a oddělí se filtrací.
V dalším postupu se 2 g 6-hydroxy-naproxenového prekurzoru rozpustí ve 35 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidají 4 g dlmethylsulfátu. Potom se tento roztok zahřívá po d obu 2,5 hodiny při teplotě 65 CC a potom se ochladí na teplotu místnosti. Tato reakční směs se potom okyselí přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku kyseliny chlorovodíkové vznikne vysrážená hmota, která se odfiltruje a promyje vodou až do neutrálního stavu, přičemž se získá 1,6 g naproxenu o optické čistotě 64 ° v chloroformu.
Příklad 14
Podle tohoto příkladu provedení se 433 g racemické 2- (6-hydroxy-2-naftyl) proplonové kyseliny, což odpovídá 2 mmolům, a 390,5 g N-methyl-D-glukamlnu, což odpovídá 2 molům, rozpustí ve 4 litrech vroucího methanolu.
Tento roztok se potom zfiltruje do vyjasnění roztoku a potom se opatrně ochladí na teplotu 45 °C za pomalého míchání. Potom se přidá 1 g krystalků soli 6-hydroxy-naproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem (která se získá při předběžně provedeném pokusu ochlazením roztoku a třením skleněnou tyčinkou, odfiltrováním za současného sání a promytím určitým podílem methanolu). Bezprostředně po provedení naočkování nastane hromadná krystalizace. Teplota se udržuje na 45 °C a potom se pomalu sníží na 15 °C.
Vysrážené krystalky se potom odfiltrují a promyjí se malým množstvím methanolu.
Výtěžek tohoto postupu je 300 g soli D-6-hydroxynaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem.
Zbytek ze srážení se rozpustí ve vodě a potom se přidá zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové za účelem okyselení roztoku so- li. Za těchto podmínek se vysráží D-6-hydroxy-naproxenový prekurzor.
V dalším provedení se 200 g D-2-(6-hydroxy-2-naftyl) proplonové kyseliny rozpustí ve 350 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к tomuto roztoku se potom přidá 40 g dimethylsulfátu. Potom se tento roztok zahřívá pří teplotě 60 °C po dobu dvou hodin a dále se ochladí na teplotu místnosti, přičemž reakční směs se potom okyselí přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vysráží látka, která se odfiltruje, promyje se vodou až do neutrálního stavu, přičemž po rekrystallzaci se získá 175 g naproxenu, jehož hodnota optické rotace je 62 °.
Příklad 15
Podle tohoto příkladu provedení se 6,2 g D,L-2- (5-brom-6-methoxy-2-naftyl) proplonové kyseliny zahřívá s 1,01 g triethylaminu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) ve 20 ml 6% toluenu v methanolu při refluxnl teplotě použitého rozpouštědla za účelem rozpuštění uvedené kyseliny. К tomuto roztoku se potom přidá 1,95 g N-D,L-methyl-D-glukamínu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu), potom se tento roztok ochladí na teplotu místnosti (to znamená na teplotu v rozmezí od 20 do 30 °C), přičemž se získá 3,52 g látky, která je obohacena na sůl 5-bromnaproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem. Tato uvedená sůl se rozpustí v asi 25 ml vody, potom se zpTacuje kyselinou chlorovodíkovou až do kyselého stavu, přičemž za těchto podmínek vykrystaluje z uvedeného roztoku látka, která je obohacena na 5-brom-naproxenový prekurzor, přičemž tato látka se oddělí odfiltrováním.
V dalším provedení še 1,00 g látky obohacené na sůl 5-brom-naproxenového prekurzoru s N-methyl-D-glukaminem rekrystallzuje z 10 ml methanolu a 20 ml ethanolu, potom se provede zkoncéntrování za refluxu za účelem odstranění 5 ml rozpouštědla, a ochlazení, přičemž se tímto způsobem získá 0,85 g rekrystallzované soli. Tato látka se potom zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se použije stejného postupu jaký byl uveden v předchozím odstavci, za vzniku v podstatě čistého 5-brom-naproxenového prekurzoru.
Dále se roztok jednoho g uvedeného 5-brom-naproxenového prekurzoru v 10 ml bezvodého methanolu smísí se 100 mg paládia na dřevěném uhlí a tato směs se potom míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 12 hodin. Takto získaná směs se potom zfiltruje, zředí se vodou a extrahuje se methylenchloridem. Při tomto postupu se oddělí organická fáze, která se opět odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se získá naproxen s hodnotou optické rotace 58
V další variantě tohoto provedeni se ao nádoby o objemu 250 ml, která je výbavě262412 na zpětným chladičem a která obsahuje probublávač dusíku, vloží práškový hořčík v množství 60 g, bezvodý methanol v množství 50 mil a triethylamin v množství 10 g. Tyto nádoby se potom vyplní dusíkem, přičemž během celého průběhu reakce se udržuje dusíková atmosféra.
V dalším postupu se 5-bromnaproxenový prekurzor, připravený podle prvního provedení postupu podle příkladu 11, v množství 0,1 molu, rozpustí v 15 g methanolu a pomalu se přidává do výše uvedené reakční směsi, která se zahřívá za podmínek refluxu po dobu další jedné hodiny po přídavku uvedeného 5-bromnaproxenového prekurzoru. Potom se tato směs ochladí a ochlazená se smísí se 6N kyselinou chlorovodíkovou .a zpracovávání probíhá tak dlouho, dokud se v. nádobě nevyskytuje žádný hořčík. Tato směs se potom nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Získaná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po zkoncentrování roztoku .a přidání hexanu vykrystaluje naproxen. Naproxen isolovaný po rekrystalizaci má hodnotu optické rotace 64 ° v chloroformu.
Opakováním tohoto postupu, při kterém se použije odpovídající 5-chlornaproxenový prekurzor, se získá po rekrystalizaci naproxen o hodnotě [ a ] d = 62 °.
Pří к Lad 16
Podle tohoto příkladu provedení se směs připravená smícháním 23 g D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, která se připraví postupem podle příkladu 1, a 4 g hydroxidu sodného v 500 ml vodného roztoku methanolu, míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se tato směs odpaří, přičemž se získá 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionát sodný. Tento produkt se potom vloží do toluenu a potom se oddělí odstředěním a promytím hexanem a poté se usuší. Takto získaný produkt má teplotu tání 255 stupňů Celsia za rozkladu a infračervené spektrum této látky vykazuje maxima při 1 260, 1 600, 1 625 a 1 725 cm'1. Výtěžek produktu je 95 %, vztaženo na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu.
Příklad 17
2,16 g D.L-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny se zahřívá s 4,31 g N-n-octadecyl-D-glukaminu v 15 ml vody na asi 80 °C. Přidá se 0,17 g hydroxidu draselného a pH roztoku se upraví na hodnotu 8 uhličitanem draselným. Roztok se naočkuje malým množstvím soli D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionové kyseliny s N-n-octadecyl-D-glukaminem a ochladí se. Získá se 2,6 g látky obohacené o sůl D-(6-hydroxy-2-naftyl)proplonové kyseliny s N-n-oktadecyl-D-glukaminem.
Sůl N-n-oktadecyl-D-glukaminu s D-(6-hydroxy-2-naftyl)propionovou kyselinou se rozpustí v 15 ml dioxanu a přidá se 1Э ml vodného roztoku hydroxidu sodného (20 %). Směs se zahřívá a nasytí methylbromidem. Pak se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se kontinuálně zavádí methylbromid. Reakční směs se ochladí, okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem. Extrakt se ochladí a promyje vodou, suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Získá se 0,8 g naproxenu, jehož hodnota optické rotace je 60° (při 25 °C v 0,5% roztoku chloroformu).
Claims (3)
1. Způsob výroby D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kyseliny nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí s použitím N-R-D-glukaminu nebo jeho rozpustných solí, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako štěpicího činidla pro směs D- a L-enantlomerů a frakční krystalizace к oddělení požadované D-enantiomerní soli, vyznačující se tím. že D- a L-prekurzorová sloučenina obecného vzorce I kde vynalezu
R1 je atom vodíku nebo methylová skupina, jestliže X je atom halogenu ze skupiny zahrnující atom bromu a chloru, a n je 1, nebo R1 je atom vodíku, jestliže n je 0, nebo její sůl, se nechá reagovat s N-R-D-glukaminem, kde R má výše uvedený význam, za vzniku směsi D- a L-so.lí, ze směsi se oddělí D-sůl frakční krystalizací, dále se D-sůl rozštěpí za vzniku D-prekurzorové sloučeniny, a D-prekurzorová sloučenina se přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, a popřípadě se získaná D-kyselina převede na její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se D-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propionová kyselina nebo její sůl přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se D-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)propionová kyselina nebo její sůl přemění na D-2-(6-methoxy-2-naftyl)proplonovou kyselinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38249982A | 1982-05-27 | 1982-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS376683A2 CS376683A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262412B2 true CS262412B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=23509228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS833766A CS262412B2 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925356A (cs) |
| KR (1) | KR840004713A (cs) |
| CS (1) | CS262412B2 (cs) |
| HU (1) | HU191845B (cs) |
| PL (1) | PL141326B1 (cs) |
| ZA (1) | ZA833838B (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1082552A (en) * | 1977-08-05 | 1980-07-29 | Charles H. Klieman | Hemostatic clip applicator |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
-
1983
- 1983-05-26 PL PL1983242215A patent/PL141326B1/pl unknown
- 1983-05-26 KR KR1019830002314A patent/KR840004713A/ko not_active Ceased
- 1983-05-26 JP JP58093308A patent/JPS5925356A/ja active Pending
- 1983-05-26 CS CS833766A patent/CS262412B2/cs unknown
- 1983-05-26 HU HU831875A patent/HU191845B/hu unknown
- 1983-05-26 ZA ZA833838A patent/ZA833838B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL242215A1 (en) | 1985-01-02 |
| KR840004713A (ko) | 1984-10-24 |
| JPS5925356A (ja) | 1984-02-09 |
| PL141326B1 (en) | 1987-07-31 |
| ZA833838B (en) | 1985-01-30 |
| CS376683A2 (en) | 1988-08-16 |
| HU191845B (en) | 1987-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| JPH059430B2 (cs) | ||
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2003535077A (ja) | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 | |
| FI78455C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. | |
| EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| US4417070A (en) | Process for preparing an optical active ester of naphthylpropionic acid | |
| US4724102A (en) | Optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids and derivatives of said acids | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| CA1300127C (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| WO1996019431A1 (en) | Resolution of ibuprofen using a n-alkyl-d-glucamine | |
| CS262412B2 (en) | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| JPH07121944B2 (ja) | Ｎ▲下１▼‐メチル‐１０α‐メトキシルミリセルゴールの製造方法 | |
| US4698432A (en) | Process for the resolution of (±) 2-[2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionic acid | |
| EP0441979B1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| US4162364A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| JP2923692B2 (ja) | 酵素による光学分割法 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPH09301906A (ja) | ２，３，６，７，１０，１１−ヘキサヒドロキシトリフェニレンの製造法 | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JPH0141134B2 (cs) | ||
| JPS58113139A (ja) | ラセミ５−フエニル−２−ペンタノ−ルを光学分割する方法 | |
| JPH0688948B2 (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法及び光学活性２―フェニルプロピオン酸の製造法 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 |