JPS58113139A - ラセミ５−フエニル−２−ペンタノ−ルを光学分割する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （２） 本発明は鎮痛剤の合成において有用な中間体でアル（ｓ
）−５−フェニル−２−ペンタノールヘラセミ５−フェ
ニル−２−ペンタノールヲ光学分割スる過程に関するも
のである。特に本過程はラセミ５−フェニル−２−ペン
タノールをエステル化シヘミフクラートエステルとなし
、続いて上記エステルヲ（）→−ブルシンで処理し、（
ｓ）　−５−フェニル−２−ペンチルブルシンへミツタ
ラ−）塩全分離Ｌ、上記塩＆分解しく３）−５−フェニ
ル−２−ペンチルヘミフタラードを再生し、上記エステ
ルを（３）−５−フェニル−２−ペンタノールへ加水分
Ｍ’Ｆ　スる過程よりなる。

アルコール類をヘミフタラードエステルに変換し続いて
上記エステルを光学活生の塩と、ジアステレオマー塩を
形成させることによる光学分割は＋Ｊｌｌｉｌｅｎによ
り”Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ”（Ａｔ　ｌ　ｉｎｇｅ’ｒとＥＩ　Ｚ　ｅ　１編
集、Ｗｌｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉ−ａｎｃ　ｅ　、　
Ｎ、　Ｙ、　＋第６巻、１４１頁（１９７１））に記載
されている。

ラセミ５−フェニル−２−ペンタノールの製造（３） は３−フェニルプロピルマグネシウムブロマイトとアセ
トアルデヒドの反応で行い、Ｒｏｂｌｉｎらにより報告
されている、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ、ｅｍ、　Ｓｏｃ、　
５７　。

１５１−１５９　（１９８５）。

それは鎮痛剤であるｄｌ−５，６，６α、−ベータ、７
，８．９−アルファ、１０，１０α−アルファーオクタ
ヒドロ−１−アセトキシ−９−ヒドロキシ−６−ペータ
ーメチルー３−（１−アルファーメチル−４−フェニル
ブトキシ）ベンゾ［Ｃ）−Ｙノリンの合成に有用な中間
体である。上記化合物の製法と鎮痛剤としての使用法は
米国特許第４．２６０，７６４号（１９８１年４月７日
発行）中に言已載されている。

今回ラセミ５−フェニル−２−ペンタノールを（Ｓ）−
５−フェニル−２−ペンタノールへ光学分割する簡便で
有効な方法を発見した。この過程はラセミ５−フェニル
−２−ペンタノールのへミフタラートエステルを合成し
、それらから１．Ｓ′）−５−フェニル−２−ペンチル
−＼ミツタラ−トラソノ（ト）−ブルシン塩として分離
し、続いてｐＨ調整により（４） 上記塩からブルシン部分を除き、ヘミフタラードエステ
ルの加水分解により（Ｓ’ｌ−５−７エニルー２−ペン
タノールヲ回収スル。

この過程の第一段階であるラセミ５−フェニル−２−ペ
ンタノールのヘミフタラードエステルの形成は、上記５
−フェニル−２−ペンタノールをｍ　水フタル酸でエス
テル化す企ことにより容易に達成される。エステル化反
応はラセミ５−フェニル−２−ペンタノールと無水フタ
ル酸を等モルづつ約９０°から約゛Ｉ５５°Ｃの温度で
反応させることにより実施する。過剰の５−フェニル−
２−ペンタノールを用いることもできるが経済的および
エステル回収の容易さなどの理由で一般的には避ける。

エステル化反応は、もし望むなら反応不活性溶媒存在下
でも実施される；即ち反応基質あるいは生成物とどんな
認められる程度も反応しない溶媒。

代表的な溶媒はベンゼンおよびトルエンのような芳香族
屡化水素である。

エステル化反応は触媒として酸あるいは塩基存（５） 布下でも行える。触媒量の硫酸、塩酸およびｐ−）ルエ
ンスルホン酸のような脱水酸は、９００−９８℃の温度
において十分な収率で反応が進行し、反応時間を減じ、
必要とするエネルギー量を最少にすることができるので
特に有用である。酢酸ナトリウムあるいはピリジンのよ
うな塩基の使用に関しても同じである。ここで使用する
用語゛触媒量パとは使用する無水フタル酸の０．１−０
．５重量グの酸あるいは塩基を意味する。ピリジンは触
媒同様溶媒としても用いることができ、無水フタル酸１
モル描り２モルまでのピリジンを溶媒として用いると反
応時間をも最少限にできる。

触媒量以上の酸の使用は利点がないだけでなく、以下に
示す様に使用する←）−ブルシンの量を最少にする為に
まず除かなければならないので避ける。

触媒量の酸あるいは塩基の使用はエステルと（ト）−ブ
ルシンの反応からなる次の段階へは何の影響も与えない
。多量の酸の使用はもちろん他の方法で必要とされる以
上の（ト）−ブルシンを必要とする。

これは経済的理由で好ましくない。

（６） エステル化段階において触媒量より多い酸あるいは塩基
の使用はそれらの除去を必要とする、例東ば適当な塩基
あるいは酸による中和、続いて既知の方法によりエステ
ルを抽出する。

エステル化反応の最良の結果は溶媒非存在下で得られる
。反応混合物を９００−９５℃に加熱するとはソその温
度で発熱が起こる。発熱が起こったら、温度は上がるに
まかせるが、しかし１５５℃以下には保ち、もし必要な
ら外部を冷却する。発熱に続いて反応を約１時間１８０
°−１４０°に保ち攪拌する。約５０°Ｃに冷却後アセ
トニトリルのような反応不活性溶媒を加え、反応混合物
を溶解する。その溶液は全過程の次の段階に直接使用す
る。

全過程の第二の段階は（ト）−ブルシンによる処理忙よ
りラセミヘミフタラードの（ト）−ブルシン塩を形成す
る段階である。゛反応はアセトニ）　ＩＪルのような反
応不活性溶媒中、約２０℃から還流温度の（′７） 温度で実施する。一般的には、この温度範囲の上側が塩
形成を促進するのでジアステレオマー塩形成に有利であ
る。より高い温度ももちろん使用できるが何の利点も与
えないように思われる。

ブルシンとへミフクラートエステルのモル比が約１：１
から０．８　：　１の値のとき実際的で経済的な（Ｓ）
−アルコールエステルの回収が達成されるげれども、好
ましくは等モルの割合で使用する。

塩形成が完全にあるいは実質的に完全になったら（それ
は透明あるいはほとんど透明な溶液の生成により示され
る）、イソプロピルエーテルのよすな溶媒を加え（ト）
−アルコールへミフタラートのブルシン塩を沈殿させる
。実際上は（特に大規模製造のためには）沈殿溶媒をブ
ルシン塩溶液ＩＦ、温度範囲０上限７加え・添加完了７
続゛１反応液　　　　　　ｊを冷却し、＜５’）−アッ
、ニア　−／ｌ／工７テ、、の、ツシ：、／壇　　　　
　　１１１を沈殿させ、それは適当な方法で回収する（
例え（８） ば、ｒ過）。

（ト）−アルコールへミンタラートリブルシン塩ハ分解
しブルシン（更に使用する為回収する）および（５）−
アルコールへミフタラートを再生する。便利な方法とし
ては、上記ブルシン塩、トルエン（あるいは他の適１〜
だ水と混和しない溶媒）および水の混合物の７）Ｈを約
１．２から１．８に調整する。

ブルシンを酸付加塩（例えばブルシン塩酸塩）として含
む水相を分離し、それより７）Ｈを約１１．５に調整す
ることによりブルシンを回収する。（ト）−アルコール
のへミフタラートエステルハトルエン相から標準的方法
で回収され、もし望むならそれよりトルエンの留去によ
り回収する。

（Ｓ−アルコールエステルのブルシン塩ヲフリーのエス
テルそれから（８）−あるいはキラルアルコールへ変換
する段階に、トルエン以外の溶媒も使用できる。その溶
媒は水と混和せず、ヘミフタラー（９） トエステルおよびアルコール自身の為の溶媒でなければ
ならない。代表的なそのような他の溶媒は、ｎ−ヘキサ
ン、ベンゼン、キシレン、インプロピルエーテル、メチ
ルエチルケトン、ｎ−ブクノール、酢酸エチルおよびク
ロロボルムである。

実際上は、ヘキサン溶液をアルカリ金属水酸化物（例え
ば水酸化カリウムあるいはナトリウム）水溶液で処理し
、ヘキサン溶液中で直接へミフタラートエステルをげん
化するのが好都合であり、再生した（９）−アルコール
を溶媒を留去することにより回収する。

この分野に精通する者はへミフタラートエステルは水素
化リチウムアルミニウム還元によりアルコールに変換で
きることがわかるだろう。更にブルシン塩は、ナトリウ
ムあるいはカリウムエトキシドのようなアルコキシドで
直接処理でき、目的のアルコールが生じる。

（１ｏ） 実施例１゜ 無水フタル酸（２１，５Ｂｉ＜ｇ、　１４５．２８モル
）とラセミ５−フェニル−２−ペンタノール（２８，８
６＋＜９．１４５．２１モル’）ｆ、３２攪拌し、９０
℃に加熱する。温度は徐々に上昇し１３９℃となる（発
熱は９０℃よりいくぶん高い温度で起こる）。

発熱が起った時温度は放置しても１５５℃以上には上昇
しない。発熱に続き、反応物を１時間１３伊−１４０℃
に保ち、その後室温で１．５時間反応させる。５０”Ｃ
に冷却した後１２５リツトルのアセトニトリルで希釈す
る。表題化合物の溶液は次の段階に直接便用する。

タラ−（・ ８０．２リットルのアセトニトリルＧて溶解した←）−
ブルシン（５７，５５ｉ（ｇ、１４５．２７モル）を、
前の実施例で得たエステルのアセトニトリル溶液に加え
、混合物を５５−６０℃に加熱する。この温度を保ちな
がら、イソプロピルエーテル（６２０リツトル）を一定
の流れで加える。イソプロピルエーテルの添加後、更に
１０分間反応液を加熱する。溶液を徐々に２８℃まで＞
％却すると４５−５５℃で結晶性物質が沈殿を始め、１
６１時間粒状にして、濾過により回収し、アセトニトリ
ル（２９リツＩ・ル〕とイソプロピルエーテル（１１６
，６リツトル）の混合物で洗浄した後５５℃で風乾する
（２１ｉｇ）。高度に光学分割されだＨＣｌ３ 物質の〔アルファ〕　　　は＋４０．０である。それは
アセトニトリル−イソプロピルエーテルから再結晶され
たものである（粗生成物８３ｋｇに対し、１３２．５リ
ツトルのアセトニトリルおよび３０３リツトルのインプ
ロピルエーテルを使用し、精梨された表題化合物を２６
・（ｇ回収する）。

前記の実施例の（ト）−ブルシン塩（１０，０ｋｇ、１
４．２モル）ヲ１２１１Ｊツトルのトルエンおよび１４
３．８１Ｊツトルの水に混合する。攪拌しながら約６リ
ツトルの３ＮＨｃｔを加えることによりｐＨを１．７に
調整する。水層を分離し、２　ｘ　３７．８５リツトル
のトルエンで抽出する。水層の７）Ｈを５０％ＮａＯＨ
で１１．５に調整してブルシンを沈殿させる。イソプロ
ピルエーテルから再結晶すると再使用に適したブルシン
を得る。トルエン層を合わせ、７５リットルの水で逆洗
浄し、４５リツトルＫ　濃縮する。新しい水（６５リツ
トル）およびＫＯＨ（８５％、１．９０＋Ｃｇ、２８．
８モルつをガロえ混合物を室温で１時間続いて８２−８
４℃で２時間攪拌する。反応混合物を２５℃に冷却し、
トルエフ層を分離し、水層は８　ｘ　１９１Ｊツトルの
トルエンで洗浄するっ　トルエン層を合わせ、ｌＸ２０
！Ｊツトルの飽和ＮａＣ１溶液で洗浄後乾燥しくＭｇ５
Ｏ＜）Ｐ液を濃縮して表題生成２吻を油状物として得（
１，９１ｋｇ）、真空下蒸留により精製する（１．６４
Ｋｇ、ｂ、ｐ、　　８５−９２°１０．ｌ朋、〔アルフ
ァ〕２５十８．２４から＋８．５７°）。収率＝２０．
４％。

（１３〕 ラセミ５−フェニル−′２−ペンタノール（４０４，５
ｒ、２．４６３モル）、無水フタル酸（８６４，５グ、
２．４６３モル〕および乾燥ピリジン（８９９，８１ｔ
′、５モル）の混合物を窒素雰囲気下室温で５分間攪拌
する。その後蒸気浴上で７０℃にガロ熱する。内部温度
は１０５℃まで上がり、約８分後ゆっくり９６℃まで下
がる。反応物を９６℃で１．５時間攪拌後３０℃に冷却
し、５℃のトルエン（３リツトル）および水（８リツト
ル）を含むフラスコに注ぐ。■’２ＮＨＣ１を加えるこ
とによりｐＨを１．２に調整し、相を分離させる。水層
をトルエン（ｌｘ　ｌ　０００ｍ１）で抽出し合わせた
トルエン抽出物は水（２リツトル）に１０゛℃で加える
。１２ＮＨＣ１で７）Ｈを１．２まで下げ分離したトル
エン層を水（ｌｘ２　リットル）および飽オロ塩化ナト
リウム溶液（１ｘ　１　リットル）で洗浄する。乾燥後
［ｇＳＯ，）　、真空下向部温度４５−５０゛℃で濃縮
する。収量＝７５７ｆ’（９８％）の生成物を油状物と
して得る。

（１４） 実施例５ ト 窒素雰囲気下、ｐ−）ルエンスルホン酸ｌ水和物（１，
Ｏｆ、５．３ミリモル）、ラセミ５−フェニル−ペンタ
ノール（２９２ｆ、１．７８モル）および無水フタル酸
の混合物を内部温度９５〜９８℃で２時間加熱する。室
温まで冷却すると表題化合物を定量的な収率で透明で活
眼な油状物として得るＯ 本過程て合成したエステルは実施例６の過程に直接使用
する。

実施例６ ラセミ５−フェニル−２−−２ンチルヘミフタラート（
７２０グ、２．３０５モル）、（ト）−プルシン（９０
１ｆ、２．２９モル）およびアセトニトリル（４リツト
ル）の混合物を室温で５分間続いて８０°〜８２℃て５
分間攪拌すると透明な溶液となる。イソプロピルエーテ
ル（１１，６リツトル）をその溶液に１５分以上かけて
加え、その間内部温度を６４℃に保つ。その結果濁った
溶液に５２のプルシン塩（実施例２）を結晶種として入
れ、放置によシ徐々に（８５分間）４５°Ｃまで冷却す
るとその時点で急速な結晶化が起こる。反応液は放置に
よシ２８℃まで冷却し、終夜攪拌する。黄かつ色の結晶
性塩を戸数によシ回収し、イソプロピルエーテル−アセ
トニトリル（３：ｌを２リツトル）、更にイソプロピル
エーテル（２リツトル）で洗浄し、風乾する。収量＝６
０１？（７４％）。

Ｍ、Ｐ＝１１４〜１２１’Ｃ（湿って融ける）。

このように合成した塩（６００１は、７０℃でアセトニ
トリル（１，８リツトル）に溶解した後イソプロピルエ
ーテル（５，４リツトル）を内部温。

度を６０〜６４℃に保つように３０分以上かけてま− １時間結晶を粒状にする。結晶を戸数し、続いてイソプ
ロピルエーテル−アセトニトリル（３：１を１リツトル
）、イソプロピルエーテル（１リツトル）で順次に洗浄
し、フィルターケーキを風乾して５２５グ（８８％）の
収量で得る。Ｍ、Ｐ＝１１１〜１２２℃。

１ｍ例６のプルシンｕ（５２３グ、０７４モル）、トル
エン（４リツトル）および水（７，４リツトル）の混合
物を内部温度８℃まで冷却し、８ＮＨＣ１を徐々に加え
ることによりｐＨ１，３に合わせる。

５分間攪拌後相を分離する。水層はトルエン（２Ｘ　２
１Ｊツトル）で抽出し、合わせたトルエン層を水（３，
６１Ｊツトル）と攪拌し、８ＮＭＣＩを加えることによ
りｐＨを１．３に下げる。トルエン層を分離し、水（Ｉ
Ｘ３，６１Ｊツトル）および飽和塩化ナトリウム水溶液
（Ｉ　Ｘ　８．６リツトル）で順次洗浄する。トルエン
層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空上濃縮して２８４Ｍ’
（１０１，７％）の表題化合物を得る。（核磁気共鳴ス
ペクトルによシ生成物は重（１’ｉ’）　　　　　　　
　　　　　　＋＋＋量で１０〜１２％のトルエンを含む
ことが推定された） （Ｓ）−５−フェニル−２−ペンタノールのへミフタラ
ートエステル（実施例７の生成物２２２１）、トルエン
（２，２リツトル）、水（３，２リツトル）および水酸
化ナトリウムベレット（５３ｆ、１．３８モル）の混合
物を室温で３５分間、続いて８２°〜８４℃で２時間攪
拌する。反応液を２５℃に冷却し、相分離させる。水層
はトルエン（Ｉ　Ｘ　１０１００Ｏおよび２Ｘ４００ｄ
）で抽出する。トルエン抽出物を合わせ、水（ＩＸｌｏ
ｏｏｍＪ）続いて飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄
し、乾燥する（　Ｍｒｉ　Ｓ　Ｑ４χ真空下トルエンを
留去し、９７．２ｆのキラルアルコールを得る。真空蒸
留によシ純粋々生成物を得る。〔アルファ〕ゎ　＋ａ４
５（（：’＝１　、ＣＨＣｌ３）。

（１８） ７−（１−アルファーメチル−４−フェニルフトドロキ
ノリン （８−５−フェニル−２−−２ンタノール（１６４，０
７，１モル）、トリエチルアミン（２８０ｒｎｌ、９モ
ル）および乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍＡ）の混
合物を窒素雰囲気下、氷／水浴中で冷却する。

乾燥テトラヒドロフラン（２ＱｍＡ）に溶解したメタン
スルホニルクロライド（８５ｒｎｅ、１．１モル）を温
度を実質的に一定に保つような速度で滴下する。混合物
を放置により室温捷で暖め、濾過によりトリエチルアミ
ン塩酸塩を除く。フィルターケーキは乾燥テトラヒドロ
フランで洗浄し、洗液とＰ液を合わせ、減圧上溶媒を留
去して生成物を油状物として得る。油状物をクロロホル
ム（１リツトル）に溶解し、溶液は水（２Ｘ　１１Ｊツ
トル）続いて飽和食塩水（１ｘ２００ｍ／）で洗浄する
。溶媒の留去により（Ｓ）−５−フェニル−２−ペンタ
ノールのメジラードを得、それは精製することなく次の
段階で使用する。

ｄ、ｐ−５，７−シヒドロキシー２−ベーターメチル−
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（
１１４，８Ｆ、０．５９４モル）、炭酸カリウム（１７
４，８グ、１．２６５モル）、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１２ｍＡりおよび（ト）
−５−フェニル−２−ペンタノールメジラード（１６５
，５ｆ、０．６３８モル）の混合物を窒素雰囲気下、油
浴中８０°〜８２℃で１７５時間加熱する。混合物を室
温捷で冷却し、氷／水（４リツトル）中に注ぐ。水層は
酢酸エチル（２Ｘ　４１Ｊツトル）で抽出し、合わせた
抽出物は、水（４Ｘ　２１Ｊツトル）および飽和食塩水
（Ｉ　Ｘ　２１１ツトル）で順次に洗浄後乾燥しＣＩＶ
ｆｒｙＳＯ４）、活性炭で脱色した後溶媒を留去し生成
物を得る。

製造例Ｂ ドロキシメチレン−２−ベータ−メｆルー’？−ノリン ｄ、、１３−５−ヒドロキシ−２−ベーターメチル−７
−（１−アルファーメチル−４−フェニルブトキシ）−
４−オキソ−１，２，８，４−テトラヒドロキノリン（
１９５ｆ、約０．５８モル）のギ酸エチル（１１４０ｉ
ｉＩ、１４．６モル）溶液を水素化ナトリウム（７２１
７’、２１．０モル、■４４７の５０％水素化ナトリウ
ムをヘキサン８　Ｘ　５００　ｒｎｌで洗浄して得る）
へ、よく攪拌しながら滴下する。

約１５時間後２のギ酸エチル溶液を加え終った時、滴下
を中断し、放置により激しいあわ立ちをおさえる。残り
のギ酸エチル溶液を加える前にジエチルエーテル（６０
０ｍｌ）を加え１５分間攪拌する。

添加が完了したら、ジエチルエーテル（６ｏｏｒｎｌ）
を加え、反応混合物は更に１０分間攪拌し、氷水（２リ
ツトル）に注ぐ。１０％ＨＣ１でｐＨ１の酸性となし、
水層を分離し、酢酸エチル（２Ｘ　２　リットル）で抽
出する。合わせた有機溶液は水（２×２リツトル）、食
塩水（ｌ　Ｘ　Ｉ　ＩＪットル）で順次洗浄し、乾燥す
る（　Ｍｑ　Ｓ　Ｏ＜　）。濃縮にょシ生成物を赤褐色
油状物として得精製することなく使用製造例Ｃ −メチル−７−（１−アルファーメチル−４−フリン ｄ、ａ−１−ホルミル−８−ヒドロキシメチレン−５−
ヒドロキシ−２−ベーターメチル−（ｌ−アルファーメ
チル−４−フェニルブトキシ）−４−オキノー１．２，
８．４−テトラヒドロキノリン（２２９？、約０．５８
モル）のメタノール（８８０ｍ１）溶液に窒素雰囲気下
、攪拌しながらトリエチルアミン（２７２ｍｌ）を加え
る。続いてメチルビニルケトン（９７，０ｍ／？）を加
え、混合物は終夜室温で攪拌する。

反応はこの時点で完了し、表題化合物および対応する１
、３−ジホルミル誘導体の混合物である。

ジホルミル化合物を目的の表題化合物へ変換する為、反
応混合物をエーテル（６リツトル）で希釈し、１０％炭
酸ナトリウム水溶液（４Ｘ１７００ｍｌ　）、食塩水（
Ｉ　Ｘ　２１Ｊツトル）の順に洗浄した後乾燥する（Ｍ
ｇＳＯ４）。溶液を濃縮すると赤褐色油状物を得る。油
状物をメタノール（１９２０ｍＡ）に溶解し、その溶液
は０℃に冷却する。炭酸カリウム（２１，２？　）を加
え、混合物をｏ　’ｃで３時間攪拌した後酢酸（１８，
７ｙ　）を加える。減圧下メタノールを除き残った油状
物に水（２リツトル）および酢酸エチル（２リツトル）
を加え１０分間攪拌する。水層を分離し、酢酸エチル（
Ｉ　Ｘ　２１Ｊツトル）で抽出し、合わせた酢酸エチル
溶液は水（２×２リツトル）食塩水（ｌ×２リットル）
で洗浄後乾燥するＣＭｇＳＯ４）。減圧上濃縮し、濃縮
物をシリカゲル（１，８ｋｇ）上クロマトグラフィーを
行うと表題化合物を得る。

Ｊ、　、　ＪＪ　−］−］ホルミルー５−ヒドロキシー
２−ベーターメチル７−　（］、−］アルファーメチル
ー４−フェニルブトキシ−４−オキソ−３−（３−オキ
ソブチル）−１，２，３，Φ−テトラヒドロキノリン（
１７４＋Ｐ、０．３９８モル）を／メノー９％２ＮＩζ
ＯＨ（５，９リツトル）およびメタノール（５，９１Ｊ
ツトル）に溶解した溶液を攪拌し、窒素雰囲気下終夜加
熱還流する。冷却させた溶液に酢酸（７０８Ｐ）を攪拌
しながら１５分以上かけて滴下する。その溶液をロータ
リーエバポレーターで半固体物捷で濃縮しく真空下、水
アスピレータ−）、それを瀘取し、まず酢酸カリウムを
除く為水で洗浄し、続いてすべての黒色タールを除くま
で酢酸エチルで洗浄する。熱酢酸エチルから再結晶して
純粋な生成物を得る。

製造例Ｅ ｄ、ａ−５，６，６ａ、７−チトラヒドｏ−１−アセト
キシー６−ベーターメチル−３−（１−アルファーメチ
ル−４−フェニルブトキシ）ベンゾ〔ｃ〕キノリン−９
（８Ｈ）−オン（８，Ｏｙ、７ミリモル）とパラジウム
炭素（５％、３．０？）をメタノール（３Ｑｍｌ）に加
えた不均一な混合物を室温でパールの装置を用い、５０
　ｐ、ｓ、ｉの水素圧下３時間水素添加する。触媒を炉
去し、メタノールろ液を減圧上留去して表題生成物を得
る。

生成物を酢酸エチル（３００ｍ、ｌｉ　）に溶解し、そ
の溶液を０℃に冷却する。過剰の塩化水素飽和酢酸エチ
ル溶液を加え、表題生成物の塩酸塩を白色固体として沈
殿させる。それを沖取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥す
る。

ｄ、召−５，６，６ｃＬ、？−テトラヒトｏ−１−アセ
トキシ−６−ペーターメチルー８−（１−アルファーメ
チル−４−フェニルブトキシ）ベンゾ〔Ｃ〕キノリン−
９（８Ｈ）−オンは以下のように合成する。

ｄ、看−５，６，６α、７−テトシヒドロー１（２５）
−ｍ− −ヒドロキシ−６−ペーターメチルー３−（１−アルフ
ァーメチル−４−フェニルブトキシ）ベンゾ（Ｃ，］］
キノリンー９８Ｈ）−オン（４，５Ｆ、０．０１１５モ
ル）のピリジン（４５ｍｌ　）溶液に室温で無水酢酸（
４５ｍｌ　）を加える。その溶液を８．５時間攪拌後氷
−水（２５Ｃｌ／りに注ぎ、混合物はジイソプロピルエ
ーテル（２ｘ２５０ｍＡ’）で抽出する。合わせた抽出
液を水（３Ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ
＜）減圧上溶媒を留去し、黄褐色の油状物を得、それを
含むフラスコの壁をかくことにより固形化する。ｎ−ヘ
キサン中で固体をこね、続いて熱クロロホルム−ｎ−ヘ
キサン（１：４）から再結晶して純粋なエステルを得る
。

特許出願人　　ファイザー　インコーホレーテッド代　
　理　　人　　弁理士　　　湯　　浅　　恭　　三：’
（””：　’ｒ’Ｎ゛Ｙジ　□ （外４名） ’　（２６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　ラセミ５−フェニル−２−ペンチルヘミフタラード
   のアセトニトリル溶液に（ト）−ブルシンおよびイソプ
   ロピルエーテルを加えることにより該溶液カラ（へ）−
   ５−フェニル−２−ペンチルヘミフタラードの（ト）−
   ブルシン塩を沈殿させることからなる方法。 ２、ラセミ５−フェニル−２−ペンタノールヲ無水フタ
   ル酸でエステル化することからなるラセミ５−フェニル
   −２−ペンタノールのへミフタラートエステルの製造方
   法。 ３、エステル化を９０°−１５５℃で実施する特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ４、以下に記載する（α）〜（ｅ）の過程からなるラセ
   ミ５−フェニル−２−ペンタノールの光学分割の方法： （１） （→　上記５−フェニル−２−ペンタノールをヘミフタ
   ラードエステルにエステル化する；（ｂ）アセトニトリ
   ル溶液中上記へミフタラートエステルを（ト）−ブルシ
   ンで処理してその（ト）−プルシン塩を生成する； （ｃ）イソプロピルエーテルの添加により上記アセトニ
   トリル溶液からＧＳ’ｌ−５−７エニルー２−ペンチル
   ヘミフタラードの（ト）−ブルシン塩を沈殿させる； （φ　上記（ト）−ブルシン塩を分解してＧ９−５−フ
   ェニル−２−ペンチルヘミフタラートヲ生成する；およ
   び （ｅ）　　上記（ｓ）−５−フェニル−２−ペンチルヘ
   ミフタラードを加水分解する。 ５、エステル化段階（α）を無水フタル酸との反応で実
   施する特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、上記へミフタラートエステルおよび（ト）−ブルシ
   ンを１＝１から１　：　ｏ、ｓのモル比で使用する特許
   請求の範囲第５項記載の方法。